Auto-APP 4 Flashcards
Qu’est-ce que le cancer?
Le cancer est un désordre génétique causé par des mutations de l’ADN. Ces altérations génétiques sont héréditaires,
transmises aux cellules filles durant la division cellulaire. Les cellules qui ont ces mutations sont soumises au principe de
sélection darwinien (cellules avec des avantages fonctionnels au niveau de la survie et de la prolifération vont surpasser
leurs voisines).
Caractéristiques du cancer?
L’accumulation de mutations a donné naissance à un ensemble de propriétés qui est appelé « caractéristiques du
cancer » :
- Autosuffisance au niveau des signaux de croissance : autonomie et non régulé par des signaux de croissance
- Peu ou pas de réponse aux signaux inhibiteurs de la croissance : hyperplasie
- Évasion de la cellule morte : survivre dans des conditions qui induisent l’apoptose chez des cellules normales
- Potentiel de réplication illimité
- Angiogenèse : maintenir la croissance des cellules cancéreuses
- Habileté à envahir les tissus locaux et à se propager à des sites distants
- Reprogrammation des voies métaboliques : utilisation de la glycolyse même en cas d’abondance en oxygène
- Habileté à envahir le système immunitaire
NÉOPLASIE
Le terme signifie « processus de nouvelle croissance ». Une cellule néoplasique est transformée parce qu’elle continue à
se répliquer même en présence des signaux de régulations qui contrôlent les cellules normales. Les néoplasmes ont un
certain degré d’autonomie et tendent à augmenter en volume. Néanmoins, leur autonomie n’est pas complète
puisqu’elles ont besoin de support endocrinien (parfois) et d’un apport sanguin et nutritionnel par l’hôte pour survivre.
TUMEUR
Un néoplasme, dans le domaine médical, est désigné par le terme « tumeur ».
TUMEUR BÉNIGNE
§ Caractéristiques microscopique et générales sont considérées innocentes
§ Localisée ce qui donne la possibilité d’un retrait chirurgical, avec survie du patient
§ Nomenclature :
* Suffixe –ome ajouté au type cellulaire duquel la tumeur croît
* Devient plus compliqué pour les cellules épithéliales :
o Adénome : dérivé des glandes ;
o Papillomes : lésion de la peau et des muqueuses, caractérisée par l’hypertrophie des papilles
normales (donc sur toutes les surfaces produisant des frondes ressemblant à des doigts);
o Polype : masse qui projette au-dessus d’une muqueuse (ex. : intestin) pour former une
structure visible macroscopiquement;
o Cystadénome : masses kystiques qui apparaissent habituellement dans les ovaires.
TUMEUR MALIGNE
§ Cancer : adhère obstinément à toutes les parties avec lesquelles il est en contact;
§ Lésion pouvant être invasive et détruire les structures adjacentes, se propager ailleurs (métastases) et causer la
mort;
Nomenclature des malignes?
§ Nomenclature
* Sarcome : tumeur maligne qui croît dans le tissu mésenchymateux « solide »
o Ils sont désignés par le type de cellules qui les composent (ex. : un cancer du tissu fibreux est
appelé fibrosarcome).
- Carcinome : tumeur maligne des cellules épithéliales peu importe le tissu d’origine
o Bref, les tumeurs malignes qui croissent dans l’épithélium du tubule rénal (mésoderme), les
cancers de la peau (ectoderme) et les cancers de l’épithélium de la muqueuse intestinale
(endoderme) sont tous appelés carcinomes.
o Le mésoderme peut donner naissance à des carcinomes (épithélium), des sarcomes
(mésenchyme) et des tumeur hémato-lymphoïdes (leucémie et lymphome).
o Adénocarcinomes : croissent dans un « pattern » glandulaire
o Carcinome épidermoïde : carcinome dérivé d’un épithélium pavimenteux - Exceptions
o Lymphocyte/tissu lymphoïde : lymphome
o Cellules souches hématopoïétiques : leucémie
o Mélanocytes (carcinome des) : mélanome
o Foie (carcinome hépatocellulaire) : hépatome est une tumeur du foie développée aux dépens
des cellules du parenchyme hépatique (hépatocytes)
o Testicules : séminome - Choristome : anomalie congénitale consistant en reste hétérotopiques de cellules.
