Chimie des antifongiques Flashcards
V-F
Habituellement les infections fongiques systémiques sont présentes lorsque l’on est immunosupprimé
Il existe beaucoup de medx antifongique efficace
V
F
Nommer les principaux groupes de champignons (3)
Moissisures (champi filamenteux)
Levures
Dimorphes
Donner des exemples de moissisures (2)
Dermatophyte
Aspergillus
Quel nom donne-t-on aux filamanets entrecroisés des moisissures
Mycélium
Les dermathophytes digérent la… et induisent des infections de la…, des … et des …
Kératine
Peau
Ongle
Cheveau
Donner des exemples de levures (2)
Crytococcus
Candida
Les cryptococcus peuvent causer… (2)
Infections pulmonaire
Méningite cryptococcique
V-F
Levures sont habituellement unicellulaire rond/oval
V
Quelle est la particuliarité des champi dimorphes
Peuvent se présentersous forme filamenteuse dans l’environnement et in vitro, mais sous forme de levure dans les tissus
Nommer des champi filamaneux septés (3)
Hyalin (Aspergillus, penecillium)
Dermatophytes (Epidermophyton, Microsporum)
Dématiés (Altermaria, Cladosporum)
Nommer le champi filamenteux non-septés
Zygomycètes (Rhizopus, abgsidia)
Quelles catégories de champi sont strictement opportuniste (3) ou pathogène (2)
Opp: Levures, Hyalins, Zygomycètes
Path: Dimorphes, Dermatophytes
V-F
Il y a moins de différence entre nous et les champi que nous et les bactéries
V
Quelles sont les principales différences entre nous et les champignons (Cibles des antifon) (3)
Ont une paroi cellulaire
Utilisent de l’ergostérol dans les membranes plasmique au lieu du cholestérol
Membrane plasmique
Quel aspect ne faut-il pas oublier lorsque l’on cible l’ergostérol
Sa synthèse est commune à celle du cholestérol jusqu’au squalène. Donc il faut cibler les réactions en aval
Nommer des hormones stéroidienne faites à partir de cholestérol (5)
Estradiol
Progestérone
Testostérone
Cortisol
Aldostérone
Quels sont les deux cibles de la voie de synthèse de l’ergostérol
14-A-stérol déméthylase (transforme le lanostérol en ergostérol)
Squalene epoxidase (transforme le squalene en lanostérol)
Quel antifongique va cibler quoi dans la voie biosynthétique de l’ergostérol
Allylamine vont cibler la squalene epoxidase
Azoles vont cibler 14-A-stérol déméthylase
Qu’est-ce-que l’inhibition de la squalene époxidase par les allylamines provoque (2)
Diminution du taux de stérol dans les membranes, pcq empeche la formation de lanostérol
Accumulation toxique de squalene intracellulaire qui causera la mort des cellules
V-F
Les humains aussi utilise la squalene oxydase
Les allylamines ont un spectre plus étroit que les azoles, mais une meilleure efficacité contre dermatophytes
V
Mais plus d’Affinité pour champi
V
Nommer des allylamines (2)
Naftifine (Top)
Terbinafine (PO, Top)
V-F
Terbinafine a une bonne biodisp orale
Lamisil est un inhibiteur du 2D6
Métabolisé au foie par plusieurs CYP
Terbinafine est hydrophile
F
40%
V
V
F
Très lipophile
Où va s’accumuler la terbinafine (4)
Cheveux
Ongles
Stratum corneum
Tissu adipeux
Quel est le spectre d’activité de la terbinafine (5)
- Dermatophytes (Trychophyton spp., Epidermophyton spp., Microsporum spp.
- Candida spp. (activité variable)
- Histoplasma capsulatum
- Blastomyces dermatitidis
- Sporothrix schenckii
V-F
La résistance à la terbinafine est très faible
Sa biodisp est affectée par la nourriture
V
F
pas affectée
Quels sont les mécanismes de résistance contre la terbinafine (4)
– Pompes à efflux
– Mutations d’acides aminés
– Amplification du gène cible (Erg1)
– Introduction de copies supplémentaires du gène cible
Qu’est ce qui explique la faible biodisp de la terbinafine
Effet de premier passage important
V-F
Terbinafine se lie beaucoup aux prots plasmatiques
V
99%
Comment se fait l’excrétion de la terbinafine (2)
Rénales sous forme de métabolites : 80%
(15 métabolites d’identidés)
Fécale: 20%
Quelles sont ses influences sur les CYP (2)
Inhibiteur puissant du 2D6
Inducteur faible du 3A4
Quel est la conséquence de son induction au 3A4
Diminution Cp cyclosporine
Quelles sont les conséquences de son inhibitions du 2D6 (3)
Augmentation Cp antidépresseur tricycliques
Augmentation Cp ISRS
Augmentation Cp clozapine
ES du terbinafine (3)
Rash, prurit
GI
Céphalée
Indication du terbinafine (2)
Onychomycose
Tinea capitis
V-F
Les azoles induisent rarement des résistance
V
Quelles sont les sous-familles d’azoles (2)
Imidazoles
Triazoles
Quelle est la différence moléculaire
Imidazole ont un cycle penta avec 2 azotes opposés alors que tri ont 3 azotes
Décrire la relation structure activité (3)
- Les azoles les plus efficaces possèdent 2 ou 3 cycles aromatiques dont un portent des halogènes (Cl ou F)
- Sur le cycle aromatique, seulement les positions 2 ou 4 peuvent être substitués par un halogène. Des substitutions aux autres positions inactivent le composé.
- Ces cycles aromatiques miment la portion hydrophobe du lanostérol et apporte une lipophilicité importante.
Nommer les principaux imidazole (8)
Kétoconazole
Clotrimazole
Butoconazole
tiococonazole
Oxiconazole
Éconazole
Sulconazole
Miconazole
Mécanisme d’action des imidazoles
L’inhibition de la 14A-déméthylase mène à la production et l’accumulation membranaire de stérol portant encore le méthyle en 14. Ceci résulte en des membranes dysfonctionnelles avec des perméabilités différentes et des fuites importantes
Qu’est ce qui détermine la sélectivité des imidazoles entre la déméthylase (CYP51) et les autres enzyme CYP450
L’azote de l’imidazole se lie au fer de l’hème du groupe prosthétique CYP450 normalement occupé par l’oxygène. Le reste de la molécule va donc former des interactions avec la protéine (CYP450) ce qui détermine la sélectivité relative
Pourquoi ont été inventés les triazoles
Pour contourner les problèmes associés aux imidazole
Nommer des triazoles (4)
Fluconazole
Voriconazole
Itraconazole
Posaconazole
V-F
Biodisp de fluconazole 100%
Fluconazole ne peut pas traverser BHE
V
F
Le fluconazole est inhibiteur faible de CYP (1) et inhibiteur fort (2). Lesquels
Faible: 3A4
Fort: 2C9 et 2C19
V-F
Voriconazole est un analogue du fluconazole
Voriconazole a un plus petit spectre que le fluco
Actif contre des souches fluconazole-résistante
A une bonne biodisp
Ne traverse pas la BHE
V
F
V
V
F
Le voriconazole est inhibiteur de CYP (3)
2C9
2C19
3A4
V-F
La biodisp de l’itraconazole est moyenne
V
L’absorption de l’itraconazole est modifiée par (2)
pH (Bas favorise l’asorption)
Présence de nourriture
Itraconazole inhibe fortement le CYP
3A4
À quoi est du la résistance aux azoles chez l’aspergillus
Attribuée à la présence de 2 isoformes de 14-déméthylases, CYP51A et CYP51B. Aspergillus CYP51B est sensible au fluconazole et itraconazole tandis que CYP51A demeure fonctionnel.
V-F
Posaconazole est actif contre les deux isoformes du CYP51
Posaconazole a un large spectre
A une faible biodisp
V
V
V
Posaconazole est un inhibiteur du CYP
3A4
Quel est le spectre d’activité des azoles (5)
Levures Dimorphes Hyalins Dermatophytes Zygomycètes
Mécanisme de résistance aux azoles (3)
- Pompes à efflux impliquées dans la résistance au fluconazole et à l’itraconazole
- Diminution de la perméabilité de la membrane fongique
Modificationde la 14-A-stérol déméthylase
Quel azole est excrété sous forme inchangé
Fluconazole
Quels azoles sont excrétés par les fèces (3)
Itraconazole (bile)
Kétoconazole (bile)
Posaconazole
Quels sont les interaction des azoles augemnatnt la concentration de l’autre produit (6)
– benzodiazépines (midazolam, triazolam)
– cyclosporine, sirolimus, tacrolimus
– inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), ex. efivarenz
–inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), ex. oméprazole
– statines (atorvastatine, lovastatine, simvastatine)
– warfarine
Quels sont les interaction des azoles diminuant la concentration d’azoles (2)
Rifampin
Phénytoine
Donner deux interaction faisant diminuer la concentration d’itraconazole
Carbamazépine et phénobarbital
Jus de pamplemoussw
Jubila est..
Nouveau triazole
Efinaconazole
Quel est le nom des antifongique inhibiteur de la synthèse de la paroi
Échinocandines
Mécanisme d’action des échinocandines
Inhibe la synthèse du B(1-3)-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique. La réduction en glucan affaiblie la paroi cellulaire menant au stress osmotique et à la lyse des cellules fongiques.
Contre quels champi soont actif les échinocandines
écandida sp.
Aspergillus
V-F
Échinocandines ont une efficacité même si le champi est résistant aux autres agents
Ils sont fongistatique
Ils sont strictement IV
V
F
Fongistatique ET fongicide
V
Pas biodisp PO
Nommer des échinocandines (3)
Caspofungine
Micafungine
Anidulafongine
Quel est l’échinocandine qui n’a pas un mécanisme hépatique
Anidulafungine
Mécanisme plasmatique
Nommer des déstabilisateurs de la membrane (2)
Nystatine
Amphotéricine B
V-F
Nystatine est trop toxique pour être utilisé en voie parentérale
Amphotéricine B est peu absorbé PO
Lorsqu’elle encapsulée dans de liposomes, elle est moins toxique
V
Utilisé principalement topique
V
Administré IV
V
Permet des niveaux plasmatiques plus élevés
La Nystatine n’est pas absorbé, elle est donc utilisé pour traiter les infection…
De la bouche et du TGI
Qu’est ce qu’un traitement à long terme D’amphotéricine B peut induire
Des lésions rénales potentiellement irréversibles
Quel est le mécanisme d’action de l’amphotéricine B
L’amphotéricine B et ses analogues polyéniques interagissent avec l’ergostérol dans la membrane plasmique des cellules fongiques.
Une fois incorporé dans la membrane, elles forment un pore (canal) via l’interaction de la partie hydrophobe (polyène) avec le stérol. La partie hydrophile formant un canal hydrophile. Les pores modulent les fonctions membranaires et permettent la fuite d’électrolytes et de petites molécules menant à la mort cellulaire
Quelles raisons explique que l’administration avec liposomes est moins toxique (2)
- la perméabilité accrue des vaisseaux sanguins au site d’infection versus les normaux et qui permet le passage des particules liposomiques et complexes lipidiques;
- les formulations lipidiques transfèrent l’amphotéricine B plus efficacement aux cellules qui contiennent de l’ergostérol qu’aux cellules avec du cholestérol.
Quel est le spectre d’activité de l’amphotéricine B (4)
Levure (except: Malassezia)
Dimorphes
Hyalin (exp scedosporium)
Zygomycète
Quelles sont les indications (9)
• Aspergillose • Blastomycose • Candidose disséminée • Coccidioidomycose • Cryptococcose • Histoplasmose 4.3 Amphotéricine B: Indications • Méningite à Cryptococcus (traitement et suppression) • Méningite à Coccidioides immitis, Candida spp., Sporothrix schenckii et Aspergillus spp. • Sporotrichose disséminée
Quelles sont les interactions médicamenteuses
Augmentation de la néphrotoxicité avec aminosides, cyclosporine, tacrolimus
