Chimie des anti-inflammatoires non-stéroïdiens et des myorelaxants Flashcards
Quelles sont les 4 étapes du processus de la douleur ?
- Transduction
- Transmission
- Modulation
- Perception de la douleur
Qu’est-ce que la transduction dans le processus de douleur ?
- Transformation du stimulus en signaux électriques par les nocicepteurs
- Libération d’une variété de molécules par les tissus endommagés (prostaglandines)
Qu’est-ce que la transmission dans le processus de douleur ?
Propagation de l’influx nerveux jusqu’à la corne dorsale de la moelle épinière
Qu’est-ce que la modulation dans le processus de douleur ?
L’intégration de l’information nociceptive par la moelle épinière et le thalamus. Les neurones libèrent des neurotransmetteurs pour bloquer ou moduler la libération de substance P et de d’autres neurotransmetteurs excitateurs
Lors de la réaction inflammatoire, différents médiateurs sont sécrétés afin d’assurer la réparation des tissus. Quelles conséquences découlent de la libération de ces médiateurs au site d’inflammation ?
- Vasodilatation qui cause la rougeur et l’augmentation de la température
- Augmentation de la perméabilité capillaire ce qui permet le passage de protéines plasmatiques (cause de l’enflure)
- Activation des nocicepteurs
Vrai ou Faux ? Les AINS bloquent l’ensemble du processus inflammatoire
Faux, seulement la partie jouée par les prostaglandines, pas les autres médiateurs
Vrai ou Faux ? L’effet analgésique des AINS résulte habituellement de son effet anti-inflammatoire, même si les prostaglandines induisent peu de douleurs en elles-mêmes
Vrai, bien qu’elles induisent peu de douleurs en elles-mêmes, les prostaglandines stimulent la douleur induite par les autres médiateurs (histamine, bradykinine)
Comment est synthétisé l’acide arachidonique ?
À partir de la transformation des phospholipides par la phospholipase A2
Comment sont synthétisés les leucotriènes ?
À partir de la transformation de l’acide arachidonique par la lipoxygénase
Comment sont synthétisés les prostaglandines et les thromboxanes ?
À partir de précurseurs endoperoxides issus de la transformation de l’acide arachidonique par la cyclo-oxygénase (COX)
Comment pouvons-nous identifier les oméga-3 et les oméga-6 ?
Lorsque que la première insaturation est au niveau du 3e ou du 6e carbone à partir du carbone terminal (oméga)
Vrai ou Faux ? L’acide arachidonique est un oméga-3 à 20 carbones
Faux, c’est un oméga-6 à 20 carbone
En la comparant à l’acide arachidonique, comment pouvons-nous décrire la structure des prostaglandines
C’est la même structure que l’acide arachidonique, sauf qu’il y a eu création d’un cycle cyclopentane à l’intérieur
Vrai ou Faux ? La série (lettre) du prostaglandine dépend du type de cyclopentane et la classe (chiffre) dépend du nombre de doubles liaisons à l’extérieur du cycle (Ex : PGA1)
Vrai
Quel est la cible pharmacologique des corticostéroïdes et des AINS ?
- Corticostéroïdes : inhibition de la phospholipase A2
- AINS : inhibition de la COX
Vrai ou Faux ? Toutes les cellules peuvent produire des prostaglandines
Faux, pas les globules rouges
Explique les étapes de la formation des PGH2, les précurseurs des autres prostaglandines et des thromboxane
- La COX catalyse l’insertion de deux O2 (intermédiaire PGG2)
- La COX réduit le peroxyde inséré en C15 pour former un alcool
- L’autre O2 inséré permet de former un cycle cyclopentane oxygéné
Vrai ou Faux ? Les thromboxanes produisent les effets inverses des prostaglandines
Vrai, elles activent les plaquettes, stimulent leur agrégation et crée une vasoconstriction
Vrai ou Faux ? Les prostaglandines ont des applications thérapeutiques variées selon l’organe ciblé
Vrai
Quel est l’emplacement de la COX ?
Elle est située au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique
Décrit les différentes régions nécessaires au bon fonctionnement de la COX
- Une région A chargée positivement afin de fixer la partie COO- (ionisée) de l’acide arachidonique
- Au moins 2 régions hydrophobiques (B) qui interagissent avec les doubles liaisons de l’acide arachidonique (forces de Van der Waals)
Quel est le rôle du Heme dans la COX ?
Transférer les molécules d’oxygène sur l’acide arachidonique
Vrai ou Faux ? La COX-1 est constitutive et est responsable de la synthèse locale et du rôle physiologique des prostaglandines alors que la COX-2 et induite lors de la réaction inflammatoire
Vrai
Quelle est la différence de structure majeure entre la COX-1 et la COX-2 ?
La COX-2 possède une poche latérale hydrophile
Qu’est-ce qui explique les différentes affinités des médicaments pour chacun des isoformes de la COX ?
C’est généralement la grosseur de la molécule. Par exemple, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont trop gros pour rentrer dans la COX-1, alors ils agissent seulement sur la COX-2. À l’inverse, un médicament plus petit pourrait avoir plus d’affinité pour la COX-1
Vrai ou Faux ? L’acide arachidonique a une affinité plus grande pour la COX-1 que pour la COX-2
Faux, l’affinité est la même pour les deux isoformes
Qu’est-ce qu’un pKa ?
