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Question 1

les antigènes du complexe majeur d’histoCompatibilité.

Answer 1

Les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ont plusieurs rôles que ce soit dans l’immunité comme présentateurs d’antigènes, mais aussi celui de définir l’identité de nos tissus. Ces antigènes demeurent les principaux obstacles à la greffe d’organes

Question 2

Antigènes d’histocompabitilité

Answer 2

Ils font partie intégrante du système d’histocompatibilité ou système HLA. On a découvert l’existence d’antigènes particuliers sur les globules blancs du sang et sur toutes les cellules nucléées de l’organisme. Ces antigènes ont la propriété d’être différents d’un groupe d’individus à un autre, si bien qu’ils constituent une marque d’identité biologique (allotype).
En bref, ce sont des molécules du CMH exprimées à la surface des cellules humaines.

Question 3

Complexe majeur d’histocompatibilité

Answer 3

Grand locus génétique, sur le chromosome 6 humain, qui comprend des gènes hautement polymorphes codant les molécules liant les peptides. L’association peptide-CMH est reconnue par les lymphocytes T.
En d’autres mots, les gènes qui gouvernent la synthèse de ces antigènes d’histocompatibilité sont situés sur le chromosome 6 et sont connus sous les noms de complexe majeur d’histocompatibilité (C.M.H.) ou de système HLA. Les gènes du système HLA sont répartis en deux classes : les gènes de classe I codent les antigènes d’histocompatibilité présents sur toutes les cellules nucléées de l’organisme et sont classés en 3 groupes (A, B et C) ; les gènes de classe II commandent la synthèse des antigènes présents seulement sur certaines cellules du système immunitaire (monocytes, macrophages, lymphocytes B et lymphocytes T activés) et sont également répartis en 3 groupes (DR, DQ et DP).

Question 4

Antigènes de classe I

Answer 4

Reconnus par les lymphocytes T CD8+ et présentés sur des CMH de classe I.

Question 5

Antigènes de classe II

Answer 5

Reconnus par les lymphocytes T CD4+ et présentés sur des CMH de classe II.

Question 6

connaître les rôles physiologiques des antigènes d’histocompatibilité.

Answer 6

La fonction physiologique des molécules du CMH est de présenter des peptides dérivés d’antigènes protéiques aux lymphocytes T spécifiques de ces antigènes, comme 1ère étape des réponses immunitaires dépendant des cellules T. Les molécules du CMH déterminent si les cellules T de la personne peuvent voir et répondre à un certain pathogène.
Une allogreffe est une greffe pratiquée entre deux individus d’une même espèce génétiquement différents. Les antigènes des allogreffes qui constituent les cibles principales de rejet sont des protéines codées dans le CMH. Chaque individu exprimera certaines protéines du CMH qui diffèrent de celles d’autres individu (étrangères pour le système immunitaire), sauf dans le cas de jumeaux homozygotes (vrais jumeaux).
De nombreux clones de lymphocytes T spécifiques de différents peptides étrangers liés à la même molécule du CMH du soi peuvent réagir de manière croisée avec n’importe quelle molécule du CMH allogénique, tant que la molécule du CMH allogénique est semblable aux complexes associant une molécule du CMH du soi et des peptides étrangers. Ainsi, de nombreux lymphocytes T restreints par le CMH du soi et spécifiques de différents peptides antigéniques sont susceptibles de reconnaître toute molécule de CMH allogénique.
En bref, une seule cellule d’un greffon allogénique exprimera des milliers de molécules du CMH, chacune pouvant être reconnue comme étrangère par les cellules T du receveur.

