Bases biologiques et traitements des maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson et autre)

Question 1

Quels sont les critères pour un trouble neuro-cognitif (TNC) ?

Answer 1

A. Évidence d’un déclin cognitif significatif par rapport au niveau de performance antérieur dans un domaine cognitif ou plus (attention complexe, fonctions exécutives, apprentissage et mémoire, langage, perception-motricité ou cognition sociale) sur la base : ­ préoccupation, féficit de performance cognitive.

B. Les déficits cognitifs interfèrent avec l’indépendance dans les activités quotidiennes (c.-à-d., au minimum, besoin d’aide pour les activités instrumentales complexes de la vie quotidienne telles que le paiement des factures ou la gestion des médicaments).

C. Les déficits cognitifs ne se produisent pas exclusivement dans le cadre d’un délirium.

D. Les déficits cognitifs ne sont pas mieux expliqués par un autre trouble mental (par exemple, le trouble dépressif majeur, la schizophrénie).

Question 2

Quel ets la différence entre un TNC majeur et mineur ?

Answer 2

Le TNC mineur et
majeur se distinguent
par l’impact ou non
sur le fonctionnement

Question 3

Que peut être l’étiologie de la TNC ?

Answer 3

Maladie d’Alzheimer*
Dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT)
Maladie à corps de Lewy*
Maladie de Parkinson*
Atrophie multisystémique
Paralysis supranucléaire progressive
Syndrome corticobasal

Question 4

Quel est l’étiologie la plus prévalente des TNC ?

Answer 4

Maladie d’Alzheimer

Question 5

Quels sont les principaux symptômes moteurs de la MP ?

Answer 5

• Tremblements: début unilatéral, souvent les membres supérieurs, tremblements au repos, rotatifs (mvt d’émiettement du pain)
• Rigidité: visage figé, posture courbée, difficulté à marcher (marche magnétique : pied ne se soulèvent pas), chutes fréquentes, réduction du balancement des bras lors de la marche, rigisdité des mvt à roue dentelée
• Bradykinésie (ralentissement moteur): lenteur dans les mouvements, les paroles
• Présentation initiale des symptômes: asymétrique, unilatéral
• Entre 0-5 ans : sx moteurs sont bien traités avec prise régulière de Rx
• Après 5 ans : Apparition de fluctuations ON/OFF. Périodes d’alternence en termes d’efficacité motrice et cognitifs en lien avec la perte d’efficacité du TX. Freezing: Période où fige pendant plusieurs secondes/minutes en lien avec médication moins efficace

Question 6

Quels sont les symptômes non moteurs de la MP ?

Answer 6

• Dépression : 40%
• Apathie: 17-70%
• Anxiété: 5.3-40%. Trouble panique le plus fréqent
• Troubles du sommeil : 60-98%. Insomnie, fragmentation du sommeil, syndrome des jambes sans repos, somnolence diurne excessive, fatigue, crises narcoleptiques, perturbations du REM*. On peut voir problème de sommeil dans l’historique avant diagonstic
• Hallucinaions visuelles et délires : 20-40%. Stades avancés, associé à baisse cognitiion, fluctuation ON-OFF, délirium. Lien avec prise de agoniste dopaminergique, sérotninergique
• Problèmes de contrôle des impulsions (jeu pathologique) : Lien avec prise agoniste dopaminergique
• Ralentissement tr attentionnels++, Tr des fonctions exécutives ++, difficulté au rappel des information en mémoire

Question 7

Quels sont les principales altérations neuropathologiques et neurochimiques liées à la MP ?

Answer 7

Au début : Dégénération de la voie DA nigro-striatale :
- Dépigmentation + perte cellulaire au niveau de la substance noire, où sont situés les neurones
produisant la dopamine.
- Entraîne: Baisse de la transmission DA au niveau des ganglions de la base, et plus particulièrement, au niveau du striatum (noyau caudé et putamen).
- Lorsque les 1ers symptômes moteurs de la maladie apparaissent, il y a déjà une perte de 60- 70% de la DA striatale.
Plus tard : Dégénération des voies DA mésocorticale et mésolimbique :
- ­Entraîne une baisse de DA au niveau du système limbique et des aires préfrontales

Question 8

Quels symptômes résualtent de la dégénération de la voie DA nigro-striatale ?

Answer 8

Sx extra-pyramidaux

Question 9

Quels symptômes résualtent de la dégénération des voies DA mésocortical et mésolimbique ?

Answer 9

Troubles cognitifs et les symptômes psychologiques et comportementaux

Question 10

Quels sont les précurseurs de la DA ?

Answer 10

Levodopa (L-DOPA)
L-DOPA + Carbidopa

Question 11

Quels sont les autres classes des traitements moteurs ?

Answer 11

IMAO-B : Selegiline, Resagiline
COMT : Entacapone, Tolcapone

Question 12

Quel est le mécanisme d’action des persécuteurs de la DA ?

Answer 12

Inhibe la DOPA décarboxylase

Question 13

Quel est le mécanisme d’action des IMAO-B ?

Answer 13

Inhibiteur sélectif et irréversible de la monoamine oxidase B. Dégrade surtout la DA et dans une moindre mesure la 5HT et NA

Question 14

Quel est le mécanisme d’action des COMT ?

Answer 14

Inhibition sélective et réversible de l’enzyme COMT (Catéchol-OMéthyltransférase), ce qui empêche la dégradation de la DA dans l’espace synaptique. Permet d’allonger et optimiser l’effcacité des persécuteur de la DA

Question 15

Quels sont les effets secondaires des précurseurs de la DA ?

Answer 15

Fréquents : tremblements mains, bouche sèche, No/Vo, assombrissement de l’urine.
Sévères : Dyskinésie, arythmie cardiaque, réactions allergiques

Question 16

Quels sont les effets secondaires des IMAO-B ?

Answer 16

Maux de tête, dyskinésie, dyspepsie, confusion

Question 17

Quels sont les effets secondaires des COMT ?

Answer 17

Assombrissement de l’urine (GI), Exacerbation des effets adverses de la L-DOPA (SNC)

Question 18

Quels sont les indications des persécuteurs de la DA ?

Answer 18

Traitement des symptômes moteurs de la MP: rigidité, tremblements, spasmes et pauvre contrôle moteur associés avec la maladie de Parkinson et Traitement de ces mêmes symptômes parkinsoniens lorsque causés par une intoxication au monoxyde de carbone ou au manganèse.

Question 19

Quels sont les indications des IMAO-B ?

Answer 19

Traitement des sx légers en début de maladie, Plus tard dans l’évolution de la MP : traitement des fluctuations motrices

Question 20

Quels sont les indications des COMT ?

Answer 20

Efficaces pour le traitement des fluctuations motrices dans la MP. Ne peuvent être administrés qu’avec L-DOPA/Carbidopa

Question 21

Quel est la chronologie des traitement dans l’évolution de la MP ?

Answer 21

Début de la maladie : L-DOPA, L-DOPA+Carbidopa, IMAO-B

Environ 5 ans aprèes dx : IMAO-B, inibiteurs COMT, autres adjuvants

ENviron 10-15 ans après dx : IACHe, mémantine

Question 22

Quels sont les pricipaux symptômes de la MA ?

Answer 22

• Amnésie
• Aphasie
• Apraxie : Oublie comment s’habiller, utiliser la télécommande ou téléphone
• Agnosie : Ne reconnait plus les visages, voir autres objets que celui présent (ex: brosse à tableau est percu comme un pain)
• Forme dysexécutive ou comportemental, variante frontale : Dysfonctionnement exécutif important, trouble de comportement, ex: se fou de sa famille et ses enfants alors que avant non

Question 23

Quels sont les présentation de la MA ?

Answer 23

Présentation amnésique : Présence d’un trouble d’apprentissage et de rappel de l’information.
Présentations non amnésiques : Ces présentations peuvent être “langagière”, “visuospatiale” (praxique) ou “exécutive”.

Question 24

Quels sont les 2 principaux changements pathologiques associés à la MA et leur impact sur les neurones ?

Answer 24

• Formation de plaques amyloides toxiques : Dans la MA, Ab toxiques sont formés et produisent des dépôts qui forment des plaques à l’extérieur du neurone et qui aboutissent à la destruction diffuse des neurones à travers le cerveau. Est-ce que c’est un formation excessive de plaque ou une élimination insuffisante ? Pas sûre. Cascade amyloide (plaques excessives causent réponse inflammatoire, suractivation de la microglie et libération de produits toxiques comme les sytokines et les radicaux libres)
• Dégénérescence neurofibrillaires (DNF) et protéine tau : À l’intérieur des neurones, les protéines tau créent des amas fibrillaires se qui fait que les neurones s’affaissent et meurent

= Mort neuronale diffuse et à expansion régionale dans le cortex qui est l’origine d’une progression des symptômes (amnésie, aphasie, agnosie, apraxie et tr exécutifs)

Question 25

Quels sont les atteintes cérébrales et neurochimiques associées à la MA et le lien avec le tx ?

Answer 25

Pertes neuronales massives et patrophie corticale dans : le noyau basal de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobes temporal, pariétal et frontal (Cible de tx : les plaques amyloïdes et DNF qui entraînent dégénérescence (processus neuropatho)
Pertes de plusieurs neurotransmetteurs : NA, 5-HT, DA, etc… MAIS SURTOUT : perte massive d’acétylcholine dès le début de la maladie et aussi lors de la phase prodromique (Cible de tx : l’ACh)

Question 26

Quand est-ce que surviennent les changement neuropathologiques dans la MA ?

Answer 26

Plaques amyloides et DNF présent avant stade TNC majeur

Question 27

Quels sont les 2 types de récepteurs cholinergiques et leur localisation dans le système nerveux ?

Answer 27

• Résepteurs muscariniques : présents au niveau du cortex et de l’hippocampe (5 sous-unités M1 à M5)
• Récepteurs nicotiniques (2 ou 3 types de récepteurs différents) : présents dans le SNC, système nerveux autonome, muscles squelettiques (SNP)

Question 28

Quels sont les 2 enzymes de dégradation de l’ACh une fois qu’elle est libérée dans la synapse ?

Answer 28

Acétyl-Cholinestérases (AChE): Glycoprotéine synthétisée dans le corps cellulaire et apportée jusqu’aux terminaisons par transport axonal rapide. Elle hydrolyse l’ACh en choline et acide acétique (Chez le sujet sain, les AChE sont les plus représentées
au niveau cérébral, mais sont présentes également, dans une moindre mesure dans le SNP.)
Les Butyryl-Cholinestérases (BuChE): Chez les personnes saines, les BuChE sont plus représentées dans les cellules gliales et au niveau du système nerveux périphérique. (Dans le cerveau des patients avec MA, il y a une ­ des BuChE cérébrales.)

Question 29

Quels sont les coies de projection de l’ACh ?

Answer 29

Noyau basal de Meynert et bande diagonale de Broca - tout le cortex, système limbique
Aire tegmentale latérale - cortex préfrontale, procenséphale basal, thalamus, hypothalamus, amygdale, hippocampe
Interneurones du striatum
Amygdale + hippocampe = particulièrement important pour la mémoire

Question 30

Quels sont les IAChe ?

Answer 30

Donepezil
Rivastigmine

Question 31

Quels sont les effets sur la cognitiondes IACHe ?

Answer 31

• Cible no1 des premiers IAChE : les problèmes de mémoire (et la cognition en général) lors des essais cliniques des années 80 et 90.
• Objectif : amélioration ou maintien des fonctions cognitives.
• Cibles plus récentes : les problèmes affectifs, comportementaux et psychotiques (SCPD)

Question 32

Pourquoi on parle de tx symptomatique ?

Answer 32

Il n’ya a aucun tx approucé par Santé Canada pour stopper ou freiner la progression de la MA
Traitement symptomaique ne freine pas la progression de la MA, mais aide le fonctionnement et offre une bonne amélioration au début de tx mais déclin ensuite

Question 33

Quel est le mode d’action du donepezil et le lien avec la neuropathologie et anomalies neurochimiques de la MA ?

Answer 33

Inhibiteur l’AChE ⇢ augmente la quantité
d’ACh disponible. Action réversible, de longue durée, haute sélectivité pour l’AChE du SNC (pas d’action sur le BuCHe), donc bloque l’AChE dans les neurones pré et post synaptique du SNC, peu d’action périphérique

Question 34

Quel est le mode d’action du rivastigmine et le lien avec la neuropathologie et anomalies neurochimiques de la MA ?

Answer 34

augmente l’ACh disponible. sélectif pour le cortex et ’hippocampe versus les autres régions cérébrales, Action pseudo-irréversible (i.e. effet réversible de lui-même avec le temps) ET Inhibe aussi la BuChE au niveau des cellules gliales, mais de façon plus variable et moins prévisible que l’inhibition de l’AChE. action favorable d’augmentation de la disponibilité de l’ACh

Question 35

Quels sont les effets secondiares des IAChe ?

Answer 35

Global : Fatigue, asthénie

CV: bradycardie, bloc cardiaque

SNC: insomnie, étourdissement

Appareil locomoteur : Crampes musculaires

GI: No/Vo

Dermato: Rivastigmine trasndermique : érythème, prunit

Question 36

Pourquoi les IAChe ont autant d’effets secondaires gastro-intestinaux ?

Answer 36

• Les enzymes cholinestérases sont présentes en périphérie particulièrement dans la tractus gastro-intestinal
• En bloquant leur action = effets secondaires
• Le format de timbre permet de contourner ces effets secondaires
• Les E2 GI sont liés à la dose et surviennent généralement au début du tx, sont bénins et transitoires

Question 37

Quels sont les indications du donepezil ?

Answer 37

Traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer dans les phases légère à modérée (car cible ACh)
Il est le seul approuvé par FRA et Santé Canada pour le traitement du stade sévère de la MA

Question 38

Quel est l’indication de la rivastigmine ?

Answer 38

(Canada seulement): approuvé pour patients avec MP idiopathique ET démence (au moins 2 ans après Dx initial de MP)-

Question 39

Quels sont les effets attendus des IAChE dans la MA ?

Answer 39

• Maintien des fonctions cognitives pendant 6 mois à 2 ans à partir du fonctionnement cognitif enregistré/mesuré au moment du début du tx.
  →Pas de retour à la normale
• Puis le déclin se poursuit, mais plus lentement que pour les patients jamais traités.
• Améliorations modestes des fonctions cognitives chez 30-40% des patients ayant participé aux essais cliniques (tel que mesuré sur ADAS-COG), mais déclin ensuite

Question 40

Quels sont les recommandations de l’APA (2014) pour le traitement de la MA ?

Answer 40

• Les 3 IAChE et mémantine sont recommandés pour le traitement symptomatique de la MA :
  ­ Efficacité de faible à modeste sur l’amélioration de la fct cognitive. Coûts élevés et les patients sont exposés à des effets indésirables = donc prise de décision partagée
• Peuvent être aussi bénéfiques pour le traitement de la MP-D et de la DCL
• Encourage emploi de stratégies alternatives: bonne santé générale, éviter les drogues sédatives et anticholinergiques, et encouragement de l’activité mentale et physique

Question 41

Quels sont les deux grands types de traitement futur de la MA ?

Answer 41

Stratégies tournées vers la prévention, le diagnostic précoce et le renforcement de la réserve cognitive/plasticité cérébrale.
Agents qui modifient la maladie : pour bloquer la progression de la maladie, ils interfèrent avec les processus pathologiques de celle-ci.

Question 42

Qu’est ce qu’un traitement modificateurs et qu’est ce qu’un traitement symptoatique ?

Answer 42

Traitements modificateurs : Donanémab, lécanémab (USA), Ralentissent la progression de la démence et permettent de vivre plus longtemps avec des sx moins aigus, Reposent sur l’hypothèse de la cascade amyloïde

Traitements symptoatique : ACHE : donepezil, rivastigmine, galantamine, Mémantine, Impact positif sur la qualité de vie, mais ne peuvent pas ralentir ou arrêter la
progression de la MA

Question 43

Quels sont les 2 traitements modificateurs en attente d’approbation par Santé Canada ET leur mode d’action ?

Answer 43

• Donanemab
• Lecanemab

Vaccins composés d’anticorps qui s’attable à la AB

Question 44

Quels sont les défis/critiques de cette nouvelle vague de traitement de la MA

Answer 44

Ne guérit pas l’Alzheimer, car les palques amyloide ne sont pas la cause de l’Alzheimer, par contre si on les élimine avant l’apparition des symptômes, peut retarder le dx, donc réduction de la progression de la maladit en début d’évolution.

Il y a des risques de réponses immunitaires et de décès

Défis: Comment le système de santé peut se prépaprer à l’arriver du traitement ? Est-ce que notre système permet que les patients recoivent le tx autant tôt qu’ils doivent l’avoir ? Très couteux pour le systèmes de santé