Chimie de l'acétylcholine et des médicaments du système cholinergique

Question 1

Quels sont les éléments de la structure de l’acétylcholine ?

Answer 1

• Un ammonium quaternaire
• Une fonction ester
• Une chaîne aliphatique de 2 carbone entre les deux

Question 2

Quels sont les éléments de la structure de la muscarine ?

Answer 2

• Un ammonium quaternaire
• Un cycle furane
• Une distance de 2C entre le O du cycle furane et l’ammonium quaternaire

Question 3

Quels sont les éléments de la structure de la nicotine ?

Answer 3

• Deux groupes aminés tertiaires intégrés dans des cycles pyridines et pyrrolidine (5 sommets)

Question 4

Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’acétylcholine ?

Answer 4

La réabsorption de choline

Question 5

Vrai ou Faux ? Les récepteurs muscariniques possèdent plusieurs poches hydrophobes pour accueillir les agents (ex : au niveau de l’ammonium et du groupement ester de l’acétylcholine)

Answer 5

Vrai

Question 6

Quels sont les liaisons effectuées par l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques ?

Answer 6

• 1 liaison ionique
• 2 liaisons hydrogènes

Question 7

Vrai ou Faux ? Les agonistes et antagonistes muscariniques utilisés en clinique sont généralement sélectifs à certains sous-types de récepteurs muscariniques

Answer 7

Faux, ils démontrent généralement peu de sélectivité (sauf les plus récents)

Question 8

Quels sont les éléments essentiels à la structure des agonistes muscariniques ?

Answer 8

• Un groupement acétyloxy (ester, éther, lactone) capable de faire des liaisons hydrogènes (une molécule plus volumineuse sera moins active)
• Un azote quaternaire chargé avec au moins 2 méthyles (le 3e groupement alkyle peut être plus volumineux, mais cela diminue l’activité)
• Une distance entre l’ester et l’azote de 2 carbone (seul le carbone B peut être substitué)

Question 9

Quel groupement permet au Carbachol d’être beaucoup plus stable (pas dégradé par la AChE) que l’acétylcholine ?

Answer 9

Le changement de l’ester par un ester carbamique (N au lieu de C)

Question 10

Quel groupement permet à la méthacholine d’être plus sélective au niveau des récepteurs muscariniques ?

Answer 10

L’ajout d’un groupement méthyle sur le carbone B

Question 11

Outre le changement de l’ester en ester carbamique, quelle autre modification permet d’abolir l’effet hydrolytique de l’AChE ?

Answer 11

L’incorporation de la fonction ester dans un cycle (comme la pilocarpine)

Question 12

Vrai ou Faux ? L’ajout d’un groupement méthyle au niveau du carbone B abolit l’effet nicotinique

Answer 12

Vrai

Question 13

Quel énantiomère de l’atropine est le plus actif ?

Answer 13

L’énantiomère S

Question 14

L’atropine est un agent utilisé pour diminuer la motilité du TGI et pour contrecarrer les effets de l’empoisonnement aux IAChE. Quel élément de sa structure lui permet d’avoir une action d’antagoniste ?

Answer 14

L’ajout au bout du groupement ester :
- d’un groupement hydroxyméthyle
- d’un cycle hydrophobe (benzène)

Question 15

Quel groupement permet à la scopolamine d’être plus active que l’atropine ?

Answer 15

Un pont oxygéné additionnel

Question 16

Quel élément de la structure de l’homatropine la rend moins active que l’atropine ?

Answer 16

La modification du groupement hydroxyméthyle par un simple groupement hydroxyle

Question 17

Quel élément est essentiel à la structure des antagonistes muscariniques pour qu’ils puissent exercer leurs effets antagonistes ?

Answer 17

Un groupe acyle volumineux au bout de l’ester

Question 18

Vrai ou Faux ? La propanthéline est un antagoniste qui comportant un groupe acyle tricyclique (très volumineux)

Answer 18

Vrai

Question 19

Quelles sont les deux catégories des antagonistes muscariniques ?

Answer 19

1) Ammonium quaternaire
2) Amine tertiaire

Question 20

Les molécules suivantes sont des antagonistes muscariniques. Lesquelles sont des molécules de la classe des amines tertiaires ?

• Ipratropium
• Aclidinium
• Orphénadrine
• Uméclidinium
• Dicyclomine
• Tiotropium

Answer 20

• Dicyclomine
• Orphénadrine

Question 21

Quelles sont les caractéristiques des ammoniums quaternaires ?

