Antipsychotiques de seconde génération

Question 1

Pourquoi les appelle-t-on antipsychotiques atypiques ?

Answer 1

L’action principale sur les sx positifs ne repose pas uniquement sur le blocage des D2 comme les typiques, mais aussi de l’antagonisme des récepteurs 5-HT2A

Question 2

QUels sont les taux différentiels d’occupation des récepteurs 5-HT2a entre les FGA et SGA ?

Answer 2

1. Antipsychotiques classiques (FGA) : Halopéridol = ratio d’affinité des récepteurs
   D2 : 5-HT2A = 25:1. Ces ratios peuvent varier d’un FGA à l’autre, mais généralement l’antagonisme D2 est beaucoup plus fort que l’antagonisme 5-HT2A
2. Antipsychotique atypique (SGA) : Clozapine, rispéridone, sertindole et olanzapine : Près de 100 % d’occupation sur des récepteurs 5- HT2A sur les neurones corticaux

Question 3

Quel est le mécanisme de diminution des symptômes positifs via le blocage des récepteurs 5-HT2a ?

Answer 3

Les antipsychotiques atypiques (SGA) ont un effets antagonistes sur les récepteurs 5-HT2A qui vient moduler indirectement la voie DA mésolimbique en diminuant la stimulation glutamatergique corticale. Sans antipsychotique : Sérotonine se fice sur 5HT2A sur neurones glutamate et sérotonine stimulent la libération de glutamate qui établisse contact avec neurones DA de l’ATV et stimule production de DA dans voie mésolimbique. Blocage des récepteurs 5-HT2A sur les neurones corticaux glutamates =
responsables de la diminution des sx positifs via l’action sur le glutamate qui
interagit avec la voie DA mésolimbique (↓ DA dans l’ATV = ↓ sx positifs)

• Blocage (antagonisme) des récepteurs 5-HT2A sur les neurones glutamate corticaux → ce blocage empêche la stimulation du glutamate
• Alors le glutamate (par sa voie descendante) ne peut plus stimuler DA qui origine de l’ATV → l’hyperproduction DA dans la voie mésolimbique (associée aux sx positifs de la SZ) est diminuée
• L’amélioration des sx positifs (due à la diminution de DA) est donc médiatisée par les
  effets sur le glutamate

Question 4

Quel est le mécanisme de diminution des sx négatifs via les actions agonistes et antagonistes sur plusieurs récepteurs 5-HT ?

Answer 4

En temps normal dans sz, manque de dopamine dans voie mésolimbique peut être primaire et seconaire (excès de sérotonine inhibe libération DA). Les SGA augmentent les niveaux de DA dans voie mésolimque.

Blocage également des récepteurs D2 au niveau de la voie mésolimbique =
responsable aussi de la diminution des sx positifs (mais blocage moins massif des
D2 que les FGA)

EN plus, Blocage des récepteurs 5-HT2A permet une augmentation de la DA dans la voie
mésocorticale = ↓ des symptômes négatifs et cognitifs (pcq 5HT inhibe la DA)

Question 5

Quels osnt les interactions DA/5-HT sur le neurone DA au niveau du striatum avec la prise d’un SGA ?

Answer 5

• Normalement : 5HT inhibe libération DA dans striatum car action sur
  
  • Récepteur 5HT2A sur terminaisons axonales qui interagit avce 5HT dans cet endroit. Cette interaction 5HT sur neurones DA se produit via 5HT2A situé sur neurones DA (5HT inhibe DA produite pas DA.
  • Les récepteurs 5-HT2A situés sur les neurones DA
    agissent donc comme des autorécepteurs et ont un
    rôle de contrôle (inhibition) de la libération de DA
• Prise d’un SGA : Bloque 5HT2A dans voie nigrostriatale = baisse EPS et baisse dyskinésie tardive car augmente DA dans voie nigrostriées
  
  • Blocage de 5HT2A module le blocage des récepteurs D2
  • Blocage de 5HT2A empêche 5HT de se lié au récepteur et d’inhiber libération DA
  • Inhibe plus libération de DA, donc plus de DA dans voie nigrostriatale d’où effets bénéfiques sur EPS et dyskinésie tardive (moins d’effets secondiares extrapyramidaux

Question 6

Quel est l’effet du blocage récepteur 5-HT2A sur le neurone cortical glutamate par un SGA pour expliquer la diminution des EPS p/r à FGA ?

Answer 6

• Normalement :
  
  • 5HT se fixe sur récepteurs corticaux 5HT2A sur neurones glutamate du cortex qui stimulent libération de glutamate
  • Neurones glutamate libère glutamate dans tronc cérébral
  • Tronc cérébral provoque libération de GABA
  • GABA se fixe sur neurones dopaminergique qui se projettent vers striatum et inhibe al DA
• Prise de SGA :
  
  • Bloque 5HT2A des neurones corticaux qui empêche libération de glutamate qui empême libération du glutamate dans tronc cérébral qui emêche libération du GABA, donc la DA peut être pruduite et libérée dans la voie nigrostriatale (diminution des EPS)

Question 7

Quel est l’effet du blocage du récepteur 5-HT2A par SGA dans la voie tubéroinfundibulaire p/r FGA ?