Question 7

connaître la structure générale des antigènes d’histocompatibilité, leur mode de transmission génétique, leur distribution tissulaire ainsi que les cellules avec lesquels ils interagissent
molécules de classe I

Answer 7

Structure du CMH
Possède 1 chaîne α associée à une protéine β2-microglobuline
Site de liaison au peptide
Les domaines α1 et α2 amino-terminaux forment le site de liaison au peptide, en forme de sillon.
Le plancher du sillon est la région qui se lie aux peptides
Les côtés et les sommets du sillon sont les régions de contact avec le récepteur des lymphocytes T.
Les résidus polymorphes des CMH-I, c’est-à-dire les acides aminés des molécules de CMH qui sont propres à chaque individu, sont situés dans les domaines α1 et α2 de la chaîne α. Certains de ces résidus entrainent des variations dans le plancher (ce qui influe sur la capacité de se lier au peptide) ou dans les sommets (ce qui modifie la reconnaissance par les lymphocytes T).
Le TCR sur les lymphocytes T reconnaît le complexe peptide-CMH.
Site de liaison au corécepteur CD8 des lymphocytes T
Sur le domaine α3

Mode de transmission génétique
Puisque chaque personne hérite d’un allèle HLA de chaque parent, deux différentes molécules sont exprimées pour chaque locus.
Sont codées par HLA-A, HLA-B et HLA-C
Expression de 6 différentes molécules du CMH-I

Distribution physiologique ainsi que les cellules avec lesquelles ils interagissent
Se situent sur toutes les cellules nucléées
Les CMH-I présentent des antigènes intracellulaires.
Interagissent avec les lymphocytes T CD8+

Question 8

connaître la structure générale des antigènes d’histocompatibilité, leur mode de transmission génétique, leur distribution tissulaire ainsi que les cellules avec lesquels ils interagissent
molécules de classe II

Answer 8

Structure du CMH
Possède 22 chaînes, α et β
Site de liaison au peptide
Les régions amino-terminales des deux chaînes, donc les domaines α1 et β1, contiennent des résidus polymorphes qui forment un sillon où viennent se fixer les peptides.
Site de liaison au corécepteur CD4 des lymphocytes T
Sur le domaine β2.

Mode de transmission génétique
Puisque chaque personne hérite d’un allèle HLA de chaque parent, deux différentes molécules sont exprimées pour chaque locus.
Sont codés par HLA-D (trois sous-régions : HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR)
Expression de 20 différentes molécules du CMH-II, puisque les chaînes α et β peuvent se mélanger.

Distribution physiologique ainsi que les cellules avec lesquelles ils interagissent
Se situent sur les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) : macrophages, lymphocyte B, cellules dendritiques
Présentent des antigènes extracellulaires qui sont phagocytés ou internalisés (endocytose, pinocytose, etc.).
Interagissent avec les lymphocytes T CD4+

Question 9

molécules de classe III
Mode de transmission génique

Answer 9

Puisque chaque personne hérite d’un allèle HLA de chaque parent, deux différentes molécules sont exprimées pour chaque locus.
Gène code pour les protéines du complément (C2, C3 et bBf), TNF ou lymphotoxine

Question 10

Mécanismes de reconnaissance des greffes

Answer 10

De nombreux tissus contiennent des cellules dendritiques et celles-ci sont transmises avec le tissu transplanté chez le receveur.
Il y a 2 voies de reconnaissance :

Voie de reconnaissance directe
Les lymphocytes T du receveur reconnaissent et sont activés par les molécules du CMH allogéniques des APC (cellules dendritiques) du greffon (ainsi que des cellules du greffon), donc la même réaction que si c’était un CMH du soi avec un antigène microbien.

    Conséquences : Les lymphocytes T CD8 allogéniques se transforment en CTL et attaquent le greffon. Les CD4 prolifèrent et sécrètent des cytokines qui créent une réaction d’hypersensibilité retardée dans le greffon.  Augmentation de la perméabilité vasculaire Accumulation locale de lymphocytes et de macrophages activés Lésions du greffon par des réactions inflammatoires Plus fréquente dans rejet aigu

Voie de reconnaissance indirecte
Les alloantigènes du greffon sont apprêtés et leurs peptides sont présentés par les CMH des cellules dendritiques (APC) du receveur.
Les lymphocytes T CD4+ du receveur reconnaissent les peptides sur les APC du receveur.
Hypersensibilité retardée par les lymphocytes T CD4+ et production d’anticorps par les lymphocytes B
Les CD8 ne peuvent pas tuer directement les cellules du greffon parce qu’ils reconnaissent seulement les Ag présenté par les cellules de l’hôte.
Plus fréquente dans rejet chronique

Question 11

Quelles sont les deux types de rejet?

