Chimie des antihistaminiques Flashcards
Les antihistaminiques sont des médicaments qui bloquent les effets de l’histamine par…
inhibition compétitive réversible
Pour quelles indications utiliser antihistaminiques?
Allergies (rhinite, fièvre des foins, urticaire, asthme)
Vertiges, syndrome de Ménière, mal des transports
Quelles sont les 2 phases de l’allergie?
1- Sensibilité: formation IgE suite à une première exposition à l’antigène
2- Réactivité: liaison des IgE aux mastocytes et dégranulation (réponse inflammatoire) lors d’une exposition secondaire
L’histamine appartient à quelle famille de NT?
Amines biogènes (comme NA, A, DA, 5-HT)
L’histamine est une molécule acide/basique
Basique
Quels sont les 2 groupements basiques ionisables de l’histamine? Ils sont surtout sous forme neutre ou ionisée à pH physiologique?
Imidazole: pka 5,8 = neutre
Amine primaire pka 9,4 = ionisé
Que sont des tautomères de l’histamine?
Molécules en équilibre obtenues par l’interconversion de l’atome d’hydrogène entre les deux atomes d’azote de l’imidazole
À pH physiologique, la forme monocationique/bicationique de l’histamine est majoritaire
monocationique (une charge positive au niveau de l’amine primaire)
De quel aa découle l’histamine?
Quelle enzyme assure la conversion?
Histidine
L-histidine décarboxylase
VF? L’histamine est ubiquitaire
Vrai
Dans quelles cellules est emmaganisée l’histamine sous forme de granules?
Mastocytes
Leucocytes basophiles
Au niveau de quels organes les concentrations en histamine sont particulièrement élevées?
Peau
Poumons
TGI
Quelles sont les 2 voies de dégradation de l’histamine?
1) Méthylation du cycle par la M-méthyltransférase, puis oxydation (MAO)
2) Désamination oxydative (DAO)
La dégradation de l’histamine produit des métabolites actifs/inactifs
inactifs hydrosolubles rapidement éliminés
Les récepteurs histaminiques sont ionotropes/métabotropes
Métabotropes
Quel récepteur histaminique est la cible des antihistaminiques?
H1
Décris sommairement la distribution des récepteurs histaminiques à travers l’organisme
H1: muscles lisses, endothélium, SNC
H2: muqueuse gastrique, myocarde, mastocytes, cerveau
H3: Neurones présynaptiques SNC et plexus myentérique
H4: eosinophiles, neutrophiles, Th
Quel type de récepteur histaminique…
1) provoque V/D, vasoperméabilité capillaire, bronchoconstriction, contraction muscle lisse gastrique, stimulation nerfs cutanés, contrôle du sommeil?
2) est impliqué dans la libération des cytokines dans les processus inflammatoires?
3) contrôle la sécrétion gastrique, les sécrétions bronchiques…?
4) est un autorécepteur qui module la synthèse/libération de l’histamine
1) H1
2) H4
3) H2
4) H3
Quels groupements fonctionnels caractérisent les antihistaminiques de 1re génération?
2 groupements aromatiques lipophiles
Espaceur (carbones)
Amine tertiaire (secondaires moins actifs)
Quel est le mécanisme d’action des antihistaminiques de 1re génération
Les antihistaminiques agissent sur la conformation R du récepteur H1, ce qui déplace l’équilibre vers cette conformation. Comme l’histamine agit sur la conformation R*, elle ne peut plus autant exercer son effet.
= agonistes inverses
Décris les interactions moléculaires entre un antihistaminique et la membrane du récepteur H1
- Interaction ionique entre amine tertiaire + et asparagine -
- Interactions de Van der Waal entre groupements aromatiques et phenylalanine et trypsine
Pourquoi les antihistaminiques de 1re génération sont dits non-spécifiques?
Car ils agissent au niveau des récepteurs H1, mais aussi:
M (muscariniques)
alpha (adrénergiques)
5-HT (sérotoninergiques)
Par quoi s’explique l’effet sédatif des antihistaminiques de 1re génération?
Interaction entre le médicament et récepteurs H1 au niveau du SNC après avoir passé BHE
** groupement amine 3’ non chargé lipophile **
Les antihistaminiques sont des bases faibles de pka 8-10; ils sont donc surtout sous forme … dans l’estomac et sous forme … dans l’intestin
ionisée (pH < pka)
ionisée (pH < pka)
Sous quelle forme (neutre ou ionisée) les antihistaminiques peuvent-ils réagir avec les H1?
Ionisée
À pH physiologique, les antihistaminiques sont majoritairement sous forme…
Ionisée
(pH < pka)
Métabolisme des antihistaminiques:
- BioD orale?
- Vd?
- Interactions?
- Métabolites?
- T1/2?
- moyenne 50%
- élevé = se distribue +++
- +++ car voie du CYP3A4 et 2D6
- inactifs
- assez longue
À quoi sont attribuables les EI des antihistaminiques de 1re génération?
Effets sur récepteurs cholinergiques, alpha-adrénergiques et sérotoninergiques
Quelles sont les 5 familles d’antihistaminiques de 1re génération?
Dérivés étheraminés (éthanolamines)
Dérivés éthylènediaminés
Dérivés propylaminés
Dérivés pipérazines
Dérivés trycycliques
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques des dérivés étheraminés (1st gen)?
