Chimie de l'acétylcholine et des médicaments du système cholinergique Flashcards
Quels sont les éléments de la structure de l’acétylcholine ?
- Un ammonium quaternaire
- Une fonction ester
- Une chaîne aliphatique de 2 carbone entre les deux
Quels sont les éléments de la structure de la muscarine ?
- Un ammonium quaternaire
- Un cycle furane
- Une distance de 2C entre le O du cycle furane et l’ammonium quaternaire
Quels sont les éléments de la structure de la nicotine ?
- Deux groupes aminés tertiaires intégrés dans des cycles pyridines et pyrrolidine (5 sommets)
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’acétylcholine ?
La réabsorption de choline
Vrai ou Faux ? Les récepteurs muscariniques possèdent plusieurs poches hydrophobes pour accueillir les agents (ex : au niveau de l’ammonium et du groupement ester de l’acétylcholine)
Vrai
Quels sont les liaisons effectuées par l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques ?
- 1 liaison ionique
- 2 liaisons hydrogènes
Vrai ou Faux ? Les agonistes et antagonistes muscariniques utilisés en clinique sont généralement sélectifs à certains sous-types de récepteurs muscariniques
Faux, ils démontrent généralement peu de sélectivité (sauf les plus récents)
Quels sont les éléments essentiels à la structure des agonistes muscariniques ?
- Un groupement acétyloxy (ester, éther, lactone) capable de faire des liaisons hydrogènes (une molécule plus volumineuse sera moins active)
- Un azote quaternaire chargé avec au moins 2 méthyles (le 3e groupement alkyle peut être plus volumineux, mais cela diminue l’activité)
- Une distance entre l’ester et l’azote de 2 carbone (seul le carbone B peut être substitué)
Quel groupement permet au Carbachol d’être beaucoup plus stable (pas dégradé par la AChE) que l’acétylcholine ?
Le changement de l’ester par un ester carbamique (N au lieu de C)
Quel groupement permet à la méthacholine d’être plus sélective au niveau des récepteurs muscariniques ?
L’ajout d’un groupement méthyle sur le carbone B
Outre le changement de l’ester en ester carbamique, quelle autre modification permet d’abolir l’effet hydrolytique de l’AChE ?
L’incorporation de la fonction ester dans un cycle (comme la pilocarpine)
Vrai ou Faux ? L’ajout d’un groupement méthyle au niveau du carbone B abolit l’effet nicotinique
Vrai
Quel énantiomère de l’atropine est le plus actif ?
L’énantiomère S
L’atropine est un agent utilisé pour diminuer la motilité du TGI et pour contrecarrer les effets de l’empoisonnement aux IAChE. Quel élément de sa structure lui permet d’avoir une action d’antagoniste ?
L’ajout au bout du groupement ester :
- d’un groupement hydroxyméthyle
- d’un cycle hydrophobe (benzène)
Quel groupement permet à la scopolamine d’être plus active que l’atropine ?
Un pont oxygéné additionnel
Quel élément de la structure de l’homatropine la rend moins active que l’atropine ?
La modification du groupement hydroxyméthyle par un simple groupement hydroxyle
Quel élément est essentiel à la structure des antagonistes muscariniques pour qu’ils puissent exercer leurs effets antagonistes ?
Un groupe acyle volumineux au bout de l’ester
Vrai ou Faux ? La propanthéline est un antagoniste qui comportant un groupe acyle tricyclique (très volumineux)
Vrai
Quelles sont les deux catégories des antagonistes muscariniques ?
1) Ammonium quaternaire
2) Amine tertiaire
Les molécules suivantes sont des antagonistes muscariniques. Lesquelles sont des molécules de la classe des amines tertiaires ?
- Ipratropium
- Aclidinium
- Orphénadrine
- Uméclidinium
- Dicyclomine
- Tiotropium
- Dicyclomine
- Orphénadrine
Quelles sont les caractéristiques des ammoniums quaternaires ?