Answer 11

Réaction de rejet médié par les lymphocytes T (cellulaire)
Réactions de rejet MÉDIÉES PAR LES ANTICORPS (humorale)

Question 12

Réaction de rejet médié par les lymphocytes T (cellulaire)

Answer 12

Lymphocytes T cytotoxiques (CTL) tuent les cellules du greffon
Mort du parenchyme et des cellules endothéliales (thrombose et ischémie du greffon)
Lymphocytes T CD4+ promeuvent l’inflammation
Accumulation locale de cellules mononucléées par IFN-γ : lymphocytes et macrophages
Peut endommager les tissus et les vaisseaux sanguins → ischémie contribue à la destruction greffon

Question 13

Réactions de rejet MÉDIÉES PAR LES ANTICORPS (humorale)

Answer 13

Anticorps sont d’importants médiateurs de rejet : rejet humoral
Les anticorps causent des dommages à plusieurs mécanismes :
Inflammation
Cytotoxicité médiée par les cellules et dépendante des anticorps

Question 14

Rejet humoral hyperaigu

Answer 14

Survient quelques minutes après la transplantation
Caractérisé par une thrombose des vaisseaux sanguins du greffon et nécrose ischémique du greffon
Se produit quand des anticorps anti-donneurs sont déjà dans la circulation de l’hôte avant la transplantation et sont spécifiques des Ag des cellules endothéliales du greffon
Chez les personnes ayant déjà eu un rejet de greffons, une transfusion sanguine ou une mère ayant développé des Ac contre les Ag du père par le fœtus.
Réaction rapide
Les Ac se fixent à l’endothélium de l’organe greffé.
Activation du complément et thrombose vasculaire

Morphologie lors d’une greffe du rein
Greffon cyanosé, marbré et flasque
Peut sécréter de l’urine ensanglantée
Caractérisé par : artérite, artériolite, thrombose, nécrose ischémique, perte de fonction
Nécrose fibrinoide (par agglutination de complexes immuns) dans les parois vasculaires et occlusion par débris cellulaires et fibrine.

Question 15

Rejet aigu

Answer 15

Survient dans les quelques jours à quelques semaines suivant la greffe.
Se produit chez les receveurs non préalablement sensibilités aux antigènes du greffon
Réaction immunitaire active du receveur stimulée par des alloantigènes du greffon et constitue la principale cause d’échec précoce de la greffe
Est causée par les mécanismes cellulaire et humoral : rejet aigu est dû aux lymphocytes T et à des Ac spécifiques des alloantigènes du greffon
Soit des lymphocytes T CD8+ qui détruisent directement les cellules du greffon;
Soit des lymphocytes T CD4+ qui sécrètent des cytokines et induisent l’inflammation (destruction du greffon);
Lymphocytes T peuvent réagir aussi contre les cellules endothéliales des parois vasculaires du greffon (lésions vasculaires);
Dommages aux vaisseaux du greffon : surtout activation système du complément (voie classique);

Morphologie lors d’une greffe de rein
La réaction cellulaire est caractérisée par une infiltration de cellules interstitielles mononucléaires, un œdème, un dommage au parenchyme.
La réaction humorale est associée à la vasculite nécrosante avec nécrose des cellules endothéliales, infiltration des neutrophiles, déposition d’anticorps, de complément et de fibrine, thrombose.

Question 16

Rejet chronique

Answer 16

Survient dans les quelques mois à années suivant la greffe
Réaction indolente (faible) d’altération du greffon
Elle aboutit à une perte de fonctions du greffon.
Est causé par les mécanismes cellulaires (lymphocytes T) : réagissent aux alloantigènes du greffon et sécrètent des cytokines qui stimulent la prolifération et les activités des fibroblastes et des cellules vasculaires lisses du greffon.
Se manifeste par une fibrose du greffon et une obstruction progressive des vaisseaux du greffon (occlusion vasculaire), qualifiée d’artériosclérose du greffon.

Morphologie lors d’une greffe de rein
Manifesté par ↑ de créatinine (indice de dysfonction rénale)
Changements vasculaires (prolifération des muscles lisses et de la MEC)
Artériosclérose
Fibrose interstitielle et perte de parenchyme rénal

Question 17

Transplantation des cellules hématopoïétiques

Answer 17

Greffe de cellules sanguines est appelée transfusion :
Le principal obstacle de la transfusion est la présence d’antigènes de groupes sanguins étrangers, dont les prototypes sont les antigènes ABO.
Ces antigènes sont présents sur les cellules endothéliales, globules rouges, etc.
Les individus exprimant un antigène du groupe sanguin sont tolérants pour cet antigène, mais possèdent des anticorps contre l’autre. Les individus de groupe O ont des anticorps anti-A et anti-B.
Antigène Rh : protéine de la membrane des GR et qui peut être la cible d’Ac maternels qui peuvent s’attaquer à un fœtus en développement lorsque celui-ci exprime le Rh paternel, alors que la mère en est dépouvue.

Greffe des cellules hématopoïétiques :
Cellules de toute la moelle osseuse ou cellules souches hématopoïétiques mobilisées de la moelle vers le sang périphérique du donneur sont injectées dans la circulation d’un receveur : les cellules colonisent alors la moelle.
Avant la greffe : chimiothérapie/irradiation pour détruire les cellules malignes et pour créer un lit de greffe (partie de la moelle osseuse du receveur doit être détruite), donc manque de cellules sanguines et de cellules immunitaires → demande une compatibilité HLA étroite entre donneur et receveur;
Après la greffe : injection dans le sang périphérique pour que les cellules migrent dans les niches de la moelle osseuse, mais même si succès, les receveurs souffrent souvent d’un déficit immunitaire sévère au cours de la période nécessaire à la reconstitution du système immunitaire.
Rejet de greffe est causé par les lymphocytes T et NK résistants à l’irradiation/chimiothérapie

Question 18

Méthodes pour augmenter la survie du greffon

Answer 18

Méthodes pour augmenter la survie du greffon
Minimiser la disparité entre les CMH du donneur et du receveur avec « match » des CMH de classe 1 si possible et « match » des CMH classe 2 en plus → situation idéale et très efficace dans les greffes de rein.
Attention ! Même les gens avec des HLA semblables, mais n’étant pas apparentés ont des chances d’avoir un ou plusieurs Ag d’histocompatibilité différents (Ag dérivés de protéines autres que celles codées par le complexe HLA).
« Matching » des HLA n’est pas fait habituellement pour greffes de foie, cœur et poumons, car d’autres facteurs sont plus importants.
Compatibilité anatomique : la grosseur;
La sévérité de la maladie sous-jacente : besoin immédiat;
Besoin de minimiser le temps de stockage de l’organe : on le donne le plus rapidement.

Question 19

Thérapie immunosuppressive

Answer 19

Objectif principal est d’inhiber l’activation et les fonctions effectrices des lymphocytes T
Nécessaires dans toutes les transplantations (sauf si jumeaux identiques) surtout pour celles du foie, du cœur et des poumons et peut remplacer le type du HLA, surtout parce que le nombre de donneurs est limité et les receveurs sont trop malades pour attendre qu’un organe compatible deviennent disponible.
Cyclosporine (greffes de foie, de cœur et de poumons) et FK506 : suppression de la réponse immunitaire cellulaire (T-cell) en bloquant l’activation de facteurs de transcription (NFAT) par l’enzyme phosphatase (calcineurine) nécessaire pour la transcription de gènes codant pour certaines cytokines dans les lymphocytes T, comme IL-2 particulièrement.
Molécules qui bloquent la costimulation (interaction entre CD80/86(B7)-CD28), donc les cellules sont non fonctionnelles (perte du 2e signal);
Corticostéroïdes : atténuent l’inflammation;
Rapamycine : inhibe une kinase (dénommée mTOR), qui est utile pour la réponse des lymphocytes de T à des facteurs de croissance (∅ prolifération);

Question 20

Risque de l’immunosuppression

Answer 20

Tous les médicaments posent le problème de l’immunosuppression non-spécifique (ils inhibent toutes les réponses sans se limiter à celle qui est dirigée contre les greffons) :
Augmentation risque d’infection opportuniste : fongiques et virale;
Augmentation risque certains cancers (en particulier ceux par des virus oncogènes) : EBV, HPV, etc.