Answer 21

• Elles sont complètement ionisées
• Leur absorption orale est très faible
• Elles agissent localement

Question 22

Qu’est-ce qui permet à l’uméclidinium et à l’aclidinium d’avoir une longue durée d’action ?

Answer 22

Une longue chaîne hydrophobe au niveau de l’ammonium qui ralentit la dissociation avec les récepteurs

Question 23

Quelles sont les caractéristiques des amines tertiaires ?

Answer 23

• pKa de 8-9 ce qui fait qu’elles sont très bien absorbées oralement
• Les molécules sont plus liposolubles lorsque le N terminal est incorporé dans un cycle

Question 24

Quelle est la particularité de la dicyclomine ?

Answer 24

C’est la molécule qui introduit le début de la sélectivité pour certains sous-types de récepteurs muscariniques

Question 25

Quelle est la particularité de l'orphénadrine ?

Answer 25

Elle passe facilement la barrière hématoencéphalique

Question 26

Vrai ou Faux ? Les antagonistes muscariniques traverse les membranes et agissent au niveau des récepteurs sous forme neutre

Answer 26

Faux, ils agissent sous forme ionisée

Question 27

Nomme les 6 différentes relations structure-activité des antagonistes muscariniques

Answer 27

1) Groupement amine tertiaire ou quaternaire ionisé se fixe sur le récepteur 2) Les substituants sur le N sont de nature alkyle 3) La chaîne aliphatique doit être courte (2 à 4 C), mais plus puissant si seulement 2 4) Les antagonistes les plus puissants sont les ester, mais ils peuvent être remplacé par un éther, un alcool ou un carbinol (alcool tertiaire) 5) Au moins un des substituants (R1 et R2) sur l'ester est un cycle aliphatique ou aromatique. C'est lui qui confère à la molécule sa liposolubilité et son effet antagoniste 6) Le R3 est un atome d'H ou un substituant autre (OH, CH2OH, CONH2)

Question 28

Vrai ou Faux ? Les alcaloïdes du tabac comme la nicotine sont des bases faibles

Answer 28

Vrai

Question 29

Qu'est-ce que la varénicline ?

Answer 29

C'est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques qui permet de diminuer l'envie de fumer. Elle empêche également la liaison de la nicotine au récepteur (effet antagoniste)

Question 30

Quelles sont les deux catégories de récepteurs nicotiniques ?

Answer 30

1) Synapses ganglionnaires 2) Jonctions musculaires

Question 31

Vrai ou Faux ? Il faut que 2 molécules d'acétylcholine se lient au récepteur nicotinique pour initier l'effet agoniste

Answer 31

Vrai, elles se lient sur les deux sous-unités alpha des récepteurs

Question 32

Qu'est-ce qui différencie les 2 types de récepteurs et quel est l'impact sur la structure des antagonistes de ces récepteurs ?

Answer 32

La différence se trouve dans la distance entre les 2 sites de fixation. Les antagonistes doivent donc avoir une chaîne aliphatique de : - 5 à 6 carbones pour bloquer les récepteurs nicotiniques ganglionnaires - 9 à 12 carbones pour bloquer les récepteurs nicotiniques neuromusculaires

Question 33

Quels sont les 2 groupes de bloqueurs neuromusculaires ?

Answer 33

- Agents dépolarisants - Agents non-dépolarisants

Question 34

Comment fonctionne les agents dépolarisants comme le décaméthonium et la succinylcholine ?

Answer 34

Ils agissent brièvement comme agoniste pour provoquer une contraction musculaire. Puis, ils agissent comme antagoniste en empêchant l'acétylcholine d'accéder au récepteur. Ils sont utilisés comme relaxant musculaire à court terme

Question 35

Pour quelles indications utilise-t-on des agents non-dépolarisants comme l'atracurium et le rocuronium ?

Answer 35

Lors d'anesthésie pour l'intubation et la relaxation musculaire

Question 36

Quel est le mécanisme de réaction de l'AChE ?

Answer 36

1) Ancrage de l'acétylcholine 2) Attaque du groupement ester 3) Hydrolyse du groupement acyle ???? 4) Hydrolyse du groupement serine et retour à la forme initiale * Flashcard vraiment incertaine...

Question 37

La physostigmine, la néostigmine, la pyridostigmine, l'edrophonium, la rivastigmine, le donépézil et la galantamine font partie de quelle catégorie de molécule ?