- Harmatome : malformation tissulaire d’aspect tumoral, composée d’un mélange anormal de tissus
désorganisés (éléments constitutifs) normalement présents dans l’organe dans lequel ils se développent. - Tératome : tumeur complexe, mixte où des tissus multiples se disposent en organes différenciés, pour
rappeler leur développement aux dépens de germes embryonnaires (mésoderme, ectoderme,
endoderme). Un tératome prend origine de cellules germinales totipotentes qui ont la capacité de se
différencier en n’importe quel type de cellules retrouvé dans le corps humain. - Adénome pléomorphe (glandes salivaires) : cellules tumorales qui subissent plusieurs différenciations
différentes ce qui crée des tumeurs « mixtes ». Elles ont des composantes épithéliales, dispersées dans
un stroma fibromyxoïde, avec parfois du cartilage ou de l’os.
COMPOSANTES DES TUMEURS MALIGNES ET BÉNIGNES
§ Parenchyme : cellules clonales néoplasiques ou transformées (prolifératives); le parenchyme englobe tous les
tissus assurant les parties fonctionnelles (vitales), c’est-à-dire les fonctions propres de l’organe.
§ Stroma : non-néoplasique, support du parenchyme (essentiel à la survie et à la division des cellulestumorales)
§ Composé de : tissu conjonctif, vaisseaux sanguins, lymphocytes et macrophages
§ Nécessaire à la survie/division cellulaire, car il apporte le sang et offre un support à la croissance des
cellules parenchymateuses.
Origine tissulaire?
DIFFÉRENCIATION
Évolution aboutissant à la cellule mature, à partir de la cellule-souche : ressemble fonctionnellement et
morphologiquement au tissu d’origine. Elle comporte un 1er stade, la détermination, menant à un précurseur spécifique
d’une seule lignée, puis un 2e stade, la maturation, au cours duquel apparaissent les protéines spécifiques de la lignée
considérée
POLYMORPHISME
État particulier d’un corps inorganique, d’une cellule ou d’un être vivant, pouvant revêtir différentes formes sans
cependant changer de nature : variation dans la taille et la forme.
ANAPLASIE
Processus par lequel certaines cellules perdent une partie de leurs caractères propres : perte de la différenciation
structurelle et fonctionnelle des cellules normales. L’anaplasie est une des caractéristiques des tumeurs malignes.
DYSPLASIE
Trouble dans le développement de tissus, d’organes ou de parties anatomiques survenant avant ou après la naissance et
entraînant des malformations ou des déformations : perte de l’uniformité de la cellule et de l’orientation architecturale.
HYPERCHROMASIE
Nom générique donné à toutes les exagérations de la pigmentation normale de la peau (intensité de couleur inhabituelle).
CAPSULE
Terme désignant de façon générale toutes les enveloppes
ADÉNOPATHIE
Inflammation chronique d’un ganglion lymphatique
KYSTE
Cavité anormale située dans un organe ou dans un tissu (ensemble de cellules du même type) et contenant une substance
soit liquide, soit gazeuse, soit solide (plus rarement). La poche ainsi formée ne communique pas avec l’extérieur et est
délimitée très nettement par une paroi qui lui est propre n’ayant aucun rapport vasculaire avec le contenu.
DIFFÉRENCIATION
La différenciation est la ressemblance morphologique et fonctionnelle entre les cellules parenchymateuses néoplasiques
et les cellules parenchymateuses normales. Meilleure est la différenciation de la cellule transformée, le mieux la cellule
retient les capacités fonctionnelles de la cellule normale.
Ø Tumeur bénigne : En général, elles sont bien différenciées morphologiquement et fonctionnellement : grande
ressemblance avec leurs cellules normales homologues. Les mitoses des cellules néoplasiques sont rares et
normales.
Ø Tumeur maligne : Large éventail de différenciation des cellules parenchymateuses allant de bien différenciées à
complètement indifférenciées. Entre ces deux extrêmes, on dit que les tumeurs sont de différenciation modérée.
Le stroma, transportant le sang, est essentiel à la croissance des tumeurs, mais n’aide pas dans la séparation qui
est faite entre malignes et bénignes.
ANAPLASIE
Les tumeurs malignes composées de cellules indifférenciées sont désignées par le nom anaplasique. L’anaplasie est un
processus par lequel certaines cellules perdent une partie de leurs caractères propres : perte de la différenciation
structurelle et fonctionnelle des cellules normales. L’anaplasie est considérée comme une caractéristique de la néoplasie
maligne.
On sait maintenant que certains cancers apparaissent à partir de cellules souches dans les tissus, ainsi l’anaplasie peut
aussi faire référence à une incapacité de différenciation gardant leur apparence immature.
L’anaplasie est souvent associée à d’autres changements morphologiques :
o Pléomorphisme : Variation dans la taille et la forme de la cellule (cellules d’une même tumeur pas uniformes)
o Morphologie nucléaire anormale :
o Taille du noyau largement disproportionnée par rapport au cytoplasme (1 : 1) au lieu de (1 : 4 ou 1 : 6),
o Noyau de forme variable et irrégulière,
o Chromatine agglomérée le long de la membrane nucléaire,
o Hyperchromasie,
o Noyau de coloration foncée,
o Peut présenter de nombreux nucléoles.
o Mitoses : Nombreuses mitoses avec figure atypique (ex. : axes multipolaires)
o Perte de polarité : l’orientation des cellules anaplasiques est hautement perturbée. Les cellules tumorales se
développent de manière anarchique et désorganisée.
o Autres changements :
- Formation de cellules tumorales géantes possédant un gros noyau ou plusieurs petits;
- Nécrose ischémique dans des régions centrales des tumeurs anaplasiques;
- Émergence de fonction non anticipée : plus la tumeur croît rapidement et plus elle est anaplasique, moins
elle a de chance d’avoir une activité fonctionnelle spécialisée.
Dysplasiques et différence avec anaplasique?
N.B. La dysplasie est une prolifération désordonnée, mais non-néoplasique. Elle est souvent rencontrée dans les lésions
épithéliales. Il s’agit d’une perte de l’uniformité des cellules individuelles et de leur orientation architecturale. Les cellules
dysplasiques présentent les caractéristiques suivantes :
- Pléomorphisme
- Hyperchromasie du noyau qui est anormalement large pour la grandeur de la cellule
- Figures mitotiques sont plus abondantes et dans des localisations anormales de l’épithélium
- Anarchie architecturale
Lorsque les modifications dysplasiques sont marquées et touchent toute l’épaisseur de l’épithélium, la lésion est appelée
carcinome in situ, un stade pré-invasif du cancer. Attention ! Le terme dysplasie n’est pas synonyme de cancer. Lorsque
des dysplasies légères n’implique pas toute l’épaisseur de l’épithélium, elles peuvent régresser complètement, surtout si
les facteurs déclencheurs sont retirés.
TAUX DE CROISSANCE
La majorité des tumeurs bénignes croissent lentement, et la majorité des tumeurs malignes ont une croissance beaucoup
plus rapide, se dispersant éventuellement localement et dans des sites distants (métastase) pour causer la mort.
* Il y a plusieurs exceptions à cette généralisation : certaines tumeurs bénignes (léiomyomes [tumeur bénigne des
muscles lisses] dans l’utérus, influencé par les niveaux d’œstrogènes durant la grossesse) ont une croissance plus
rapide que certaines tumeurs malignes.
* D’autres influences (support sanguin adéquat, contraintes de pression) peuvent affecter le taux de croissance
des tumeurs bénignes (ex. : adénomes de la glande pituitaire bloquée dans la selle turcique vont rapetisser
soudainement par un phénomène de nécrose, car lorsqu’elle s’élargit, cela compresse l’acheminent de leur
réserve de sang).
Le taux de croissance des tumeurs malignes est inversement corrélé avec leur niveau de différenciation. Les cellules
néoplasiques non différenciées ont tendance à croitre plus rapidement que les différenciées.
Mais, il y a une grande variation dans le taux de croissance :
o Certains croissent lentement pendant des années et entrent ensuite dans une phase de croissance rapide.
o Certains croissent lentement et régulièrement.
o Certains peuvent devenir nécrotiques, ne croissant plus.
Les tumeurs malignes n’apparaissent pas soudainement, la majorité des cancers prennent des années et quelques fois des
décennies pour évoluer en lésion cliniquement visible. Les tumeurs malignes qui croissent très rapidement contiennent
très souvent une aire centrale de nécrose ischémique, car l’approvisionnement en sang de la tumeur échoue à garder le
rythme des besoins en oxygène de la masse de cellules croissante.
INVASION LOCALE
Il s’agit de la caractéristique la plus fiable pour différencier une tumeur maligne d’une tumeur bénigne, après les
métastases.
Ø Tumeur bénigne :
Elle n’a pas la capacité d’infiltrer, d’envahir ou de produire des métastases dans des sites distants du site d’origine.
Les tumeurs bénignes se développent en masse cohésive expansible. À cause de la croissance et de l’expansion
lentes, la tumeur développe une capsule fibreuse qui sépare les cellules tumorales du tissu de l’hôte. Cette capsule
est probablement dérivée du stroma de l’hôte et de la tumeur, alors que les cellules parenchymateuses de l’hôte
s’atrophient sous la pression de la tumeur en expansion. Cette encapsulation n’empêche pas la croissance, mais
prévient l’invasion. Par contre, l’absence d’une capsule fibreuse ne veut pas dire que c’est une tumeur maligne (les
exceptions existent).
Ø Tumeur maligne :
Elle croît en fonction de l’infiltration, de l’invasion et de la destruction progressive des tissus environnants. Elle ne
développe pas de capsules bien définies. Elles sont faiblement démarquées des tissus normaux environnants. Une
capsule fibreuse peut se former autour des tumeurs à croissance lente, mais elle n’est pas imperméable.
MÉTASTASE
Une métastase est une implantation tumorale secondaire qui est discontinue de la tumeur primaire et localisée dans un
tissu à distance. La propriété de métastase marque sans équivoque une tumeur maligne.
Toute tumeur maligne peut métastaser, mais pas tous les cancers ont les mêmes propriétés de métastases (ex. : carcinome
des cellules basales de la peau qui est très invasif localement, mais qui ne se propage pas beaucoup vs sarcome
ostéogénique qui ont habituellement métastasé aux poumons au moment de la découverte initiale). En général, plus la
tumeur est agressive, a une croissance rapide et le néoplasme d’origine est gros, plus il y a de chance qu’il y ait métastase.
Aucun soin ne pourra offrir autant de bénéfices à un patient que la prévention des métastases.
TROIS VOIES DE PROPAGATION (DISSÉMINATION) DES MÉTASTASES
- Ensemencement des surfaces et des cavités corporelles :
- Propagation lymphatique
- Propagation hématogène
- Ensemencement des surfaces et des cavités corporelles
se produit lorsque le néoplasme malin pénètre dans une
cavité naturelle du corps; généralement au niveau de la cavité péritonéale (ex. : cancer de l’ovaire), mais peut aussi
toucher les cavités pleurale, péricardique et subarachnoïdienne et les espaces articulaires
- Propagation lymphatique :
il s’agit de la voie la plus commune pour les carcinomes, cependant puisqu’il existe
beaucoup d’interconnections entre les systèmes lymphatiques et vasculaires, toutes les formes de cancer peuvent
se propager par les deux voies. Les tumeurs ne contiennent pas de vaisseaux lymphatiques et utilisent donc les
vaisseaux en périphérie. L’implication des nœuds lymphatiques dans la propagation de métastases suit les voies
de drainage naturelles et dépend principalement du site de la tumeur maligne primaire.
Métastase sautée : un nœud local peut parfois être contourné à cause d’anastomoses veineuse-lymphatique ou
parce que l’inflammation ou les radiations auront oblitéré le canal lymphatique.
Nœud sentinelle : 1er nœud lymphatique dans une région de bassin lymphatique à recevoir le flot lymphatique de
la tumeur primaire.
Par ailleurs, même si l’élargissement d’un nœud lymphatique près d’un néoplasme primaire devrait soulever des
doutes sur la propagation de métastases cela n’implique pas toujours une atteinte cancéreuse. En effet, le
grossissement d’un nœud lymphatique peut être causé par des produits nécrotiques du néoplasme et des
antigènes de la tumeur entrainant une réponse immunologique spécifique du nœud lymphatique :
§ Hyperplasie des follicules lymphoïdes (lymphadénite)
§ Prolifération des macrophages dans les sinus subscapulaires
Il faut donc faire une analyse histopathologique de la tumeur à l’intérieur d’un nœud lymphatique agrandi. Ainsi,
le grossissement des nœuds ne veut pas nécessairement dire qu’il y a eu propagation de métastases.