Question 21

Vrai ou faux. Les molécules du CMH ont, comme les immunoglobulines, des portions variables et des portions constantes.

Answer 21

Vrai. La portion externe de la molécule (celle se liant à l’antigène) est variable tandis que la portion interne est plutôt constante. Il y a donc des points en commun entre les molécules du CMH, les immunoglobulines et les récepteurs des lymphocytes T. Toutes ces molécules possèdent des portions variables et constantes, et peuvent lier des antigènes.

Question 22

Lequel de ces énoncés est faux :

Les molécules du CMH :

a)	permettent l'identification des tissus pour distinguer le soi du non-soi et rejeter les greffes incompatibles
b)	servent de récepteurs aux macrophages pour reconnaître les protéines étrangères et faciliter la phagocytose
c)	sont parfois associées à des types particuliers de maladies inflammatoires, métaboliques ou auto-immunes

Answer 22

L’énoncé B est faux. En effet, le macrophage reconnaît les substances étrangères par l’intermédiaire de plusieurs récepteurs, plus ou moins bien connus. Les molécules du CMH ne semblent pas avoir de fonction de reconnaissance initiale de l’antigène non dégradé et sont plutôt impliquées dans la présentation des molécules aux autres cellules immunitaires après digestion et dégradation des antigènes.

Question 23

Qui suis-je? Je suis une molécule du CMH qui possède une chaîne alpha ayant trois domaines et liée à la B2-microglobuline. Donnez un exemple de ma fonction.

Answer 23

La structure de la molécule du CMH indique qu’il s’agit d’une classe I.

Il pourrait s’agir, par exemple, d’une cellule infectée par un virus. Ce virus a incorporé son ADN dans le noyau de la cellule. Les antigènes viraux sont synthétisés par la cellule de la même façon que les autres molécules de la cellule. Les protéines virales sont donc perçues comme des antigènes “endogènes” même si elles sont codées par un ADN qui était à l’origine étranger à la cellule.

Un autre exemple est qu’il pourrait s’agir d’antigènes du soi de la cellule. En effet, il semble que les cellules peuvent “présenter” par leur CMH des constituants normaux de la cellule, même des molécules du CMH. Cette présentation ne résulte pas en l’activation des lymphocytes T car ils ont été rendus tolérants lors du développement du système immunitaire. Dans certaines circonstances, il peut toutefois y avoir activation de nos propres lymphocytes T (ex. maladies auto-immunes).

Question 24

Un rejet de greffe peut survenir après la transplantation de chacun des organes suivants sauf un. Lequel et pourquoi?
a) Rein
b) Foie
c) Cornée
d) Cœur

Answer 24

Cornée. Il n’y a pas de rejet lors d’une greffe de cornée même si il y a une disparité au niveau du CMH entre donneur et receveur. En effet, la cornée est un organe qui n’est pas vascularisé, et il n’y a donc pas de contact entre les cellules étrangères de la cornée et le système immunitaire du receveur.

La condition première pour qu’il y ait un rejet est donc un contact entre les cellules du donneur et les cellules du système immunitaire du receveur.

Question 25

Plusieurs cellules dendritiques étrangères sont introduites chez un receveur lors d’une greffe d’organe. Plusieurs molécules sont présentes à leur surface. Parmi les molécules suivantes, quelle est celle dont la disparité avec le receveur est la plus susceptible de déclencher un rejet.

a)	HLA-A
b)	HLA-B
c)	HLA-C
d)	HLA-Dr

Answer 25

HLA-Dr. Les antigènes codés par le locus Dr sont parmi les plus importants dans le processus de rejet d’organe, et on essaie d’avoir le meilleur appariement possible pour ce locus lors du choix du donneur.