C’est le pH à laquelle une molécule se retrouve à 50% sous sa forme ionisée et 50% sous sa forme neutre
Vrai ou Faux ? Un pKa en dessous de 7 signifie que la molécule est un acide
Faux, le pKa ne permet pas de déterminer si la molécule est un acide ou une base, seulement la force de l’acide ou de la base
Donne des caractéristiques structurales de l’acide salicylique
- Acide carboxylique COOH (pKa = 3.0)
- Groupement alcool (pKa = 13.1)
- Cycle benzène
Pourquoi l’acide salicylique est généralement commercialisé sous forme de sels ?
Car la transformation en sel le rend beaucoup plus hydrosoluble
Quel est la particularité du salicylate de méthyle ?
Il doit être hydrolysé en acide salicylique pour être actif
Quel est la différence entre l’acide acétylsalicylique et les autres agents concernant leur action sur le site actif des COX ?
L’acide acétylsalicylique est un inhibiteur irréversible des COX
Quel est le pKa de l’acide acétylsalicylique ?
3.5
Quel est la différence structurale entre l’acide salicylique et l’acide acétylsalicylique ?
L’hydrogène sur le groupement alcool est remplacé par un groupement acétyle
Où est-ce que les AINS sont généralement absorbés ?
Dans l’intestin
Quel est le mécanisme d’inhibition de l’aspirine ?
Le mécanisme d’inhibition irréversible de l’aspirine est dû à l’acétylation d’un acide aminé (sérine) au niveau du site d’action de la COX. L’acide arachidonique n’a donc plus de place sur le site actif de l’enzyme
Comment pouvons-nous expliquer le mécanisme des réactions allergiques de l’AAS et des AINS chez les patients asthmatiques ou qui souffrent d’urticaire (20%) ?
L’inhibition de la COX diminue la formation de PGE2 au niveau pulmonaire. Il y a également plus d’acide arachidonique disponible pour être transformé en leucotriènes par la lypoxygénase ce qui serait responsable de la bronchoconstriction
Qu’est-ce qui différencie les dérivés de l’acide acétique et les dérivés de l’acide salicylique ?
L’ajout d’un groupement méthylène (-CH2) entre l’acide carboxylique (-COOH) et le cycle aromatique
Vrai ou Faux ? L’ajout du groupement méthylène chez les dérivés de l’acide acétique augmente de beaucoup l’activité anti-inflammatoire
Vrai
Nomme deux dérivés aromatiques de l’acide acétique
- Indométhacine
- Diclofenac
Complète l’énoncé :
Le diclofénac est __________ fois plus actif que l’indométhacine et __________ plus actif que l’aspirine
- 2
- 450
Quel est le pKa et le temps de demi-vie du diclofénac ?
- pKa = 4.2
- Temps ½ vie : 2 heures
Vrai ou Faux ? Les dérivés de l’acide propionique sont moins actifs que les dérivés de l’acide acétique, mais ils présentent moins d’effets secondaires
Vrai
Nomme deux dérivés de l’acide propionique
- Ibuprofène
- Naproxène
Quelle est la différence structurale entre les dérivés de l’acide acétique et les dérivés de l’acide propionique ?
L’ajout d’un groupement méthyle (-CH3) sur le méthylène (-CH2) des dérivés de l’acide acétique (création d’un carbone asymétrique)
Quel est le pKa de l’ibuprofène ?
4.5
Vrai ou Faux ? L’énantiomère S de l’ibuprofène est plus actif que son énantiomère R
Vrai
Pour un premier énantiomère actif, quelles sont les possibilités d’activité du second énantiomère
(Ex : Même activité et même efficacité)
- Même activité, mais moins efficace
- Activité différente
- Aucune activité
- Même activité, mais effets secondaires différents
Vrai ou Faux ? Le naproxène est le dérivé le plus puissant de l’acide propionique
Vrai
Vrai ou Faux ? Le naproxène est commercialisé sous un seul énantiomère (R)
Faux, seulement l’énantiomère (S)
Quel est le pKa du naproxène ?
4.2
Vrai ou Faux ? Les activités anti-inflammatoire des profènes sont principalement due à l’énantiomère S
Vrai
Qu’advient-il de l’énantiomère R des profènes dans l’organisme ?
Il est transformé en énantiomère S par des réactions enzymatiques (meilleurs des mondes)
Vrai ou Faux ? L’acétaminophène est une base faible (pKa = 9.4)
Faux, l’acétaminophène est un acide faible (pKa = 9.4)
Pourquoi la prise trop importante d’acétaminophène peut menée à une hépatotoxicité ?
L’acétaminophène se transforme en NAPQI (toxique) par l’intermédiaire du cytochrome P-450. À dose thérapeutique, le glutathion stocké dans le foie est en mesure de détoxifier ce métabolite. Toutefois, lors de surdose, on épuise nos réserves de glutathion et le NAPQI n’est plus inactivée alors il va s’attaquer à nos cellules
Quels facteurs créent l’irritation gastrique liée à la prise d’AINS ?
- Dommage direct lié à l’acide abrasif sur la muqueuse
- Inhibition des prostaglandines cytoprotectrices du tractus gastro-intestinal via l’inhibition de COX-1
Quelles solutions permettent de réduire les effets de l’irritation gastrique liée à la prise d’AINS ?
- Formulation entérique : qui se dissout seulement dans l’intestin
- Molécules plus sélectives de la COX-2
- Création de pro-drogue : activée seulement une fois absorbée
Quels types de problèmes est souvent lié aux inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ?
- Hépatotoxicité (lumiracoxib)
- Problèmes cardiovasculaires
Qu’est-ce que le log P d’une molécule ?
Un indice de sa liposolubilité sous sa forme neutre
Quelles valeurs de log P cherche-t-on lorsque l’on développe un nouveau médicament ?
Entre -1 et 5