- Elles sont complètement ionisées
- Leur absorption orale est très faible
- Elles agissent localement
Qu’est-ce qui permet à l’uméclidinium et à l’aclidinium d’avoir une longue durée d’action ?
Une longue chaîne hydrophobe au niveau de l’ammonium qui ralentit la dissociation avec les récepteurs
Quelles sont les caractéristiques des amines tertiaires ?
- pKa de 8-9 ce qui fait qu’elles sont très bien absorbées oralement
- Les molécules sont plus liposolubles lorsque le N terminal est incorporé dans un cycle
Quelle est la particularité de la dicyclomine ?
C’est la molécule qui introduit le début de la sélectivité pour certains sous-types de récepteurs muscariniques
Quelle est la particularité de l’orphénadrine ?
Elle passe facilement la barrière hématoencéphalique
Vrai ou Faux ? Les antagonistes muscariniques traverse les membranes et agissent au niveau des récepteurs sous forme neutre
Faux, ils agissent sous forme ionisée
Nomme les 6 différentes relations structure-activité des antagonistes muscariniques
1) Groupement amine tertiaire ou quaternaire ionisé se fixe sur le récepteur
2) Les substituants sur le N sont de nature alkyle
3) La chaîne aliphatique doit être courte (2 à 4 C), mais plus puissant si seulement 2
4) Les antagonistes les plus puissants sont les ester, mais ils peuvent être remplacé par un éther, un alcool ou un carbinol (alcool tertiaire)
5) Au moins un des substituants (R1 et R2) sur l’ester est un cycle aliphatique ou aromatique. C’est lui qui confère à la molécule sa liposolubilité et son effet antagoniste
6) Le R3 est un atome d’H ou un substituant autre (OH, CH2OH, CONH2)
Vrai ou Faux ? Les alcaloïdes du tabac comme la nicotine sont des bases faibles
Vrai
Qu’est-ce que la varénicline ?
C’est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques qui permet de diminuer l’envie de fumer. Elle empêche également la liaison de la nicotine au récepteur (effet antagoniste)
Quelles sont les deux catégories de récepteurs nicotiniques ?
1) Synapses ganglionnaires
2) Jonctions musculaires
Vrai ou Faux ? Il faut que 2 molécules d’acétylcholine se lient au récepteur nicotinique pour initier l’effet agoniste
Vrai, elles se lient sur les deux sous-unités alpha des récepteurs
Qu’est-ce qui différencie les 2 types de récepteurs et quel est l’impact sur la structure des antagonistes de ces récepteurs ?
La différence se trouve dans la distance entre les 2 sites de fixation. Les antagonistes doivent donc avoir une chaîne aliphatique de :
- 5 à 6 carbones pour bloquer les récepteurs nicotiniques ganglionnaires
- 9 à 12 carbones pour bloquer les récepteurs nicotiniques neuromusculaires
Quels sont les 2 groupes de bloqueurs neuromusculaires ?
- Agents dépolarisants
- Agents non-dépolarisants
Comment fonctionne les agents dépolarisants comme le décaméthonium et la succinylcholine ?
Ils agissent brièvement comme agoniste pour provoquer une contraction musculaire. Puis, ils agissent comme antagoniste en empêchant l’acétylcholine d’accéder au récepteur. Ils sont utilisés comme relaxant musculaire à court terme
Pour quelles indications utilise-t-on des agents non-dépolarisants comme l’atracurium et le rocuronium ?
Lors d’anesthésie pour l’intubation et la relaxation musculaire
Quel est le mécanisme de réaction de l’AChE ?
1) Ancrage de l’acétylcholine
2) Attaque du groupement ester
3) Hydrolyse du groupement acyle ????
4) Hydrolyse du groupement serine et retour à la forme initiale
- Flashcard vraiment incertaine…
La physostigmine, la néostigmine, la pyridostigmine, l’edrophonium, la rivastigmine, le donépézil et la galantamine font partie de quelle catégorie de molécule ?
Les inhibiteurs réversibles de l’AChE
Quels éléments de la structure des inhibiteurs réversibles de l’AChE sont important (retrouvés dans la majorité des molécules) ?
