Chimie des antidépresseurs Flashcards
La dépression serait causée par une diminution de l’activité de la ____ et de la ___ au cerveau récurrente à une diminution de la concentration ______ des neurotransmetteurs.
NA
5-HT
synaptique
La désipramine et la nortriptyline appartiennent à quelle catégorie d’antidépresseur?
Tricycliques (inhibiteurs de la recapture de la NA seulement)
Quelle est la place des antidépresseurs tricycliques dans le traitement de la dépression?
Très peu utilisés. Beaucoup d’EI
Les antidépresseurs tricyclique inhibiteurs de la NA ont une structure _____, avec une chaine de 3 _____ qui sépare l’amine _____ et la structure tricyclique.
tricyclique
carbones
secondaire
L’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, l’imipramine et la trimipramine appartiennent à quelle catégorie d’antidépresseur?
Tricycliques (inhibiteurs de la recapture de la NA et de la 5-HT)
Les antidépresseurs tricyclique inhibiteurs de la NA et de la 5-HT ont une structure _____, avec une chaine de 3 _____ qui sépare l’amine _____ et la structure tricyclique.
tricyclique
carbones
tertiaire
Dans les antidépresseurs tricycliques, l’activité est déterminée principalement par l’orientation ______ des deux cycles aromatiques. Une chaîne latérale _____ est nécessaire. Les dérivés aminés _____ ont plus d’effets anticholinergiques (muscariniques) que les dérivés ______. La substitution des groupements N-Me par des groupements _____ plus volumineux entraîne une _____ proportionnelle de l’activité. Ce sont tous des dérivés aminés très ______, et sont commercialisés sous forme de sels ______.
“non linéaire”
propylamine
tertiaires
secondaires
alkyles
diminution
liposolubles
hydrosolubles
Vrai ou faux. Les substitutions sur les cycles aromatiques ont peu d’effets sur l’activité antidépressive.
Vrai
Qui suis-je? Prototype des antidépresseurs tricycliques. Le but à l’époque était de synthétiser un nouvel antihistaminique avec un effet sédatif important.
Imipramine
Qui suis-je? Métabolite principal de l’imipramine avec une demi-vie d’élimination plus longue.
Désipramine
Qui suis-je? Antidépresseur tricyclique commercialisé sous forme d’un mélange racémique résultant de la substitution d’un hydrogène par un groupement méthyl de la chaîne latérale.
Trimipramine
Comment la substitution d’un cycle aromatique de la clomipramine par un chlore affecte l’activité du médicament?
Augmente un peu la liposolubilité, mais n’affecte pas l’effet antidépresseur comparativement à l’imipramine
Qui suis-je? Métabolite principal de l’amitriptyline, avec une demi-vie plus longue.
Nortriptyline
Qui suis-je? Analogue de l’amitriptyline possédant un O dans le cycle central.
Doxépine
Comment l’O dans le cycle central de la Doxépine affecte-il l’effet du médicament?
Abolit l’effet antipsychotique au détriment de l’effet antidépresseur
La structure N,N-diméthylpropylaminée des antidépresseurs tricycliques confère à ces médicaments un effet _____ au niveau des récepteurs _____ et _____.
antagoniste
muscariniques
histaminiques
Quels sont les effets secondaires des antidépresseurs tricycliques?
Effets anticholinergiques périphériques (sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, mydriase, vision trouble, transpiration, et tachycardie)
Effets anticholinergiques centraux (confusion mentale, tremblements des extrémités, risques épileptogènes)
Blocage alpha1 adrénergique périphérique (hypotension orthostatique, tachycardie réactionnelle)
Effets anti H1 centraux (sédation, gain de poids)
Index thérapeutique étroit, risque de convulsion et d’arythmie à haute dose
Par quel(s) mécanisme(s) l’imipramine est-elle métabolisée?
a) N-désalkylation
b) Hydroxylation aromatique (2D6)
c) N-Oxydation
d) Conjugaison
Tous
À quoi ressemble la biodisponibilité des antidépresseurs tricycliques?
Biodisponibilité variable et en général faible due à un effet de premier passage important
Les antidépresseurs tricycliques sont majoritairement éliminés par _______ _______ principalement par les cytochromes ____, _____, _____, et _____. Presque tous ces agents ont au moins un _____ ____. Ils sont impliqués dans beaucoup d’_____ _____.
biotransformation hépatique
2D6, 2C19, 3A3/4 et 1A2
métabolite actif
interactions médicamenteuses
Quel est le mécanisme d’action des IMAO?
Inhibe l’activité de la monoamine oxydase, empêchant ainsi la dégradation des neurotransmetteurs monoamines et ainsi accroît leur disponibilité au niveau synaptique
Quelle est la place des IMAO dans le traitement de la dépression?
Utilisé en dernière ligne de traitement lorsque les autres classes d’antidépresseurs ont échoué
Qu’implique l’interaction irréversible des iMAO?
2 semaines peuvent être nécessaires pour regénérer les MAO et rétablir le niveau normal du métabolisme des amines
Vrai ou faux. Les IMAO ne comportent que très peu d’interactions médicamenteuses.
Faux. Ils comportent de graves interactions médicamenteuses et alimentaires (ex: chocolat)
Quels sont les EI communs des IMAO?
Syndrome sérotoninergique
Hypotension orthostatique
Insomnie
Sueurs
Vertiges
Céphalées
Troubles du rythme cardiaque
Trouble de la mémoire
Toxicité rénale
Quel est le mécanisme d’action des ISRS?