Answer 37

Les inhibiteurs réversibles de l'AChE

Question 38

Quels éléments de la structure des inhibiteurs réversibles de l'AChE sont important (retrouvés dans la majorité des molécules) ?

Answer 38

- La fonction carbamate - Le cycle benzénique

Question 39

Quelle est la ressemblance et la différence entre la néostigmine et la pyridostigmine et l'edrophonium ?

Answer 39

- Ressemblance : les 3 compétitionnent avec l'acétylcholine pour le site actif de l'enzyme - Différence : la néostigmine et la pyridostigmine sont hydrolysée lentement par l'enzyne, alors que l'edrophonium n'est pas hydrolysé

Question 40

Pourquoi dit-on que les inhibiteurs de types stigmines sont pseudo-irréversibles ?

Answer 40

Car ils se font hydrolysés par l'enzyme et ensuite la régénération de l'enzyme est beaucoup plus lente (quelques minutes au lieu de quelques microsecondes)

Question 41

Vrai ou Faux ? L'hydrolyse d'un ester est beaucoup plus rapide que celle d'un carbamate

Answer 41

Vrai

Question 42

Vrai ou Faux ? Les IAChE sont utilisés dans le traitement de l'Alzheimer pour renverser le déséquilibre cholinergique

Answer 42

Vrai

Question 43

Quelle caractéristique est essentielle pour qu'un IAChE puisse être utilisé pour traiter l'Alzheimer ?

Answer 43

Il doit avoir une grande liposolubilité pour permettre une distribution au SNC

Question 44

Nomme les IAChE utilisés dans le traitement de l'Alzheimer

Answer 44

- Rivastigmine - Donépézil - Galantamine

Question 45

Quelle est la différence entre l'action de la donépézil et de la galantamine ?

Answer 45

La donépézil est un inhibiteur réversible non-compétitif, alors que la galantamine est un inhibiteur réversible compétitif

Question 46

Quelles sont les autres caractéristiques de la galantamine ?

Answer 46

- C'est une amine tertiaire avec 4 cycles fusionnés - Elle a un 2e mécanisme d'action : modulation allostérique des récepteurs nicotiniques centraux - Son absorption orale et rapide et complète

Question 47

Vrai ou Faux ? Le gaz de combat et les pesticides / insecticides sont considérés comme des inhibiteurs irréversibles de l'AChE

Answer 47

Vrai

Question 48

Quelle est la différence entre les inhibiteurs réversibles et irréversibles de l'AChE?

Answer 48

Les inhibiteurs irréversibles sont composés d'un ester de phosphate au lieu d'un ester carbamique. Ils subissent un processus de maturation. Le complexe mature ne peut plus subir d'attaque nucléophile et la régénération de l'enzyme active devient impossible

Question 49

Vrai ou Faux ? Les antidotes sont efficaces seulement après la maturation

Answer 49

Faux, elles sont efficaces seulement avant la maturation

Question 50

Nomme deux antidotes des IAChE et quelle propriété leur permet d'exercer ce rôle ?

Answer 50

- Atropine - Pralidoxine Ce sont des molécules avec un pouvoir plus nucléophile que l'eau. Elle intervient donc avant l'hydrolyse et prévient la maturation

Question 51

L'ecothiopate est un inhibiteur irréversible (effet jusqu'à 4 semaines après une seule dose) de l'AChE utilisé dans le traitement du glaucome. Quel groupement permet d'augmenter sa sélectivité pour l'AChE ?

Answer 51

L'ammonium

Question 52

Compare la durée d'action de l'acétylcholine, des stigmines et des inhibiteurs irréversibles

Answer 52

- ACh : microsecondes - Stigmines : minutes - Irréversibles : Jours et +

Question 53

En résumé, donne des points clés des agonistes muscariniques

Answer 53

- Méthyle sur carbone B donne la sélectivité pour les récepteurs muscariniques - N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable) - Distance entre O et N importante

Question 54

En résumé, donne des points clés des antagonistes muscariniques

Answer 54

- Un cycle aromatique hydrophobe - N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable) - X : ester, éther ou carbinol - Distance entre X et N 2 à 4

Question 55

En résumé, donne des points clés des antagonistes nicotiniques neuromusculaires

Answer 55

- Pont de 9 à 12 atomes de carbones - N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable)

Question 56

En résumé, donne des points clés des IAChE

Answer 56

- R1 : groupement ionisable ou non - Inhibiteurs réversibles (pseudo-irréversibles) : R1 = ester carbamique - Inhibiteurs irréversibles : R1 = ester de phosphate - N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable)