APP 2 Flashcards
Quel est le rôle de l’inflammation?
Réponse essentielle à la survie pour éliminer les agents dommageables (pathogènes, toxines) et les conséquences de ce dommage (cellules nécrotiques).
* Les médiateurs (cellules leucocytaires, anticorps et protéines du complément) circulent normalement dans le sang, mais sont séquestrés pourles empêcherde causerdes dommages aux tissus. →Ilssont recrutés s’il y a un dommage.
Quelles sont les étapes générales de l’inflammation?
- Reconnaissance d’un pathogène extravasculaire par les cellules et les molécules hôtes. 2. Recrutement des leucocytes et de protéines plasmatiques au site du pathogène.
- Activation des leucocytes et des protéines plasmatiques qui permettent l’élimination du pathogène ou de la substance toxique.
- La réaction immunitaire est contrôlée et est terminée : a) Mort des leucocytes actifs
b) Neutralisation et dissipation des médiateurs chimiques c) Mécanismes anti-inflammatoires - Réparation tissulaire
o Régénération des cellules par les cellules encore vivantes
o Remplissage de la lésion résiduelle par du tissu fibreux (cicatrice)
Schéma des rôles lors de l’inflammation?
Réaction inflammatoire aiguë vs. chronique
Temps de déclenchement
Aigu=
Se développe en quelques minutes ou quelques heures (rapide)
Réaction inflammatoire aiguë vs. chronique
Durée
A= Courte durée (quelques heures/jours)
C= Longue durée
Réaction inflammatoire aiguë vs. chronique
En réponse à
A= Infections ou dommages tissulaires
C=
Maladie auto-immune (réaction inflammatoire dirigée contre soi)
Allergie (réaction inflammatoire dirigée contre une substance non-toxique)
Prolongée (réaction inflammatoire contre un pathogène résistant ou persistant)
Maladies chroniques (arthrite, athérosclérose, fibrose pulmonaire,
hypersensibilité)
Réaction inflammatoire aiguë vs. chronique
Caractéristiques principales
A= Œdème, polymorphonucléaires leucocytaires (émigration des leucocytes, surtout des neutrophiles)
C= Dommages tissulaires importants, présence de lymphocytes et de macrophages, prolifération de vaisseaux sanguins, fibrose
Réaction inflammatoire aiguë vs. chronique
Terminaison
A= Lorsque le pathogène est éliminé ou lorsque la lésion est réparée, la réaction se termine
Réaction inflammatoire aiguë vs. chronique
Lésion tissulaire, fibrose
A= Habituellement moyenne et limitée
C=Peut-être sévère et progressive (fibrose +)
Réaction inflammatoire aiguë vs. chronique
Signes locaux et systémiques
A= Proéminents
C= Moins présents
Causes d’inflammation? (4)
Infections et toxines
* Nécrose des tissus : dus à une ischémie, un trauma ou une blessure physique ou chimique
* Corps étrangers : écharde, saleté, sutures, substances endogènes (cristaux d’urée dans la goutte, cristaux de cholestérol dans les plaques d’athérosclérose, plaque amyloïde dans l’Alzheimer, lipides dans le syndrome métabolique et l’obésité) →causent de l’inflammation par eux-mêmes ou parce qu’ils induisent des dommages tissulaires ou amènent des pathogènes.
Réactions immunitaires (hypersensibilité)
5 réactions cardinales de la réaction inflammatoire?
- Rougeur (érythème)
- Chaleur
- Œdème
- Douleur
- Perte de fonction (lorsqu’atteint une articulation)
Reconnaissance de l’agression et récepteurs impliqués+ Conséquences
Toll-like receptor (TLR)
→localisé dans la membrane plasmique (reconnaissance des pathogènes extracellulaires) et dans la membrane des endosomes (reconnaissance des
pathogènes intracellulaires)
Facteur reconnu=
PAMPs (présence d’un pathogène)
Conséquence=
Stimulation de l’expression de protéines membranaires et de cytokines qui :
* Induisent l’inflammation. * Ont une activité antivirale
(interféron).
* Induisent l’activation des leucocytes.
Reconnaissance de l’agression et récepteurs impliqués+ Conséquences
Inflammasomes
→récepteur intracellulaire dans
le cytosol
Facteur reconnu=
DAMPs (présence d’un dommage
tissulaire) :
* Acide urique (produit de la dégradation de l’ADN)
* ATP (relâché par la mitochondrie endommagée)
* K+ réduit intracellulaire (membranes plasmiques endommagée et perte d’ions)
* ADN cytoplasmiques
Conséquences=
Production de l’IL-1 : recrutement de leucocytes et induction de l’inflammation
Protéines plasmatiques :
* Protéines du complément * Mannose-binding lectin
* Collectine
Facteur reconnu=
Microorganismes
Conséquences=
Destruction des microorganismes dans le sang et stimulation de la réaction
inflammatoire au site de l’infection
Complément : réagit contre les pathogènes et entraine la production de médiateurs chimiques.
Mannose : reconnait les sucres membranaires des microorganismes et induit leur phagocytose et l’activation du complément. Collectine : lie les pathogènes et
induit leur phagocytose.
3 composantes majeures de l’inflammation aigue?
- Dilatation des petits vaisseaux, ce qui augmente le flot sanguin.
- Augmentation de la perméabilité vasculaire, permettant aux protéines plasmatiques et aux leucocytes de quitter la circulation.
- Émigration des leucocytes de la microcirculation, leur accumulation dans le foyer de la blessure et leur activation pour éliminer les agents fautifs.
Qu’arrive-t-il lorsqu’un agent fautif est rencontré?
Quand un agent fautif (ex : agent infectieux, cellules mortes) est rencontré, les phagocytes, présents dans tous les tissus, tentent de l’éliminer. Parallèlement, les phagocytes et d’autres cellules sentinelles reconnaissent la présence de l’agent étranger ou anormal et réagissent en libérant des molécules solubles qui médient une réponse inflammatoire.
En quoi la réaction vasculaire à l’inflammation aigu consiste?
Les réactions vasculaires en inflammation aiguë consistent à :
* Changements dans le flot sanguin et la perméabilité vasculaire
But : Maximiser la sortie des protéines plasmatiques et des cellules circulantes, dont les leucocytes, hors de la circulation sanguine et vers le site infectieux ou lésionnel.
Exsudation
Sortie de fluides, de protéines et de cellules sanguines du système vasculaire dans le tissu interstitiel et les cavités corporelles
Exsudat
Fluide extravasculaire à forte concentration protéique, contenant des débriscellulaires et ayant une gravité spécifique. Sa présence implique qu’il y a une augmentation dans la perméabilité des vaisseaux sanguins, typiquement durant l’inflammation.
Transsudat
Fluide pauvre en protéines (contient principalement de l’albumine), avec peu ou pas de matériel cellulaire et une faible spécificité gravitationnelle. Essentiellement, il s’agit de plasma sanguin ultrafiltré produit suivant un déséquilibre osmotique ou hydrostatique à travers les vaisseaux de perméabilité vasculaire normale.
Œdème
Excès de fluide (exsudat ou transsudat) dans les tissus interstitiels ou les cavités séreuses
Pus (exsudat purulent)
Exsudat inflammatoire riche en leucocytes (surtout des neutrophiles), en débris cellulaires et, souvent, en microbes.
Schéma transdate vs exudate?
Quels sont les changements au niveau du flot et le calibre des vaisseaux pour une inflammation aigue?
Les changements se produisent très tôt suite à la lésion:
* Vasodilatation
* Augmentation de la perméabilité de la micro-vascularisation
* Stase
* Extravasation des leucocytes
Explique la vasodilation lors de l’inflammation aigue?
o Induite par des médiateurs agissant sur les muscles lisses vasculaires : histamine, oxyde nitrique (NO)
o Une des manifestations de l’inflammation aiguë survenant le plus tôt, mais elle peut être précédée par une vasoconstriction transitoire.
o Vasodilatation artériolaire, ce qui résulte en une circulation sanguine locale augmentée et l’engorgement des lits capillaires.
▪Cause la rougeur (érythème) et la chaleur au site d’inflammation.
Exemple l’augmentation de la perméabilité de la micro-vascularisation lors de l’inflammation aigue?
o Suit immédiatement la vasodilatation.
o L’exsudat (fluide riche en protéines) quitte le sang pour aller dans les tissus extravasculaires.
Explique la stade lors de l’inflammation aigue?
o Une perte de fluides et une augmentation du diamètre des vaisseaux mènent à :
▪Flot sanguin plus lent
▪Concentration des globules rouges dans les petits vaisseaux
▪Augmentation de la viscosité du sang
o La stase du flot sanguin est accompagnée de l’engorgement des petits vaisseaux bloqués par des globules rouges se déplaçant lentement.
▪À l’histologie : congestion vasculaire
▪À l’observation/examen physique : rougeur localisée (érythème) des tissus impliqués
Explique l’explique l’extravasation des leucocytes?
o La stase entraîne une accumulation des leucocytes plasmatiques, principalement les neutrophiles, le long de l’endothélium vasculaire.
o Parallèlement, les cellules endothéliales sont activées par des médiateurs produits au site d’infection ou du dommage tissulaire, et produisent des molécules d’adhésion.
o Les leucocytes adhèrent à l’endothélium, puis migrent vers le tissu interstitiel.
Qu’est-ce que l’augmentation de la perméabilité vasculaire (fuite vasculaire)?
Amène la sortie d’un fluide riche en protéines (exsudat) dans les tissus extravasculaires. Cela augmente la pression osmotique du fluide interstitiel, amenant donc plus de sortie d’eau à partir du sang. En conséquence, cela mène à l’œdème.
Mécanismes principaux de l’augmentation de la perméabilité vasculaire lors de l’inflammation aiguë :
Schéma des mécanismes principaux de l’augmentation de la perméabilité vasculaire lors de l’inflammation aiguë ?
Quels sont les mécanismes de l’augmentation de la perméabilité vasculaire lors de l’inflammation aigue?
Contraction des cellules endothéliales augmentant l’espace inter-endothélial
Lésion endothéliale causant une nécrose et un détachement des cellules endothéliales
Augmentation de la transcytose
Explique la contraction des cellules endothéliales augmentant l’espace inter-endothélial lors de l’inflammation aigue?
o Mécanisme le plus commun de la fuite vasculaire
o Réponse transitoire immédiate, rapide (dans les 15-30 minutes) et de courte durée
o Survient rapidement après leur liaison à des médiateurs chimiques : histamine, bradykinine, leucotriènes et autres
o Site principal : veinules post-capillaires
Explique la lésion endothéliale causant une nécrose et un détachement des cellules endothéliales lors de l’inflammation aigue?
Dommages directs causés par des blessures sévères (ex : brûlure) ou induits par des microbes ou des toxines microbiennes qui ciblent les cellules endothéliales.
o Les neutrophiles adhérant à l’endothélium durant l’inflammation peuvent aussi endommager les cellules endothéliales et donc, amplifier la réaction.
o La fuite (leakage) débute immédiatement après la lésion et demeure durant plusieurs heures, prenant fin lorsque les vaisseaux endommagés sont thrombosés ou réparés.
Explique l’augmentation de la transcytose?
o Transcytose : Transport augmenté des fluides et des protéines à travers les cellules endothéliales.
o Peut impliquer des canaux intracellulaires qui s’ouvrent en réponse à certains facteurs, dont le VEGF (vascular endothelial growth factor), qui promeuvent la fuite vasculaire.
o Sa contribution à la perméabilité vasculaire en inflammation aiguë est incertaine
Quels sont les rôles normaux et usuels du système lymphatique et des ganglions?
- Filtrer et surveiller les fluides extravasculaires.
- Drainer la petite quantité de fluide extravasculaire qui suinte hors des capillaires.
Rôles du système lymphatique et des ganglions lors de l’inflammation aigue?
- Le flot lymphatique est augmenté pour aiderau drainage de l’œdème résultant de l’augmentation de la perméabilité vasculaire.
- En plus du fluide, les leucocytes, les débris cellulaires et les microbes peuvent aller dans la lymphe. * Les vaisseaux lymphatiques prolifèrent pour gérer la demande augmentée.
- Lymphangite : Les vaisseaux lymphatiques peuvent devenir enflammés durant la réaction inflammatoire.
- Lymphadénite : Les ganglions lymphatiques peuvent devenir enflammés durant la réaction inflammatoire (lymphadénite inflammatoire ou réactive).
o Les ganglions lymphatiques s’élargissent souvent en raison de l’augmentation de la cellularité (increased cellularity).
▪Hyperplasie des follicules lymphoïdes et plusde lymphocytes et de macrophages → Ganglionsplusenflés o Note : La lymphadénite est un terme clinique et non pas de pathologie. L’adénopathie est similaire, mais les
causes peuvent être non infectieuses.
Quels sont des signes d’infection au niveau du système lymphatique et des ganglions?
Signes d’infection : Lignes rouges près d’une lésion cutanée et suivant la course d’un vaisseau lymphatique (lymphangite), pouvant être accompagnées d’enflure et de douleur des ganglions lymphatiques (lymphadénite).
Quels sont les leucocytes les plus importants dans la réponse de l’inflammation aigue?
Les leucocytes les plus importants dans la réponse inflammatoire sont ceux capables de faire de la phagocytose, dont les neutrophiles et les macrophages.
Qui appelle les leucocytes lors de la réponse inflammation aigue?
Les molécules d’adhésion et les cytokines sont responsables de l’appel des leucocytes
Neutrophils vs Macrophages tableau
Quelles sont les étapes de la migration des leucocytes de la lumière des vaisseaux aux tissus?
1.Adhésion des leucocytes à l’endothélium du site inflammatoire
2.Migration des leucocytes à travers l’endothélium (transmigration ou diapédèse)
3. Mouvement des leucocytes vers l’agent offensant (chimiotactisme)
4. Phagocytose et clairance de l’agent offensant
Comment se déroule l’adhésion des leycocytes à l’endothélium du site inflammatoire lors de l’inflammation aigue?
- Dans des conditions normales, les leucocytes migrent dans les vaisseaux, mais n’adhèrent pas aux parois. * Lors de la stase inflammatoire, il y a des changements hémodynamiques.
o Processus de margination
▪Déplacement des leucocytes vers la paroi des vaisseaux (au lieu du centre), à cause de la diminution des contraintes de cisaillement du vaisseau (wall shear stress).
▪Cette position fait que les leucocytes répondent mieux aux changements endothéliaux. * Les leucocytes se fixent à l’endothélium lorsqu’il leur présente des molécules d’adhésion.
o L’endothélium active ses molécules d’adhésion lorsqu’il est stimulé pardes cytokines ou autres médiateurs (qui eux sont sécrétés par les tissus en réponse à une agression ou à un microorganisme).
o Liaison faible à l’endothélium en premier : permet aux leucocytes de s’attacher et se détacher, et ainsi de rouler sur l’endothélium (processus de roulement). Les liaisons se font à l’aide de sélectines.
o L’adhérence ferme se produit par la suite grâce à des intégrines.
Sélectines?
Localisation : sur l’endothélium et les leucocytes
3 membres de ce groupe :
* E-selectin (CD62E) – sur les cellules endothéliales
o Activées par l’histamine, la thrombine et autres
o Les leucocytes contiennent des ligands pour les E-selectin.
P-selectin (CD62P) – sur les plaquettes et l’endothélium
o Activées par IL-1, TNF et autres
o Les leucocytes contiennent des ligands pour les P-selectin.
- L-selectin (CD62L) – sur le bout des microvillosités des leucocytes
o Activés par IL-1, TNF et autres
Ces ligands sont des oligosaccharides contenant de l’acide sialique et sont liés à des glycoprotéines.
Sur l’endothélium : Peu ou pas exprimées habituellement. Activées par des cytokines. Donc les leucocytes ne se lient que lors d’épisodes inflammatoires.
Leucocytes : Liaisons de faible intensité facilement défaites par le flux sanguin. Déliaison et effet de « roulement » sur l’endothélium. Diminue leur vitesse de passage et leur laisse plus de temps pour reconnaître d’autres molécules d’adhésion
Intégrines?
Glycoprotéines transmembranaires à 2 chaînes
* Permettent la liaison de leucocytes à l’endothélium et à d’autres cellules de la matrice externe.
Localisation : sur les membranes plasmatiques des leucocytes sous une forme à faible affinité.
Activés par des chimiokines
* Leur activation crée des changements structurels et les intégrines s’agglutinent ensembles pour former un complexe à haute affinité. Permet l’adhésion forte des leucocytes aux cellules endothéliales.
Le rôle des cytokines TNF et IL-1 est d’activer les ligands aux intégrines sur les cellules endothéliales. Ligands présents :
* ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) Se lie aux intégrines.
o LFA-1 (leucocyte-function associates integrin 1 ou CD11aCD18) o MAC-1 (macrophage 1 antigen ou CD11bCD18)
* VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) Se lie aux intégrines.
o VLA-4 (integrin very late antigen 4)
Comment se déroule la migration des leucocytes par l’endothélium lors de l’inflammation aigue?