Question 26

Vous devez trouver un donneur de rein pour un de vos patients. Peu après, vous recevez un appel car un jeune motocycliste vient d’avoir un accident et est en mort cérébrale. Il avait signé sa carte de don d’organe et son typage HLA est identique à celui de votre patient. Vous procédez donc à la greffe dans les plus brefs délais. Toutefois, deux semaines après, votre patient fait un épisode de rejet aigu. Essayez d’expliquer comment un tel rejet est possible même dans la situation d’un match parfait au niveau HLA.

Answer 26

Malgré un appariement parfait des antigènes HLA, un rejet est possible car il existe d’autres antigènes dits “mineurs” qu’on ne peut typer dans le sérum et qui sont codés par des gènes autres que ceux du CMH et qui peuvent causer des rejets. Ces antigènes sont mis en évidence par la culture mixte lymphocytaire, mais ce test est long et fastidieux et dans le cas de greffe provenant d’un cadavre il est préférable de faire la greffe le plus tôt possible, ce qui ne laisse pas suffisamment de temps pour faire la culture mixte lymphocytaire.

Question 27

Parmi les mécanismes immunitaires suivants, lequel n’est pas impliqué dans le mécanisme de rejet de greffe :

a)	Cellules CD4+ et hypersensibilité type IV
b)	Production d'anticorps cytotoxiques
c)	Cellules CD8+ et cytotoxicité cellulaire
d)	Dégranulation des mastocytes
e)	Phagocytose et production de cytokines par les macrophages

Answer 27

Dégranulation des mastocytes. Il ne semble pas que l’hypersensibilité de type I soit un mécanisme jouant un rôle significatif dans le rejet de greffe. Cette question voulait illustrer que tous les autres mécanismes immunitaires importants sont par ailleurs impliqués dans le rejet.

Question 28

Deux semaines après avoir reçu une greffe rénale provenant d’un cadavre, votre patient commence à faire de la fièvre, se plaint de douleur dans le site de la greffe et la fonction rénale qui était initialement bonne après la greffe commence à se détériorer. Vous décidez de procéder à une biopsie. On retrouve dans le rein un infiltrat interstitiel de lymphocytes avec, par endroits, un envahissement des tubules. De plus, il existe des lymphocytes dans la paroi d’une artère.
D’après vous s’agit-il d’un exemple de :

a)	rejet hyperaigu
b)	rejet aigu
c)	rejet chronique

Answer 28

Cette situation clinique illustre un rejet aigu, avec une atteinte de l’interstitium, des tubules et des artères, comme le montre la description de la nécrose.

Le rejet hyperaigu se caractérise par une évolution clinique beaucoup plus rapide et par des phénomènes de thromboses vasculaires.

Le rejet chronique apparaît plus tard et se manifeste par une fibrose des vaisseaux sanguins suivie de phénomènes d’ischémie graduelle du rein.

Question 29

Answer 29

A) Pour chaque antigène du CMH il existe deux valeurs. Notre génome est constitué de 23 paires de chromosomes, la moitié venant du père, l’autre de la mère. Nous avons donc deux copies du CMH dans nos gènes (une sur le chromosome 6 provenant du père, l’autre provenant de la mère). Les deux gènes sont exprimés à la surface des cellules (leur expression est dite “co-dominante”). Lors d’un typage HLA, il y aura donc deux valeurs pour chaque antigène.

B) En théorie, nous avons une chance sur quatre d’avoir un typage identique à un de nos frères ou sœurs. La transmission des gènes du CMH se fait selon une loi mendélienne simple et nous donne les résultats suivants :

• une chance sur quatre d’une identité complète du CMH
• une chance sur deux d’une identité pour un seul des haplotypes (groupe des gènes du CMH portés par un même chromosome)
• une chance sur quatre d’une absence complète de compatibilité (sauf si la mère et le père partagent des allèles identiques)

C) Son frère, identique au niveau du CMH. En pratique, on fait des greffes même si il n’y a pas compatibilité complète entre donneur et receveur. Les meilleurs résultats sont les greffes entre jumeaux identiques, complètement identiques au niveau génétique. Toutefois, peu de gens ont le luxe d’avoir un jumeau identique.