- La fonction carbamate
- Le cycle benzénique
Quelle est la ressemblance et la différence entre la néostigmine et la pyridostigmine et l’edrophonium ?
- Ressemblance : les 3 compétitionnent avec l’acétylcholine pour le site actif de l’enzyme
- Différence : la néostigmine et la pyridostigmine sont hydrolysée lentement par l’enzyne, alors que l’edrophonium n’est pas hydrolysé
Pourquoi dit-on que les inhibiteurs de types stigmines sont pseudo-irréversibles ?
Car ils se font hydrolysés par l’enzyme et ensuite la régénération de l’enzyme est beaucoup plus lente (quelques minutes au lieu de quelques microsecondes)
Vrai ou Faux ? L’hydrolyse d’un ester est beaucoup plus rapide que celle d’un carbamate
Vrai
Vrai ou Faux ? Les IAChE sont utilisés dans le traitement de l’Alzheimer pour renverser le déséquilibre cholinergique
Vrai
Quelle caractéristique est essentielle pour qu’un IAChE puisse être utilisé pour traiter l’Alzheimer ?
Il doit avoir une grande liposolubilité pour permettre une distribution au SNC
Nomme les IAChE utilisés dans le traitement de l’Alzheimer
- Rivastigmine
- Donépézil
- Galantamine
Quelle est la différence entre l’action de la donépézil et de la galantamine ?
La donépézil est un inhibiteur réversible non-compétitif, alors que la galantamine est un inhibiteur réversible compétitif
Quelles sont les autres caractéristiques de la galantamine ?
- C’est une amine tertiaire avec 4 cycles fusionnés
- Elle a un 2e mécanisme d’action : modulation allostérique des récepteurs nicotiniques centraux
- Son absorption orale et rapide et complète
Vrai ou Faux ? Le gaz de combat et les pesticides / insecticides sont considérés comme des inhibiteurs irréversibles de l’AChE
Vrai
Quelle est la différence entre les inhibiteurs réversibles et irréversibles de l’AChE?
Les inhibiteurs irréversibles sont composés d’un ester de phosphate au lieu d’un ester carbamique. Ils subissent un processus de maturation. Le complexe mature ne peut plus subir d’attaque nucléophile et la régénération de l’enzyme active devient impossible
Vrai ou Faux ? Les antidotes sont efficaces seulement après la maturation
Faux, elles sont efficaces seulement avant la maturation
Nomme deux antidotes des IAChE et quelle propriété leur permet d’exercer ce rôle ?
- Atropine
- Pralidoxine
Ce sont des molécules avec un pouvoir plus nucléophile que l’eau. Elle intervient donc avant l’hydrolyse et prévient la maturation
L’ecothiopate est un inhibiteur irréversible (effet jusqu’à 4 semaines après une seule dose) de l’AChE utilisé dans le traitement du glaucome. Quel groupement permet d’augmenter sa sélectivité pour l’AChE ?
L’ammonium
Compare la durée d’action de l’acétylcholine, des stigmines et des inhibiteurs irréversibles
- ACh : microsecondes
- Stigmines : minutes
- Irréversibles : Jours et +
En résumé, donne des points clés des agonistes muscariniques
- Méthyle sur carbone B donne la sélectivité pour les récepteurs muscariniques
- N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable)
- Distance entre O et N importante
En résumé, donne des points clés des antagonistes muscariniques
- Un cycle aromatique hydrophobe
- N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable)
- X : ester, éther ou carbinol
- Distance entre X et N 2 à 4
En résumé, donne des points clés des antagonistes nicotiniques neuromusculaires
- Pont de 9 à 12 atomes de carbones
- N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable)
En résumé, donne des points clés des IAChE
- R1 : groupement ionisable ou non
- Inhibiteurs réversibles (pseudo-irréversibles) : R1 = ester carbamique
- Inhibiteurs irréversibles : R1 = ester de phosphate
- N au moins tertiaire et chargé positif (indispensable)