Migration principalement par passage dans les jonctions intracellulaires (extravasation).
* Action plus facilement faite dans les veinules post-capillaires.
Les mouvements sont activés par des chimiokines produites par des tissus extravasculaires.
Le processusde migration estpossible grâce àune molécule d’adhésion (de la superfamille des immunoglobulines) présente sur les leucocytes et les cellules endothéliales : PECAM-1 ou CD31 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1).
Après avoir traversé l’endothélium, les leucocytes libèrent des collagénases, qui permettent de percer les membranes basales et se rendre aux tissus extravasculaires. Les vaisseaux sanguins ne sont pas endommagés par cette étape.
Comment se déroule le mouvement des leucocytes vers l’agent offensant (chimiotactisme) lors de l’inflammation aigue?
Les leucocytes voyagent suivant un gradient chimique.
Les molécules qui sont chimio-attractantes peuvent être exogènes ou endogènes : * Produits bactériens (peptides avec terminaisons N-formylmetionine)
* Cytokines (surtout les chimiokines)
* Système du complément (surtout C5a)
* Produits du métabolisme par lipoxygénase de l’acide arachidonique (AA) (surtout leucotriènes B4 ou LTB4)
1) Toutes les molécules qui font de la chimio-attraction se lient aux récepteurs à 7 hélices transmembranaires couplés
aux protéines G sur la surface des leucocytes.
2) Un signal est alors activé pour induire la polymérisation de l’actine, causant une accumulation d’actine à l’avant de la cellule et une localisation de filaments de myosine à l’arrière.
3) Il y a un mouvement des leucocytes parextension des filopodes (qui déplacent l’arrière de la cellule dans la direction de l’extension) →mouvement guidé par l’emplacement de l’actine.
* Les leucocytes migrent donc vers le stimulus inflammatoire en direction des chimioattractants produits localement.
Quelle est la nature des cellules dans l’infiltration lors de l’inflammation aigue?
Nature des cellules dans l’infiltration : dépend du temps d’inflammation total et du type de stimulus.
* Neutrophiles en composition prédominante dans les premiers 6-24h
o Plus présents dans le sang que les autres formes de cellules immunitaires. o Répondent plus rapidement aux cytokines.
o S’attachent mieux aux P- et E-sélectines.
o Après être entrés dans les tissus, ils subissent une apoptose après 24-48h.
* Macrophages (dérivés des monocytes) prennent leur place après 24-48h
o Temps de survie plus long.
o Prolifération possible dans les tissus.
o Est habituellement l’élément dominant des infections chroniques.
▪Exceptions :
- Pseudomonas : neutrophiles présents pendant plusieurs jours
- Virus : lymphocytes peuvent être les premiers à arriver
- Réactions d’hypersensibilité : lymphocytes, macrophages, plasmocytes
- Réactions allergiques : éosinophiles
Lors de la phagocytose et clairance de l’agent offensant, comment s’active les leucocytes?
Activation des leucocytes
* Se fait par la reconnaissance des microbes ou des cellules mortes.
* Nécessaire pour la fonction des leucocytes après leur recrutement.
* Comprend la phagocytose et la destruction intracellulaire.
Quelles sont les 3 étapes de la phagocytose?
Déclenchée par l’activation des phagocytes (neutrophiles et macrophages) par les microbes, les débris nécrotiques et une variété de médiateurs.
- Reconnaissance et attachement du particule à être ingéré par le leucocyte
- Engloutissement et formation subséquente d’une vacuole phagocytaire
- Destruction ou dégradation du matériel ingéré (microbes et débris)
Comment se déroule la reconnaissance et attachement du particule à être ingéré par le leucocyte?
Reconnaissance par des récepteurs phagocytaires →pour s’attacher et ingérer les microbes
o Récepteurs de mannose (type de sucre retrouvé au niveau des membranes cellulaires microbiennes)
▪Reconnaissent l’extrémité des chaînes de glycolipides/glycoprotéines situés sur les membranes cellulaires des microbes (résidus de mannose/fucose). Elles sont distinctives des chaînes des cellules de mammifères.
o Récepteurs vidangeurs/scavenger
▪Reconnaissent les LDL et une variété de microbes. o Récepteurs d’opsonines
▪Récepteur de grande affinité.
▪Opsonines majeures : Anticorps IgG, C3b venant du système du complément, certaines lectines plasmatiques
- Protéines de l’hôte qui recouvrent l’agent infectieux.
- Augmentent grandement l’efficacité de la phagocytose.
Comment se déroule l’engloutissement et formation subséquente d’une vacuole phagocytaire?
- Après l’attachement d’une particule au récepteur d’un phagocyte, des extensions du cytoplasme (pseudopodes) entourent la particule et l’engouffrent pour former un phagosome.
- Le phagosome fusionne ensuite avec les lysosomes →formation d’un phagolysosome et relâchement du contenu des lysosomes dans le phagolysosome.
- Pendant ce processus, le phagocyte peut relâcher des granules dans l’espace extracellulaire, endommageant les cellules adjacentes.
Quelles sont les différentes méthodes de destruction ou dégradation du matériel ingéré (microbes et débris)?
ROS (reactive oxygen species)
Espèces réactives de nitrogène (surtout dérivées de NO)
Espèces réactives de nitrogène (surtout dérivées de NO)
Pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs : neutrophil extracellular traps)
ROS (reactive oxygen species)
o Réaction oxydative importante pour la phagocytose dans les neutrophiles, appelée explosion oxydative (respiratory burst).
o Produit grâce à un complexe enzymatique (phagocyte oxidase – NADPH oxidase) qui, sous activation, va se rassembler et se relocaliser à la membrane de la vacuole phagocytaire.
o Production à l’intérieur du phagolysosome, où ils peuvent dégrader les particules ingérées sans endommager la cellule de l’hôte.
▪Conversion de l’anion superoxyde (O2) en H2O2 (par la NADPH oxydase) et ensuite en OCl2- (par l’enzyme MPO contenue dans les granules azurophiliques des neutrophiles) ou en OH.
- Important, car l’H2O2 seul n’est pas assez efficace.
▪OCl2- dégrade les microbes, soit par halogénation (liaison covalente de l’halide – méthode des neutrophiles la plus efficace contre les bactéries) ou oxydation des protéines/lipides.
▪OH est aussi un agent destructif utile.
o Les ROS peuvent être relâchés dans le milieu extracellulaire par les leucocytes après l’exposition aux microbes/chimiokines/complexes antigène-anticorps/« phagocytic challenge ».
▪Impliqués dans le dommage tissulaire qui accompagne l’inflammation.
o Des mécanismes antioxydants existent dans le sérum, les fluides tissulaires et les cellules de l’hôte pour protéger contre les effets nocifs des ROS (voir APP 1).
▪Enzymes superoxide oxydase, catalase et glutathione peroxidase
Espèces réactives de nitrogène (surtout dérivées de NO)
NO est converti de l’arginine par l’action de NOS (nitric oxide synthase)..
3 types de NO?
eNOS (endothelial)
nNOS (neuronal)
iNOS (inducible)
eNOS (endothelial) activation + rôle
Activation
Constitutivement exprimé à de bas niveaux
Rôle
Maintien le tonus vasculaire.
Promeut la vasodilatation.
→incertain si ce rôle est important dans la réaction vasculaire de l’inflammation aiguë
nNOS (neuronal) activation + rôle
Activation
Constitutivement exprimé à de bas niveaux
Rôle
Sert de neurotransmetteur.
iNOS (inducible) activation + rôle
Activation
Exprimé lorsque les macrophages
activés par les cytokines (ex : IFN-gamma)
ou par des produits microbiens.
Rôle
Réagit avec l’anion superoxide (O2*) pour générer un ROS très réactif, le peroxynitrite (ONOO).
* ONOO : Attaque et endommage les lipides, les protéines et les acides nucléiques des
microbes et cellules hôtes.
Enzymes lysosomales?
o Les neutrophiles et les monocytes contiennent des granules (actives après leur sécrétion) contenant des enzymes et des protéines anti-microbiennes.
▪Pour dégrader les microbes et les tissus morts. ▪Peuvent contribuer au dommage tissulaire.
o Types de granules :
▪Spécifiques (secondaire), plus petites et contiennent : lysozyme, collagénase, gélatinase, lactoferrine, activateur du plasminogène, histaminase, phosphatase alcaline
▪Azurophiles (primaire), plus grandes et contiennent : MPO, facteurs bactéricides, hydrolases acides, protéases neutres
o Fonctions :
▪Protéases acides : Dégradent à l’intérieur des phagolysosomes, acidifient les bactéries/débris par des pompes à proton intégrées dans la membrane
▪Protéases neutrales : Dégradent des composantes extracellulaires (collagène, membrane basale, fibrine, élastine, cartilage) →mène à la destruction tissulaire.