Inhibiteurs sélectifs du transporteur de la recapture neuronale de la 5-HT et à un moindre degré la NA
Qu’est-ce qui différencie les ISRS des antidépresseurs tricyclique, au niveau de l’effet antidépresseur ainsi que des effets anticholinergiques et CV?
ISRS ont beaucoup moins d’effets de type anticholinergiques et CV que les antidépresseurs tricycliques.
L’effet antidépresseur est équivalent aux dérivés tricycliques.
Quels sont les effets secondaires communs des ISRS?
Nausées
Vomissements
Constipation
Diarrhée
Anorexie
Insomnie
Les ISRS sont tous des ____ qui sont très _____. La fonction aminée _____ doit être séparée du cycle ______ par une courte chaîne _____ de 3 à 5 atomes. La substitution d’un cycle ______ par des groupements ______ d’_____ en position ___ augmente de beaucoup l’activité et la sélectivité pour le transporteur de la ____.
amines
liposolubles
terminale
aromatique
latérale
aromatique
attracteurs
électrons
4
5-HT
Qui suis-je? Plus puissant des inhibiteurs commercialisés des ISRS.
Citalopram
À quel énantiomère du citalopram correspond l’escitalopram?
S (forme active du mélange racémique)
Quel ISRS contient un cycle dichlorobenzyle?
Sertraline (2 chlores dans son cycle)
Quel est le seul ISRS qui n’a qu’un seul cycle dans sa structure?
Fluvoxamine
Les ISRS sont tous très bien _____ par la vie orale et sont essentiellement éliminés par ______ ______ impliquant différents isoenzymes de _____ ____. Plusieurs de ces agents sont également à la fois ____ et ______ de l’_____ principale qui catalyse leur biotransformation (engendrent beaucoup d’_____ _____)
absorbés
biotransformation hépatique
cytochrome P450
substrat
inhibiteur
isoenzyme
interactions médicamenteuses
Le Duloxétine est un amine ____ possédant __ cycles. Le produit est commercialisé sous la forme de l’énantiomère ____ pur. Le produit est bien ____ oralement et est presqu’entièrement éliminé par biotransformation par les CYP ____ et ____.
secondaire
2
S
2D6 et 1A2
Le Venlafaxine est un amine _____ possédant un cycle aromatique _____ et un cycle _____. Il est commercialisé sous la forme d’un ____ _____. Il est principalement métabolisé par les CYP ____ et ____ en N- et O-________ qui sont _____. Il cause beaucoup de symptômes de ____.
tertiaire
méthoxyphényl
cyclohexanol
mélange racémique (les deux énantiomères sont responsables de l’activité)
2D6 et 3A4
desméthylvenlafaxine
actifs (1/2 vie d’élimination moyenne de 11h)
sevrage
Qui suis-je? Métabolite majeur de la venlafaxine.
Desvenlafaxine
Comment est métabolisée principalement la desvenlafaxine?
UGTs (glucuronidation) et CYP3A4
Qu’est-ce qui différencie la structure du venlafaxine et du desvenlafaxine?
Le cycle méthoxyphényl du venlafaxine est remplacé par un cycle phénol (-OH)
Vrai ou faux. Malgré que les inhibiteurs/inducteurs puissants du 3A4 peuvent modifier les concentrations plasmatiques du lévomilnacipran (fetzima), aucun ajustement posologique n’est recommandé lorsqu’il est administré avec de type de médicament.
Vrai
Le lévomilnacipran (fetzima) est un amine _____. Il est commercialisé comme énantiomère ___. Il est métabolisé via le ______ et la ______. Il forme deux métabolites ____.
primaire
pur
3A4
glucuronidation
actifs
Quel est le mécanisme d’action du bupropion?
Antagoniste du récepteur nicotinique de l’acétylcholine
Par quels cytochromes le bupropion est-il métabolisé?
2B6 + 2D6
La mirtazapine est un composé _____ et a deux amines ____. Il est métabolisé par les CYP ____, ___ et ___.
tétracyclique
tertiaires
1A2
2D6
3A4
À quoi serait dû l’effet antidépresseur de la mirtazapine?
Activité antagoniste des autorécepteurs et des hétérorécepteurs adrénergiques alpha2 présynaptiques centraux augmentant l’activité noradrénergique et sérotoninergique
Quel est le mécanisme d’action du trazodone?
Antagoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT2a et inhibiteur de la recapture de la sérotonine (à un degré moindre)
Quels éléments sont essentiels à l’activité du trazodone?
Chaîne propylique à laquelle est rattachée un cycle triazolopyridinone
Groupement phenylpipérazine
Quels sont les mécanismes d’action de la Vortioxetine (trintellix)?
Inhibiteurs du transporteur de la recapture neuronale de la 5-HT et à un degré moindre de la NA
Agoniste des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B (partiel)
Antagoniste des récepteurs 5-HT1D, 5-HT3 et 5-HT7
Quel est le mécanisme d’action de la Vilazodone (Viibryd)?
IRS et agoniste partiel des récepteurs 5HT1A
Quel est la marche à suivre pour la combinaison d’un IMAO avec un antidépresseur comme la Vortioxetine?
ÉVITER!!
Interactions médicamenteuses importantes et graves
Débuter le tx de la vortioxetine 14jours après la fin du traitement aux IMAO
Débuter le tx aux IMAO 21 jours après la fin du tx du vortioxetine
Qui suis-je? Enzyme clé qui catalyse le métabolisme de la vortioxétine en son métabolite principale inactif.
2D6
La prudence s’impose si la Vortioxétine est administrée avec des agents principalement métabolisés par la _____, à plus forte raison s’ils possèdent une _____ thérapeutique ____.
2D6
marge
étroite