Answer 7

• Normalement :
  
  • DA inhibe production de la prolactine via stimulation du récepteur D2
  • 5-HT stimule production de la prolactine via la stimulation du récepteur 5HT2A
• Prise de FGA : Bloque récepteur D2, inhibe DA et donc augmente taux de prolactine
• Prise de SGA : Antagonisme 5HT2A inverse capacité de l’antagonisme d” à augmebter la sécrétion de prolactine. DA et 5HT ont rôle contraires sur libération de prolactine et l’un peut annuler l’autre. Donc, blocage des 5HT2A inverse les effets du blocage des D2 dans la voie tubéroinfundibulaire

Question 8

Quels sont les taux différentiels d’occupation des récepteurs D2 dans le cortex et striatum en lien avec l’impact sur les effets secondaires. (SGA vs FGA) ?

Answer 8

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Question 9

Nommer 6 SGA dont les 2 seuls approuvés au Canada pour traiter la SZ chez les adolescents de 15-17 ans.

Answer 9

• Clozapine
• Aripiprazole ⭐
• Lurasidone ⭐
• Olanzapine
• Rispéridone
• Palipéridone

Question 10

Quel est le mode d’action des SGA : traitement des symptômes positifs et négatifs ?

Answer 10

Les SGA sont parmi les rx à profil réceptologique le plus complexe !
* Il n’y a pas 2 SGA qui ont des propriétés réceptologiques identiques
* C’est probablement pourquoi les SGA ont tous des propriétés cliniques un peu différentes
* C’est aussi pourquoi les SGA sont non seulement des antipsychotiques, mais ont aussi des propriétés antimaniaques, anxiolytiques, sédatives et hypnotiques

Question 11

Quelles sont les principales indications et celles plus particulières de Clozapine, Aripiprazole et Lurasidone ?

Answer 11

• Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de SZ (symptômes positifs)
• Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de SZ (symptômes négatifs)
• Traitement des rechutes
• Traitement alternatif de re-stabilisation pour les patients traités avec FGA mais
  souffrant d’effets secondaires invalidants (2e ligne)
• Traitement de maintien à long terme pour prévenir les rechute
  Clozapine (car risque important de granulocytopénie et d’agranulocytose. Réservé pour personnes SZ avec qui tratitement SGA et TCA ennificace + effets secondiares intolérable empêchant dose efficace
• Traitement de la SZ réfractaire en 2e ou 3e ligne

Aripiprazole : propriétés antipsychotiques, antimaniaques et antidépressives

Aripiprazole et lurasidone

• Traitement de la SZ chez les adolescent de 15 à 17 ans (Santé Canada)

Question 12

Quels sont les principaux effets secondaires (2/système) ?

Answer 12

ANti-Ach
SNC: Sédation et akathisie
CV: Tachycardie et hypotension
GI : Gain de poids et vomissement
Derm. : Photosensibilité et dermatite allergique
Autres : Hyperglycémie et hausse de prolactine

Question 13

Quel est l’autoroute métabolique ?

Answer 13

Action cardiométabolique qui fait que patients peuvent emprunter l’autoroute métabolique

Question 14

Quels sont les mécanismes sous-jacents de l’autoroute métabolique ?

Answer 14

À VÉRIFIER !!!
- Augmentation des taux de glycémie sanguins (hyperglicémie)
- Risque plus élevé de prise de poids par blocage des 5ht2C et h1= lié à la prise de poids
- Blocage des ACh M3 peut altérer la régulation de l’insuline
- Risque cardimétaboliques

Question 15

Quels sont les conséquences associés à l’autoroute métabolique ?

Answer 15

• Hausse appétit et poid
• Obésité
• Résistance à l’insuline -» diabète
  -Hyperlipidémie/ dylipidémie
• Risque de maladie cardiaque ou cardiovasculaire
• Diminution espérance de vie en santé et au décès prématuré

Question 16

Quels sont les SGA (2) avec les risques les plus élevés de syndrome métabolique ?

Answer 16

Clozapine et Olanzapine

Question 17

Quels sont les trois raisons d’abandon de la médication les plus fréquentes ?

Answer 17

• Prise de poids
• Présence de SEP
• Hypersomnie/sédation

Question 18

Quels sont les recommandations du guide de pratique clinique canadien ?

Answer 18

1. Recommandation Rx 1er épisode de psychose/schizophrénie : le choix de la médication antipsychotique devrait être fait en collaboration avec le patient (et son aidant)a. SGA et FGA sont possibles car tous deux efficaces pour Rx des sx positifs (avec dose minimale pour obtenir effets) MAIS SGA préférables pour 1er épisode en raison risque plus élevé d’effets secondaires avec FGA. Pour les patients n’ayant jamais reçu d’antipsychotiques auparavant, les effets secondaires
   métaboliques et moteurs (EPS) peuvent être plus prononcés.
   - Essentiel de s’intéresser aussi aux interventions non pharmacologiques
   b. Introduction graduelle de l’agent: Début avec la dose efficace la plus faible possible avec explications détaillées au patient (efficacité et tolérance) et augmenter au besoin selon l’efficacité et la tolérance.
   - Auparavant, on débutait avec de fortes doses et on diminuait par la suite. Maintenant, on préfère débuter au plus faible de la fenêtre
   thérapeutique et augmenter au besoin.c. Traitement donné pour minimum de 2 semaines (à moins de problèmes de tolérance). Monitoring étroit des dosages et de la réponse pendant cette 1ère phase du Rx. Vérification de l’adhérence et de la consommation de substances avant de conclure à une non-réponse. Si réponse (partielle ou plus) après 4 semaines, réévaluation après 8 semaines. Si non-réponse après 4 semaines: chgt d’antipsychotique.
   • Injection longue-action ne devrait pas être proposée seulement si mauvaise adhérence, mais dès le début du tx
   d. Durée du traitement de maintien avec antipsychotique: au moins 18 mois. Réflexion devrait être faite par la suite étant donné les nb effets secondaires et la population qui est relativement jeune…
   - Études longitudinales suggèrent que seulement 1 à 20% n’auront qu’un seul épisode psychotique
   2. Recommandation Rx pour exacerbation aigue: Suite à une augmentation de dosage ou un chgt d’antipsychotique en réponse à une exacerbation aigue de Sz, médication devrait être continuée pendant au moins 4 semaines, puis si réponse,
      réévaluée après 8 semaines.
   3. Recommandation pour prévention de la récurrence et maintien du Rx: Tout patient devrait se voir offrir un traitement de maintien, avec des doses petites ou modérées du dosage régulier (différent de la recommandtion 1D = tx entretien suite à 1er épisode)
      
      • Suite à la résolution des symptômes, durée du traitement de maintien= de 2 à 5 ans ou plus.
      • Rx: peut être oral ou LAI (long acting injections). Historiquement, on offrait les LAI aux patients peu observants, mais aujourd’hui on recommande qu’il soit offert à tous. Diminuent le risque de rechute en début de SZ.
2. Recommandation pour SZ résistante au traitement : Administre Clozapine si répond pas à 2 psychotiques (25-30% des patients ont SZ résistante au tx)
3. Recommandation pour SZ résistante à la clozapine: Pas de recommandation possiblle (manque de données probantes). Possibilité : ajout d’antipsychotique ou ECT

Question 19

Pourquoi un traitement d’entretien?

Answer 19

• Des données suggèrent que le tx d’entretien même après un premier épisode pourrait modifier favorablement le cours de la maladie
• Environ 1/5 des patients stabilisés sous médication antipsychotique vont avoir une résurgence des sx
  lors de la réduction progressive des doses

Question 20

Pourquoi les SGA sont le traitement d’entretien de la SZ de 1ère intention?

Answer 20

• Risque réduit de DT
• Amélioration des fcts cognitives et plus grande efficacité sur les sx négatifs
  ** Par contre, ils peuvent entraîner une prise de poids et un risque cardiométabolique

Question 21

Une des raisons principales de l’inefficacité des antipsychotiques?

Answer 21

• Mauvaise observance
• Solution? Les injectables à libération prolongée ! Permet une meilleure prévention des rechutes.

Question 22

Quels sont les symptômes du SMN ?

Answer 22

• Intense, diaphorèse (transpiration abondante)
• Fièvre, hyperthermie
• Hypertension, instabilité autonome (pression sanguine fluctuante)
• Tachycardie
• Incontinence/rétention/obstruction urinaire
• Rigidité musculaire (peut être limité à la tête ou cou)
• Confusion, agitation et altération de la conscience
• Augmentation du taux de créatine phosphokinase
• Leucocytose (augmentation du nb de globules blancs)

Question 23

Quels sont les facteurs de risque du syndrôme du SMN ?

Answer 23

• Atteinte cérébral : alcoolisme, tr neurocognitif majeur (démence)
• États hypermétaboliques : hyperthyroidie
• Diagnostic psychiatrique
• Maladie de Parkinson, démence à corps de Lewy
• Agitation
• Désydratation
• Histoire de catatonie
• Dose élevée d’antipsychotique
• Récente augmentation de dosage de l’antipsychotique

Question 24

Quels sont les facteurs précipitants du syndrôme du SMN ?

Answer 24

• Neuroleptiques typiques (FGA) ou atypiques (SGA)
• Être en début de traitement
• Titration rapide et dosage de l’agent
• Retrait de l’antipsychotique
• Antidépresseurs incluant les ISRS (RE: syndrome 5-HT)
• Cessation abrupte des agonistes de la dopamine (*utilisés dans la Maladie de
  Parkinson entre autres)
• Autres drogues
• Abus de drogue : cocaïne, amphétamine

Question 25

Pourquoi on considère que le syndrôme du SMN est grave ?

Answer 25

Pour ces multiples séquelles possibles et complications associés
- Rénale (peut aller jusqu’à l’insuffisance)
- Cardiovasculaire : arythmie, arrêt cardiaque, AVC, choc cardiogénique (baisse pression artérielle et débit cardiaque)
- Respiratoire : insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire
- Insuffisance hépatique