▪Anti-protéases (dans le sérum et le fluide tissulaire) :
- Mécanisme de protection, contrôle des effets des protéases pour limiter la réaction inflammatoire et le dommage tissulaire.
- ex : alpha1-anti-trypsin (inhibiteur principal de l’élastase du neutrophile)
o Les vacuoles phagocytaires peuvent fusionner avec ces granules (en plus des lysosomes) et les matériaux ingérés sont détruits. Les granules peuvent aussi relâcher leur contenu via exocytose (dégranulation).
Pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs : neutrophil extracellular traps)
- Ce sont des réseaux fibrillaires extracellulaires.
o Concentrent des substances antimicrobiennes aux sites d’infections (ex : protéines/enzymes des granules). o Préviennent la propagation des microbes en les piégeant dans les fibrils.
o Composés de chromatine nucléaire →perte des noyaux des neutrophiles = mort cellulaire particulière « NETosis » - Ils sont produits par les neutrophiles en réponse aux pathogènes et aux médiateurs inflammatoires. * Mécanisme additionnel de mort microbienne qui n’implique pas la phagocytose.
- Peuvent être présents dans le sang durant un sepsis.
- La chromatine nucléaire qu’ils contiennent peut être une cible dans les maladies systémiques auto-immunes (surtout le lupus).
Rôles des leucocytes dans les cellules normales (3)?
Les leucocytes sont d’importants médiateurs de lésions chez les cellules normales et les tissus :
* Dommage collatéral lors d’une lutte contre les microbes
o Surtout sévère lors d’infections prolongées et difficiles à éradiquer, comme la tuberculose et l’hépatite.
* Réponse inflammatoire orientée vers les cellules de l’hôte (maladies auto-immunes)
* Hyper-réaction à une molécule inoffensive de l’environnement (allergie)
Quels sont les dommages causés par les leucocytes lors de la libération du contenu des granules dans le milieu extracellulaire.
La libération contrôlée des granules est normale.
* Une réaction exagérée survient quand les phagocytes rencontrent des complexes difficilement accessibles (dépôt d’un complexe sur une surface amovible, ex : membrane basale du glomérule) ; il y a alors activation importante et libération supplémentaire de granules dans le milieu extracellulaire.
Si les membranes des phagolysosomes sont endommagées (ex : par la silice ou l’urate), du contenu endommageant est aussi libéré.
Quelles sont les autres réponses des leucocytes activés?
Les leucocytes activés permettent la destruction des microbes et des cellules endommagées. Ils jouent toutefois d’autres rôles dans la défense de l’hôte.
* Macrophages (surtout) libèrent :
o Des cytokines qui amplifient ou limitent la réponse inflammatoire.
o Des facteurs de croissance qui stimulent la prolifération de cellules endothéliales, de fibroblastes et de collagène (réparation tissulaire).
o Des enzymes qui permettent de remodeler le tissu connectif. * Lymphocytes T libèrent :
o De l’IL-17, qui recrute des leucocytes (TH17).
Fin de la réponse inflammatoire aigue?
Diminution de l’inflammation après le retrait des agents offensifs en raison de :
o Médiateurs : relâchés en rafale tant que le stimulus persiste, courte demi-vie, dégradés après leur relâche o Neutrophiles : courte demi-vie dans les tissus, meurent par apoptose (quelques heures, 1-2 jours)
o Boucle de rétroaction négative de la réaction inflammatoire →activation de signaux qui vont arrêter la réaction
▪Changement du type de métabolite d’acide arachidonique produit : leukotrienes proinflammatoires
→lipoxines anti-inflammatoires
▪Libération de cytokines anti-inflammatoires (TGF-beta, IL-10) de la part des macrophages et autres cellules
* Inhibition de la relâche de TNF des macrophages (rappel : TNF pour adhésion des neutrophiles) par des impulsions nerveuses (décharges cholinergiques).
Que sont les médiateurs chimiques?
Les médiateurs chimiques de l’inflammation sont des substances qui initient et régulent la réponse inflammatoire.
La réaction inflammatoire est débutée par la reconnaissance du pathogène ou du dommage tissulaire par des médiateurs chimiques :
o Lorsqu’un microorganisme entre dans le tissu ou lorsque le tissu est endommagé →détecté par les cellules
résidentes (macrophages, cellules dendritiques, mastocytes et autres).
▪Ces cellules sécrètent des médiateurs chimiques qui induisent et régulent la réponse inflammatoire.
o Des médiateurs inflammatoires sont produits des protéines plasmatiques qui réagissent avec les
microorganismes ou avec les cellules nécrotiques.
▪Ces médiateurs augmentent l’efflux de plasma et le recrutement de leucocytes au site du dommage.
▪Ces médiateurs activent également les leucocytes.
* La réaction inflammatoire est terminée par la neutralisation et la dissipation des médiateurs chimiques.
Comment sont générés les médiateurs?
Génération des médiateurs :
o Localement par des cellules au site de l’inflammation (surtout les macrophages, les cellules dendritiques et
les mastocytes, mais aussi les plaquettes, les neutrophiles et les cellules endothéliales et épithéliales). ▪Relâchés des granules intracellulaires (ex : amines).
▪Synthétisés de novo en réponse à un stimulus (ex : prostaglandines, leucotriènes, cytokines). ▪Importants pour la réaction contre un agent exogène dans les tissus.
o À partir de précurseurs inactifs dans la circulation, qui sont activées au site de l’inflammation.
▪Médiateurs sont sous forme de précurseurs dans le sang qui doivent être activés (ex : complément). ▪Produits dans le foie et recrutés dans le tissu.
▪Importants pour la réaction contre des microorganismes.
Quelles sont les activités des médiateurs?
o Les médiateurs deviennent actifs en réponse à des molécules qui stimulent l’inflammation (produits microbiens ou substances relâchées par une cellule nécrotique).
o Un médiateur peut stimuler la libération d’un autre médiateur :
▪ex : Histamine + TNF →IL-1 + chimiokines
▪Certainsmédiateurs peuvent avoirla même action que le médiateurqui a induit sa sécrétion et d’autres
peuvent avoir une action opposée.
Vrai ou faux les actions des médiateurs sont hautement régulées (inhibés, neutralisés ou dégradés) et ont une courte
durée de vie.
VRAI
Quelles médiateurs sont dérivées des cellules (MACROPHAGES, MASTOCYTES, CELLULES ENDOTHÉLIALES,LEUCOCYTES)?
Amines vasoactives
Métabolites de l’acide arachidonique
Cytokines
Quelles sont les amines vasoactives?
Caractéristiques :
* Agissent sur les vaisseaux sanguins.
* Parmi les premiers médiateurs à être libérés (préformés
dans les cellules).
Histamine
Sérotonine
Histamine présente dans?
Présente dans : Mastocytes (présents dans le tissu adjacent au vaisseau sanguin), basophiles du sang et plaquettes
Stimulus amenant la libération d’histamine par la dégranulation des mastocytes?
Blessure physique (trauma, chaleur, froid)
Liaison d’anticorps aux récepteurs des mastocytes →réaction d’hypersensibilité (allergie)
Anaphylatoxines : produits du complément (C3A et C5a)
Neuropeptides (ex : substance P)
Cytokines (ex : IL-1 et IL-8)
Effets de l’histamine?
Dilatation artériolaire et augmentation rapide de la perméabilité vasculaire (dans les veinules post-capillaires) par formation de lacunes inter-endothéliales →par la liaison de l’histamine aux récepteurs H1 sur les cellules endothéliales de la microvasculature.
o Contraction des muscles lisses (leucotriènes sont plus efficaces).
Histamine est inactivée par quoi?
: Histaminase
Action de l’histamine bloquée par quoi?
Antagonistes du récepteur H1 (antihistaminiques)
La sérotonine est présente dans?
Granules des plaquettes et cellules neuroendocrines (dans le tractus gastro-intestinal)
Effets de la sérotonine?
Effets :
o Neurotransmetteur dans le tractus gastro-intestinal →régule la motilité intestinale.
o Induit la vasoconstriction (rôle dans l’inflammation moins clair).
Quelles sont les caractéristiques les métabolites de l’acide arachidonique
(aussi appelés eicosanoïdes)?
Généralités :
* Stimulus mécanique, chimique, physique ou par l’inflammation (ex : C5a) induit la libération de l’acide arachidonique des membranes par l’action de phospholipases (surtout la phospholipase A2), où il est converti rapidement.