2 groupements lipophiles phényl
éther
amine 3’
Donne des exemples de molécules étheraminés
Diphenhydramine (Benadryl)
Dimenhydrinate (Gravol)
Doxylamine (Diclectin)
Phényltoloxamine
Diphénylpyraline
D’où s’explique l’effet sédatif du diphenhydramine?
Très lipophile avec ses 2 phényls
Passe donc BHE
Agit sur H1 SNC = sédatif
Pourquoi le dimenhydrinate est moins sédatif que le diphenhydramine?
Dimenhydrinate = diphenhydramine chargé + 8-chlorothéophylline (effet stimulant SNC)
= plus hydrophile
= passe moins BHE
Est-ce que la doxylamine est sédative?
OUI (utilisée notamment pour insomnie)
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques des dérivés éthylènediaminés (1st gen)?
2 groupements lipophiles (phényl) reliés par un amine 3’
Amine 3’
Nomme la molécule représentante de la famille des éthylènediaminés
Quelle est sa particularité?
Pyrilamine (constituant du Midol)
Possède pyridine de pka 4,4 et amine 3’ de pka 8,9 donc à pH 7,4 le premier est neutre et le second ionisé
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques des dérivés pipérazines (1st gen)?
2 groupements lipophiles (phényl)
pipérazine (cycle aliphatique avec 2 azotes)
Donne des exemples de molécules pipérazines (1st gen)
Méclizine (pka faible donc moins ionisé à pH 7,4 donc plus hydrophile et passe BHE donc sédatif)
Hydroxyzine
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques des dérivés tricycliques (1st gen)?
2 cycles aromatiques séparés d’un cycle aliphatique relié à un espaceur, puis un amine 3’
Donne des exemples de molécules tricyliques (1st gen)
Phénothiazines:
Prométhazine
Triméprazine
Pipéridines:
Cycloheptadine
Azatadine
Quelle est la différence moléculaire entre le prométhazine et le triméprazine? (dérivés tricycliques)
Triméprazine a un carbone de plus
C électrorépulsif
Base = donne électrons
donc triméprazine est une meilleure base
Quelle est la différence entre le cyproheptadine et l’azatadine? (dérivés tricycliques)
LogP cyproheptadine > LogP azatadine à cause de l’azote ionisable ajouté dans l’azatadine
donc cyproheptadine +++ liposoluble
Quels sont les groupements fonctionnels caractéristiques des dérivés propylaminés (1st gen)?
2 groupements lipophiles différents rattachés par un carbone CHIRAL
Amine 3’
Quel énantiomère des dérivés propylaminés est le plus actif?
S (dextrogyre)
Donne des exemples des dérivés propylaminés
Phéniramine
Chlorphéniramine (ajout d’un Cl augmente l’hydrosolubilité et l’activité)
Bromphéniramine et dexbromphéniramine
Triprolidine
Triprolidine: (dérivé propylaminé)
Soit un mélange d’isomères géométriques, quel isomère est mille fois plus actif?
Trans (E)
Quels sont les avantages des antihistaminiques 2nd gen?
Plus grande sélectivité pour H1 (moins E2 et sédation)
Pourquoi les antihistaminiques 2nd gen sont moins distribués au SNC donc moins sédatifs?
1) Portent groupements polaires = diminue liposolubilité
2) Plusieurs sont des substrats du transporteur Pgp (glycoprotéine P) donc sont expulsés au niveau de l’endothélium de la BHE
Comment identifier molécules 2nd gen vs 1st gen?
Les molécules 2nd gen possèdent des groupements plus volumineux et des groupements polaires (CO, OH, COOH)
Quelles sont les 3 familles d’antihistaminiques de seconde génération?
Dérivés tricycliques pipéridines
Dérivés pipéridines
Dérivés pipérazines
Donne des exemples de dérivés tricycliques pipéridines (2nd gen)
Loratadine et desloratadine (+ actif)
Pourquoi le desloratadine est plus actif (x4) que le loratadine?
Car substitution du groupement carbamate inactif du loratadine par groupement ionisable
Donne des exemples de dérivés pipéridines (2nd gen)
Terfénadine et son métabolite fexofénadine
Bilastine
Nomme un inconvénient du terfénadine (2nd gen)
effet sur QT
Quelle est la particularité du fexofénadine (2nd gen)?
Forme un zwitterion à pH 7,4: un groupement pipérizine basique pka 9 ionisé et un groupement acide carboxylique acide pka 4 aussi ionisé
= cation et anion dans la même molécule
= interagir fortement avec H1
Donne des exemples de dérivés pipérazines (2nd gen)
Cétirizine et lévocétirizine
Quelle est la particularité de la cétirizine ? (2nd gen)
Forme un zwitterion à pH 7,4: un groupement pipérazine basique pka 7,8 ionisé et un groupement acide carboxylique acide pka 4 aussi ionisé
= cation et anion dans la même molécule
= interagir fortement avec H1
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs de la libération d’histamine?
Acides ou basiques?
Donne des exemples de telles molécules
Sous quelle forme sont-ils utilisés?
Composition structurale?
- Ces molécules suppriment la libération de l’histamine par les mastocytes
** aucun effet sur les récepteurs histaminiques ** - Acides
- Cromoglycate sodique, nédocromil sodique, lodoxamide
- Solutions ophtalmiques
- 2 acides carboxyliques chargés neg avec contre-ions pos aux extrémités