* L’acide arachidonique est converti par deux voies enzymatiques :
1. Cyclooxygénases génèrent les prostaglandines et la thromboxane.
2. Lipoxygénases génèrent les leucotriènes et des lipoxines.
* Les médiateurs se lient à des GPCR (récepteurs couplés aux protéines G) sur plusieurs
types cellulaires.
Caractéristiques de l’acide arachidonique :
* Présent dans les
phospholipides membranaires.
* Acide gras
polyinsaturé (20 carbones) dérivé de
l’alimentation ou de la conversion de
l’acide linoléique.
La plupart sont estérifiés et
incorporés dans la membrane plasmique.
Caractéristiques des métabolites :
* Stimulent la vasculature et la réaction cellulaire à
l’inflammation aiguë.
Quelles sont les métabolites de l’acide arachidonique
(aussi appelés eicosanoïdes)?
Prostaglandines
Leucotriènes
Lipoxines
Médicaments anti-inflammatoires qui bloquent la production des métabolites de l’acide arachidonique
Quels sont les principaux produits de la voie enzymatique des COX?
o PGE2 : un des plus importants, grandement distribué
▪Effets : Vasodilatation / Augmentation de la sensibilité de la peau à la
douleur / Cause la fièvre lors d’infection
o PGD2 : un des plus important
▪Effets : Vasodilatation / Augmentation de la perméabilité vasculaire des veinules post-capillaires (potentialise l’œdème) / Agit dans la chimiotaxie des neutrophiles (est un chimio-attractant)
o PGI2 (prostacycline) et PGF1a (produit final stable) : dans l’endothélium (qui exprime la prostacycline synthase)
▪Effets : Stimulation de la vasodilatation / Inhibition de l’agrégation plaquettaire (prévient la formation de thrombus)
o TxA2 (thromboxane A2) : dans les plaquettes (qui expriment la thromboxane synthase)
▪Effets : Stimulation de la vasoconstriction et del’agrégation plaquettaire (potentialise la thrombose)
o PGF2a
Les protaglandines sont produits par quoi?
Produits par : Mastocytes, macrophages, cellules endothéliales et autres
o Par la COX-1 (produite en réponse inflammatoire et constitutivement dans la plupart des tissus, où elle sert dans la balance électrolytique au niveau des
reins et dans la cytoprotection au niveau du tractus gastro-intestinal)
o Par la COX-2 (produite en réponse inflammatoire et en faible niveau ou absent dans les tissus normaux).
Les leucotriènes sont produits par quoi?
Leucocytes et mastocytes
o Par la lipoxygénase (produit LTA4 →LTB4 ou LTC4 / LTC4 →LTD4 et LTE4)
Effets des leucotriènes?
Réactions des vaisseaux et des muscles lisses et dans le recrutement des leucocytes
Quels sont les principaux leucotriènes?
LTB4 : Produits par les neutrophiles et quelques macrophages
▪Effets : Agit dans la chimiotaxie et dans l’activation des neutrophiles →provoque leur agrégation et leur adhésion aux cellules des veinules endothéliales / Génération de ROS / Relâche d’enzymes lysosomales
o LTC4, LTD4 et LTE4 : Produits dans les mastocytes
▪Effets : Causent la vasoconstriction intense et le bronchospasme (important dans l’asthme) / Augmentent de la perméabilité des veinules
Quel est le rôle des lipoxines?
Rôle anti-inflammatoire (inhibe le recrutement des leucocytes)
* Les leucocytes (surtout les neutrophiles) et les plaquettes synthétisent les lipoxines.
o Les lipoxines sont rares, car elles doivent être produites par deux types cellulaires (synthétisées par l’interaction entre les neutrophiles et les plaquettes).
* Effets : Elles inhibent la chimiotaxie (recrutement leucocytaire) et l’adhésion à l’endothélium.
Quels sont les 4 types de médicaments qui bloquent les qui bloquent la production des métabolites de l’acide arachidonique?
Inhibiteurs des cyclooxygénases (anti-inflammatoiresnon stéroïdiens(AINS),comme l’AAS et l’ibuprofène)
Inhibiteurs de lipoxygénase
Corticostéroïdes
Antagonistes du récepteur de leucotriène
Comment fonctionnent les inhibiteurs des cyclooxygénases?
Inhibent l’activité des cyclooxygénases (COX-1 et COX-2), ce qui bloque la synthèse de prostaglandines. →L’AAS se lie de manière irréversible.
→ COX-1 : Production de prostaglandines impliquées dans l’inflammation et les fonctions homéostatiques (ex : protection de l’épithélium gastrique à l’acide).
→ COX-2 : Production de prostaglandines seulement impliquées dans l’inflammation o Inhibiteurs sélectifs à COX-2 : maintiennent leurfonction anti-inflammatoire, limitent les ulcères gastriques par leur action plus spécifique sur COX-2, mais peuvent augmenter les risques d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires (empêcheraient la production de PGI2, qui prévient les thromboses, sans affecter la production de TXA2, qui induit l’agrégation
plaquettaire).
Comment fonctionnent les inhibiteurs de la lipoxygénase?
La 5-lipoxygénase n’est pas affectée par les AINS.
Le zileuton inhibe la production de leucotriènes et est utilisé dans le traitement de l’asthme.
Comment fonctionnent les corticostéroides?
Anti-inflammatoires à large spectre
o Ils agissent en diminuant la transcription des gènes encodant la COX-2, la phospholipase A2, certaines cytokines inflammatoires (IL-1, TNF) et iNOS.
Comment fonctionnent les antagonistes du récepteur de leucotriène
: Prévient l’action des leucotriènes.
o Le montelukast est utilisé dans le traitement de l’asthme.
Vrai ou faux les cytokines sont produits par plusieurs types cellulaires.
Vrai (lymphocytes actifs, macrophages, cellules dendritiques, cellules endothéliales et épithéliales, tissus conjonctif)
Comment sont activés les cytokines?
Activation : Par les lymphocytes et les macrophages, mais aussi par les cellules endothéliales et épithéliales et les cellules des tissus conjonctifs
Quels sont les effets des cytokines?
Médient la réponse immunitaire et la réaction inflammatoire.
* Les cytokines capables de médier la communication entre les leucocytes s’appellent les interleukines.
Principales cytokines dans l’inflammation aigue?
Dans l’inflammation aiguë, les principales cytokines sont : TNF, IL-1, IL-6 et chimiokines.
Principales cytokines dans l’inflammation chronique?
Dans l’inflammation chronique, les principales cytokines sont : IFN-γ et IL-12.
Rôle IL-17?
L’IL-17 est produite par les lymphocytes T et d’autres cellules. Il joue un rôle important dans le recrutement de neutrophiles et est impliqué dans la défense de
l’hôte contre les infections et les maladies inflammatoires.
Rôle TNF et IL-1?
Tumor Necrosis Factor (TNF) et IL-1 : Rôle dans le recrutement et l’adhésion des leucocytes à l’endothélium (effets locaux et systémiques)
TNF et IL-1 sont produits par quoi?
Produits par :
o TNF : Macrophages activés, cellules dendritiques, lymphocytes T et mastocytes
o IL-1 : Macrophages activés, cellules dendritiques, cellules épithéliales
TNF et IL-1 sont stimulé par quoi?
Leur sécrétion est stimulée par : produits microbiens, corps étrangers, cellules
nécrotiques et d’autres stimuli inflammatoires
o Production du TNF : stimulée par les Toll-like receptors (TLR) et des senseurs microbiens
o Synthèse de l’IL-1 : stimulée par les Toll-like receptors (TLR) et des senseurs microbiens →IL-1 doit être activée par l’inflammasome.
Effets TNF et IL-1?
Activation de l’endothélium :
▪Augmentation de l’expression de molécules d’adhésion (E-sélectine, P-sélectine et ligand des intégrines des leucocytes).
▪Augmente de la production de cytokines, de chimiokines et d’eicosanoïdes (métabolites de l’acide arachidonique).
o Activation des leucocytes et d’autres cellules :
▪TNF : Augmentation de la réponse des neutrophiles et stimulation de l’activité des macrophages
▪IL-1 : Activation des fibroblastes des tissus (augmentation de la production de collagène) et prolifération des cellules synoviales et mésenchymateuses
▪IL-1 et IL-6 : Stimulation de la génération de cellules CD4+ helper (TH17) o Réponse systémique de phase aiguë :
▪TNF, IL-1 et IL-6 peuvent entrer dans la circulation sanguine et induire des réactions de la phase d’inflammation aiguë systémique : fièvre
▪Impliqués dans le SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique), résultant d’un choc septique
o TNF stimule la production de lipides et le catabolisme des protéines (diminue l’appétit). →Production soutenue amène la cachexie (perte de poids, atrophie musculaire, anorexie)
Agents qui bloquent l’action le TNF et IL-1?
Antagoniste du TNF : traitement de l’inflammation chronique (arthrite rhumatoïde, psoriasis, maladie inflammatoire de l’intestin)
o Les antagonistes de l’IL-1 sont moins efficaces que ceux du TNF (malgré des actions similaires).
o La double inhibition du TNF et de l’IL-1 n’inhibe pas la réaction du choc septique (suggère que d’autre cytokines sont impliquées).
IL-6 effet et produit par?
Produit par : Macrophages
* Effet : Réaction inflammatoire locale et systémique o Voir ci-dessus également.
IL-7 produit par et effet?
- Produit par : Lymphocytes T
- Effet : Recrutement des neutrophiles et des monocytes
IFN-1 produit par et effets?
Produit par : Lymphocytes T et cellules NK
* Effets :
Inhibition de la réplication virale
Manifestation systémique de l’inflammation
Activation des macrophages (augmente leur capacité à tuer des pathogènes ou des cellules cancéreuses)
4 types de chimiokines + produits par + effets
Famille de petites protéines responsables de la chimioattraction de certains leucocytes.
* Il y a 4 groupes de chimiokines, selon l’arrangement de leurs résidus cystéine :
o Chimiokines CXC :
▪Produits par les macrophages activés, les cellules endothéliales, les mastocytes et les fibroblastes, en réponse aux produits microbiens et autres cytokines (IL-1 et TNF)
▪Activation de la chimiotaxie des neutrophiles (effet limité sur les monocytes et les éosinophiles)
▪Inducteurs les plus importants de la production de TNF et d’IL-1 ▪ex : IL-8 (CXCL8)
o Chimiokines CC :
▪Activation de la chimiotaxie des monocytes, des éosinophiles, des basophiles et des lymphocytes
▪ex : protéine de chimiotaxie des monocytes (MCP-1 et CCL2), protéine d’éotaxine (CCL11 : chimiotaxie des éosinophiles), protéine de chimiotaxie des macrophages (MIP-1α et CCL3)
o Chimiokines C :
▪Spécifique aux lymphocytes ▪ex : luphotactine (XCL1)
o Chimiokines CX3C :
▪Existe en forme de protéine de surface (sur les cellules endothéliales activées) →stimule l’adhésion des monocytes et des cellules T
▪Existe en forme soluble (dérivé de la protéolyse de la forme membranaire) →chimiotaxie des mêmes cellules
▪ex : fractalkine (CX3CL1)
* Produites par : Macrophages, cellules endothéliales, lymphocytes T, mastocytes * Leur activité est médiée par la liaison à des GPCR.
* Les chimiokines se lient aux protéoglycans (se retrouvent en grande concentration à la surface cellulaire endothéliale et dans la matrice extracellulaire).
* Effets :
o Inflammation aiguë (pour leschimiokinesinflammatoires) : Leur production est induite par la présence de microorganismes ou d’autres stimuli.
▪Stimulent l’attachement des leucocytes à l’endothélium (augmentent l’affinité des intégrines).
▪Agissent dans la chimiotaxie (guident les leucocytes au site du dommage ou de l’infection).
o Maintien de l’architecture du tissus (pour les chimiokines homéostatiques) : Certaines chimiokines sont produites constitutivement par les cellules stromales dans les tissus.
Participent à l’organisation (distribution) de plusieurs types cellulaires
dans des régions anatomiques.
- Il est difficile de produire des antagonistes des chimiokines pour réduire l’inflammation (sûrement en raison de la redondance des rôles des différentes chimiokines).
Quels sont les types de cytokines?
Tumor Necrosis Factor (TNF) et IL-1
IL-6
IL-17
Interféron de type 1 (IFN-1)
Chimiokines
Légende :
o NS : Nouvellement synthétisé par la cellule. Elle fabrique ces médiateurs lorsqu’elle est activée.
o Foie : Synthétisé par le foie, le médiateur est libéré dans le plasma. C’est dans le plasma qu’il est activé au site d’inflammation.
Quels sont les autres médiateurs de l’inflammation?
Platelet-activating factor (PAF)
ROS
NOS
Enzymes lysosomiales leucocytaires (NS)
Neuropeptide (NS)
Système du complément (foie)
Facteur XII
(foie)
Platelet-activating factor (PAF)
(NS) ?
Médiateur dérivé des phospholipides des membranes de : neutrophiles, monocytes, basophiles, cellules endothéliales, plaquettes et autres
Effets :
* Agrégation plaquettaire
* Dégranulation (libération des protéines pro-coagulantes) et agrégation des plaquettes
* Se lie aux cellules cibles via les récepteurs couplés aux protéines G
* Vasoconstriction et bronchoconstriction
o Vasodilatation (100-1000 fois plus de potentiel que l’histamine) et
perméabilité vasculaire à faible concentration
* sécrétion des cytokines et des éicosanoïdes (régulation positive d’autres médiateurs)
o Actif dans plusieurs phénomènes inflammatoires : adhésion leucocytaire, chimiotaxie, dégranulation leukocytaire, explosion oxydative (libération rapide de ROS des cellules)
ROS (NS)?
Médiateur provenant de la synthèse de la NADPH oxydase.
- Relâché par les neutrophiles et les macrophages activés par : microbes, complexes immuns, cytokines, autres stimuli inflammatoires
- BAS niveau de sécrétion : chimiokines, cytokines, expression des molécules adhésives (ex : intégrines) →cascade de médiateurs inflammatoires
- HAUT niveau de sécrétion : dommages tissulaires
o Dommages endothéliaux, thrombose, perméabilité vasculaire
o Activations des protéases / Inactivation des anti-protéases →Destruction de la matrice extracellulaire
o Lésions d’autres cellules :
▪Contré par réductase (antioxydant) : gluthatione, catalase, superoxide dismutase
NOS (NS)?
Médiateur de courte vie, soluble, radicaux libres.
* SNC : Neurotransmetteur et vasodilatateur
o Type 1 : nNOS → expression constitutive, pas inflammatoire
* Macrophages : Utilisation comme agent cytotoxique anti-microbe et tumoral
o Type 2 : iNOS → induit par IL-1, TNF, IFN-gamma, endotoxine bactérienne
- Cellules endothéliales : Vasodilatation par relaxation des cellules musculaires lisses
o Type 3 : eNOS → expression principalement constitutive, mais pas exclusive à
l’endothélium
o À noter : Le type 2 (iNOS) est aussi présent dans les cellules endothéliales, les myocytes,
les hépatocytes et les cellules respiratoires épithéliales.
NOS est un ANTAGONISTE de l’activation plaquettaire et de l’activation leucocytaire
Enzymes lysosomiales leucocytaires (NS)?
Médiateur pouvant être relâché des granules leucocytaires (neutrophiles et monocytes). Certaines
enzymes sont acides (actives seulement dans le phagolysosome) et d’autres sont neutres (peuvent
être actives au niveau tissulaire).
* Protéases neutres : élastase (dégrade l’élastine), collagénase et cathepsine : digestion de la
membrane basale et de la matrice extracellulaire → dommages tissulaires
* Protéases neutres : activation par clivage de C3 et C5, et des peptides similaires à la bradykinine
o Protéases neutres sont contrôlés par les antiprotéases: antitripsyne-, 2-macroglobuline
Au niveau clinique, la déficience en antitrypsine cause des dommages pulmonaires d’emphysèmes par
attaque prolongée par les protéases.
Neuropeptide
(NS)?
Médiateur protéique de petite taille pouvant initier les réponses inflammatoires (comme les amines vasoactifs).
* Substance P : pain-signal
* Modulation de la perméabilité vasculaire
* Modulation du degré de constriction vasculaire
Système du
complément
(foie)?
Protéines plasmatiques (C1 à C9) activées par clivage en cascade lors d’inflammation et de réponses
immunitaires (immunités innée et adaptative). Elles sont présentes sous forme inactive dans le plasma.
Étapes d’activation :
1. START (3 possibles façons de permettre de cliver C3) :
a) Classical pathway : Le complexe antigène-anticorps (Ag-Ac) est fixé par C1.
* Anticorps = IgM ou IgG
b) Alternative pathway : Les molécules de surface microbiennes (ex : endotoxines ou LPS)
sont reconnues par des facteurs sanguins (facteurs B et D et properdine). pas de C1
Pathologie et immunologie générales APP #2 Résumé collectif
23
c) Lectin pathway : Les composantes de la membrane de la bactérie présentent des mannoses
qui sont fixés par des lectines du sang et activent C1.
2. Étape critique : C3 est clivé en C3a et C3b à la suite d’un des 3 chemins précédents.
a) C3b vient se fixer au microbe et fixe ensuite la C3 convertase.
b) C3 convertase clive C5 en C5a et C5b.
c) C5b initie l’assemblage de C6 à C9.
* Permet la formation du complexe MAC (membrane attack complex).
3. Fonctions effectrices
a) Effets vasculaires (inflammation) :
* C3a et C5a (anaphylatoxines) : perméabilité vasculaire, vasodilatation, libération
d’histamine par les mastocytes.
* C5a : active la lipogénase des acides arachidoniques.
b) Activation leucocytaire, adhésion et chimiotaxie : C5a, un peu C3a et C4a.
c) Opsonisation et phagocytose : C3b et iC3b (C3b inactif), lorsque fixés à la membrane
cellulaire du microbe, favorisent la reconnaissance et la phagocytose par les neutrophiles
et les macrophages.
d) Lyse cellulaire : Le dépôt de MAC (composé de plusieurs molécules C9) sur les cellules crée
des pores dans la membrane cellulaire, rendant les cellules perméables à l’eau et aux ions
et résultant en leur mort osmotique (lyse).
* Aucun besoin de leucocytes pour tuer ici.
Facteur XII
(foie)?
Le facteur XII s’active en facteur XIIa lorsqu’il rencontre du collagène, une membrane basale et des plaquettes activées.
Il agit alors sur :
* Activation de la bradykinine par kininogène (HMWK) : perméabilité vasculaire, dilatation
artériolaire, bronchoconstriction, douleurlorsqu’injecté dansla peau (ressemble à l’histamine)
o La kallikréine est une boucle de régulation positive avec le facteur XII.
o Les bradykinines sont de courte vie, car elles sont clivées par les kinases du sang.
* Système de coagulation : Activation de la thrombine →fibrinogène →fibrine + fibrinopeptides →coagulation
o Fibrinopeptides : chimiotaxie des leucocytes et perméabilité vasculaire (paradoxal)
o Thrombine fixe les récepteurs de protéases sur les plaquettes, les cellules endothéliales et autres pour les activer : inflammation.
o Thrombine clive C5 en C5a : activation du complément
* Système fibrinolytique : régulation négative : vise à diminuer l’accumulation de fibrine par sa dégradation via la plasmine.
o perméabilité vasculaire
o Plasminogène est libéré par les cellules environnantes et clivé par la kallikréine en plasmine.
o Plasmine clive C3 en C3a : activation du complément et libération d’anaphylatoxines.
Donc, à retenir que l’activation du facteur XII active également des processus inflammatoires qui augmentent la perméabilité vasculaire vs. la coagulation qui la diminue.
Les conséquences de l’inflammation aiguë sont modulées par :
- Nature et intensité de la lésion
- Site et tissu affecté
- Capacité de l’hôte à produire une réponse
3 issues possibles après toute réaction inflammatoire aiguë :
1) Résolution complète : régénération et réparation
2) Cicatrisation/Guérison par fibrose 3) Inflammation chronique
1) Résolution complète : régénération et réparation
Résolution : Après avoir réussi à neutraliser et à éliminer l’agent injurieux en cause, les réactions inflammatoires se terminent avec un retour à la normale du site d’inflammation aiguë.
1) Résolution complète : régénération et réparation
Conditions :
- Blessure doit être limitée ou de courte durée
- Peu de destruction tissulaire et cellules du parenchyme endommagées peuvent se régénérer.
1) Résolution complète : régénération et réparation
Avant la résolution, la réponse inflammatoire doit se terminer suivant le retrait de l’agent en cause :
Élimination des débris cellulaires et des microbes par les macrophages
* Résorption du fluide causant l’œdème par le système lymphatique
o Les débris nécrotiques, le fluide œdémateux et les cellules inflammatoires sont enlevés par les phagocytes et le drainage lymphatique.
* Neutralisation, désintégration ou dégradation enzymatique des médiateurs chimiques * Normalisation de la perméabilité vasculaire
* Arrêt de l’émigration des leucocytes. Mort par apoptose des neutrophiles extravasés. * Production, par les leucocytes, de médiateurs qui inhibent l’inflammation.
1) Résolution complète : régénération et réparation
Mécanisme :
Un changement du type de métabolites de l’acide arachidonique se produit, les leucocytes sécrétant alors des
lipoxines anti-inflammatoires au lieu des leucotriènes pro-inflammatoires afin d’entamer la diminution de
l’inflammation aiguë.
* NO : ↓ agrégation plaquettaire, vasodilatation et ↓ chimiotactisme
* Libération de cytokines anti-inflammatoires (TGF-β, IL-10) par les leucocytes
* Décharges cholinergiques du système nerveux
* Inhibition de la production du TNF dans les macrophages
o Inhibent l’inflammation et initient le processus de réparation :
▪ L’angiogenèse permet l’apport de nutriments et de facteurs de croissance aux tissus lésés. → Les facteurs
de croissance stimulent la prolifération des fibroblastes. → Fixation de collagène permettant la réparation.
▪ La prolifération cellulaire est contrôlée par le cycle cellulaire et est stimulée par les facteurs de croissance
et l’interaction des cellules avec la matrice extracellulaire.
▪ Les macrophages et les cellules épithéliales et stromales sont les cellules principalement responsables
de la production des facteurs de croissance.
o Les cellules résiduelles du tissu lésé prolifèrent pour restaurer l’intégrité structurelle et/ou via le
développement des cellules matures par les cellules souches.
1) Résolution complète : régénération et réparation
Sites de réparation tissulaire :
- Épithélium du tractus intestinal et de la peau :
o Régénération rapide par prolifération des cellules résiduelles et différenciation des cellules souches si la membrane basale est intacte. - Parenchyme des organes dont les cellules ont une capacité de régénération : o Réparation habituellement limitée, sauf pour le foie
o Pas bien compris, mais la production de facteurs de croissance locaux et l’interaction avec la matrice extracellulaire sont importantes pour que la réparation ait lieu. - Foie :
o 2 mécanismes :
1. Prolifération des hépatocytes résiduels
▪Via des cytokines (ex : IL-6) produites par les cellules de Kupffer (macrophages) et des facteurs de croissance (ex : HGF (hepatocyte growth factor)) produits par plusieurs types de cellules.
2. Repopulation à partir des cellules progénitrices (progenitor cells)
▪Si incapacité de prolifération des hépatocytes résiduels (inflammation chronique du foie, etc.), les cellules progénitrices, appelées cellules ovales, se trouvant dans le canal de Hering, se différencient et deviennent des hépatocytes matures.
2) Cicatrisation/Guérison par fibrose
Définition : Formation de fibrose permettant la guérison par remplacement du tissu conjonctif.
La cicatrisation peut compromettre la fonction de l’organe, mais assure une stabilité structurelle permettant au tissu de fonctionner.
2) Cicatrisation/Guérison par fibrose
Conditions :
Conditions :
* La destruction tissulaire est importante ; et/ou
* Les tissus affectés par l’inflammation sont incapables de se régénérer ; et/ou
* S’il y a une exsudation importante de fibrine dans les tissus ou dans les cavités séreuses (plèvre, péritoine, etc.) qui ne peut pas être adéquatement éliminée.
2) Cicatrisation/Guérison par fibrose
Mécanisme :
Phase de formation de clou plaquettaire initiale
* Phase inflammatoire initiale : Éliminer les débris cellulaires, les cellules nécrosées et les agents causals (les macrophages ont un rôle essentiel à cette étape).
* Phase proliférative (prend jusqu’à 10 jours) : Prolifération et migration de cellules autour de la lésion o Cellules épithéliales : Couvrent la blessure et libèrent des facteurs de croissance.
o Cellules endothéliales et vasculaires : Angiogenèse
▪Vasodilatation en réponse au NO et augmentation de la perméabilité induite par le VEGF
▪Séparation des péricytes de la surface se formant et rupture de la membrane basale pour permettre la formation d’un vaisseau
▪Migration des cellules endothéliales vers la zone du tissu blessé
▪Prolifération des cellules endothéliales juste derrière la principale partie des cellules en migration
▪Remodelage en tubes capillaires
▪Recrutement de cellules péri-endothéliales (péricytes pour les petits capillaires et cellules musculaires lisses pour les gros vaisseaux) pour former le vaisseau mature
▪Suppression de la prolifération endothéliale et de la migration, et dépôt de la membrane basale
o Formation de la cicatrice : Fibroblastes produisent le collagène au site de la lésion pour créer la cicatrice.
▪Fibroblastes et myélofibroblastes (fibroblastes qui ont une activité contractile qui rapprochent la lésion vers le centre pour une meilleure réparation) stimulés par plusieurs cytokines et facteurs de croissance (FGF-2, TGF-B (le plus important), PDGF), qui sont produits par les cellules inflammatoires, surtout les macrophages M2.
o Combinaison des fibroblastes, tissus conjonctifs, cellules inflammatoires et nouveaux vaisseaux sanguins forment ensemble un tissu de granulation (tissu rose, mou, granulaire).
* Remodelage (commence 2 à 3 semaines après le dommage tissulaire jusqu’à plusieurs mois/années) : o Tissu conjonctif est réorganisé et forme la cicatrice fibreuse stable
▪Augmentation de fibres de collagène et déposition de collagène de type 1 au lieu de type 3, qui est initialement impliqué dans la formation de la cicatrice (le type 1 est plus résilient que le type 3).
Facteurs entravant la réparation tissulaire
- Infection
- Diabète
- Malnutrition et déficience en vitamine C * Glucocorticoïdes
- Pression mécanique étirant la blessure * Faible perfusion au tissu endommagé * Corps étrangers
La transition aiguë à chronique se produit lorsque la crise aiguë de la réponse inflammatoire ne peut pas être résolue, à la suite de la persistance de l’agent nuisible ou de certaines interférences avec le processus normal de guérison.
Schéma réparation tissulaire
3) Inflammation chronique
Inflammation chronique : Progresse à partir de l’inflammation aigüe ou peut être nocif/chronique dès le départ.
3) Inflammation chronique
Conditions
Conditions
Survient lorsque l’inflammation aiguë ne se résout pas. Cela peut s’expliquer par :
1) Persistance de l’agent offensant (virus ou maladie auto-immune)
2) Défaut au niveau du processus de guérison
Cette progression peut être suivie par une guérison avec retour à la normale ou une guérison par fibrose (cicatrisation).
3) Inflammation chronique
1. Causes de l’inflammation chronique
- Infections persistantes :
o Survient lorsque le micro-organisme est difficile à éradiquer (i.e. mycobactérie, certains virus, fongi et parasites).
o L’agent pathogène déclenche uneréaction immunitaire d’hypersensibilité retardée. La réponse inflammatoire va s’organiser en forme de granulome inflammatoire autour de l’agent.
o Ce type de réaction peut aussi survenirdansdes casoù une infection bactérienne aiguë perdure dans le temps (i.e. abcès pulmonaire). - Maladies d’hypersensibilité :
o Les maladies auto-immunes déclenchent des réactions immunitaires qui permettent au système immunitaire de réagir à des antigènes de soi (auto-antigène). Cela engendre une réponse inflammatoire et des dommages tissulaires (i.e. polyarthrite rhumatoïde, sclérose multiple).
o C’est aussi le cas avec les maladies allergiques (i.e. asthme). Les changements morphologiques observés
montrent des paramètres mixtes de l’inflammation aiguë et chronique. La fibrose est dominante dans les stades tardifs.
- Exposition prolongée à un agent toxique :
o La silicose et l’athérosclérose sont 2 exemples typiques de ce type de cause d’inflammation.
Certaines formes d’inflammation chronique peuvent influencer la pathogenèse de certaines pathologies initialement non reconnues comme inflammatoires (i.e. Alzheimer, diabète de type 2, syndrome métabolique, certains cancers, etc.).
3) Inflammation chronique
2. Changements morphologiques
On dénote 3 grands changements morphologiques :
* Infiltration des cellules mononucléées (macrophages, lymphocytes et plasmocytes) * Destruction tissulaire
* Tentative de guérison (phénomène d’angiogenèse, ajout de tissu conjonctif et surtout, fibrose)
- Cellules médiatrices de l’inflammation Macrophages
Macrophages
Le macrophage provient de ladifférenciation des monocytes lorsque ceux-ci passent dusang vers l’espace extravasculaire. La demi-vie du monocyte est d’une journée dans le sang. Lorsque dans le tissu, le macrophage peut survivre des mois, voire des années.
*Cellules dominantes dans l’inflammation chronique (deviennent dominantes 48h après le début de l’inflammation) *Se retrouvent dans les tissus conjonctifs, mais aussi dans le foie (cellules de Kupffer), la rate et les noeuds
lymphatiques (sinus histiocytes), le SNC (cellules microgliales) et les poumons (macrophages alvéolaires). * Rôles :
o Sécrétion de cytokines et de facteurs de croissance
o Destruction des corps étrangers, des pathogènes et des tissus o Activation d’autres cellules, en particulier les lymphocytes T
* Possède 2 voies d’activation : classique et alternative
Voies d’activation des macrophages
Macrophages
Implications dans les réactions chroniques :
- Les macrophages sécrètent des médiateurs inflammatoires, qui sont centraux dans l’initiation et la propagation de l’inflammation.
- Ils présentent des antigènes aux lymphocytes T, mais réagissent aussi à la présentation des antigènes par les lymphocytes.
Lymphocytes
Les lymphocytes ont un rôle d’amplification et de propagation de la réaction inflammatoire. Ils font partie du système immunitaire adaptatif et sont souvent impliqués dans les réactions inflammatoires chroniques. Lorsque c’est le cas, la réaction tant à être persistante et sévère.
Lymphocytes T
Les lymphocytes T CD4+ promeuvent l’inflammation et influencent sa nature.
* TH1 : Produisent TNF-gamma et activent les macrophages par la voie classique.
* TH2 : Produisent IL-4, IL-5 et IL-13, qui recrutent et activent les éosinophiles, et activent les macrophages par la voie alternative.
* TH17 : Sécrètent IL-17 et d’autres cytokines, et jouent un rôle dans le recrutement des neutrophiles.
TH1 et TH17 sont impliqués dans les réactions de défense contre les bactéries, les virus et les maladies auto-immunes (macrophages et lymphocytes T).
TH2 est impliqué dans les réactions de défense contre les infections helminthiques et dans l’inflammation allergique (éosinophiles).
Macrophages et lymphocytes = interaction bidirectionnelle
Lymphocytes B
On distingue 2 types de lymphocytes B : * Lymphocytes B
* Plasmocytes (cellules productrices d’anticorps et cellules mémoire immunitaires)
Dans l’inflammation chronique, on voit une accumulation de lymphocytes B, de plasmocytes et de cellules présentatrices d’antigène, qui forment une structure lymphoïde qu’on appelle « organes lymphoïdes tertiaires ». Souvent observé dans le liquide synoviale (polyarthrite rhumatoïde), la thyroïde (thyroïdite d’Hashimoto) et la muqueuse gastrique (H. pylori).
Autres cellules de l’inflammation chronique :
Éosinophiles :
* Abondants dans les réactions immunitaires et dans les infections parasitaires.
* Recrutement par des molécules d’adhésion similaires à celles des neutrophiles et des cytokines spécifiques. * Contribuent aux dommages tissulaires lors des réactions immunitaires.
Mastocytes :
* Se situent largement dans les tissus conjonctifs.
* Précurseurs des mastocytes dans la moelle osseuse
* Beaucoup de similarités avec les basophiles, mais ne viennent pas de la même lignée.
* Expriment un récepteur pour capter les antigènes et des récepteurs spécifiques pour certaines antigènes. * Leurs granules contiennent l’histamine et des prostaglandines.
Neutrophiles :
* Impliqués dans les réactions inflammatoires aiguës et dans plusieurs inflammations chroniques (i.e. ostéomyélite, poumons de fumeur, etc.).
- Inflammation granulomateuse
Forme d’inflammation chronique caractérisée par des collections de macrophages activés, souvent de lymphocytes T, et parfois associée à une nécrose centrale. Se forme lorsque le système essaie de contenir un agent pathogène difficile à éradiquer. On observe souvent une forte activation des lymphocytes T, qui activent les macrophages. Il en résulte des dommages tissulaires secondaires.
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Pathologie et immunologie générales APP #2 Résumé collectif
Morphologie :
* Cytoplasme abondant
* Ressemblance avec les cellules épithéliales (cellules épithélioïdes)
Types de granulomes : Granulome immun :
* Activation d’une réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T qui persiste dans le temps
Granulome d’un corps étranger :
* Absence de lymphocytes T et de réponse immunitaire * Phagocytose par les macrophages
* On retrouve des cellules géantes (fusion de 2 ou plusieurs macrophages) et des cellules épithélioïdes à la surface du corps étranger.
Exemples de maladies avec granulomatome : Tuberculose, lèpre, sarcoïdose, maladie de Crohn, syphilis, lymphogranulome bénin (cat-scratch disease).