- Propagation hématogène :
il s’agit de la voie la plus commune pour les sarcomes, cependant puisqu’il existe
beaucoup d’interconnections entre les systèmes lymphatiques et vasculaires, toutes les formes de cancer peuvent
se propager par les deux voies. Les veines sont pénétrées plus souvent et facilement, car leur paroi est plus mince
que celle des artères. Lors de l’invasion veineuse, les cellules tumorales suivent le flot veineux drainant le site du
néoplasme et s’arrêtent généralement dans le premier lit capillaire rencontré.
Les organes les plus fréquemment impliqués comme sites secondaires de propagation hématogène :
* Foie : toute zone de drainage portal se rend au foie
* Poumons : tout drainage des veines caves se rend aux poumons
Certains carcinomes ont une propension à se développer dans les veines, par exemple le carcinome à cellules
rénales envahit souvent la veine rénale pour croître et atteindre la veine cave inférieure, parfois même le côté
droit du cœur.
Enfin, plusieurs observations montrent que la localisation anatomique du néoplasme original et le drainage veineux
n’expliquent pas toujours la propagation systémique des métastases :
* Cancer de la prostate atteint préférablement les os
* Carcinome bronchogénique atteint les glandes surrénales et le cerveau
* Neuroblastome atteint le foie et les os
* Très peu dans les muscles squelettiques et la rate malgré le flot sanguin important (riches en capillaires)
Comparaison tumeurs bénignes et malignes?
DÉCRIRE LES PRINCIPALES ÉTAPES DE L’INVASION ET DE LA MÉTASTASE.
Des millions de cellules tumorales sont libérées dans la circulation en provenance
d’une tumeur primaire, mais seulement quelques métastases sont produites.
2 phases divisent la cascade métastatique :
- Invasion de la matrice extracellulaire
- Dissémination vasculaire, homing des cellules tumorales et colonisation
- Invasion de la matrice extracellulaire
L’organisation structurale et fonctionnelle d’un tissu normal est grandement
déterminée par la MEC. Les membranes basales et le tissu conjonctif interstitiel
constituent les 2 types de MEC. Ces 2 types, organisés différemment, sont
constitués de collagène, de glycoprotéines et de protéoglycanes. Les cellules
tumorales interagissent avec la MEC a plusieurs étapes de la cascade
métastatique. L’invasion de la MEC, un processus actif, débute la cascade
métastatique :
a) Détachement des cellules tumorales : changement des interactions cellulaires
b) Dégradation locale de la membrane basale et du tissu conjonctif
interstitiel
c) Changement dans l’attachement des cellules tumorales aux
protéines de la MEC
d) Migration des cellules tumorales (« locomotion »)
a) Détachement des cellules tumorales : changement des interactions cellulaires
Le détachement des cellules est le résultat d’altérations des molécules
d’adhésion intercellulaire : les cadhérines. La fonction normale des Ecadhérines (colle intercellulaire) dépend de la liaison de leur partie
cytoplasmique avec des β-caténines. Les molécules d’E-cadhérines gardent les
cellules près les unes des autres et peuvent transmettre des signaux inhibiteurs
de croissance en séquestrant les β-caténines.
La fonction des E-cadhérine est perdue dans presque tous les cancers
épithéliaux, soit par une mutation qui inactive les gènes d’E-cadhérine, soit par
une activation des gènes de β-caténines, soit par une expression inappropriée
des facteurs de transcription SNAIL et TWIST, qui suppriment l’expression d’Ecadhérine.
b) Dégradation locale de la membrane basale et du tissu conjonctif
interstitiel
Les cellules tumorales sécrètent des enzymes protéolytiques ou
induisent l’élaboration de protéases par les cellules du stroma
(fibroblastes et cellules inflammatoires).
Les protéases impliquées dans l’invasion des cellules tumorales:
- Cathépsine D
- u-PA (urokinase plasminogen activator)
- Métalloprotéinases matricielles (MMPs) : remodelage des
composants insolubles de la MEC et libération de facteurs
de croissance séquestrés par la MEC.
D’ailleurs, les produits de la dégradation du collagène et des
protéoglycanes ont des effets chimiotactique, angiogénique en
plus de promouvoir la croissance.
- Par exemple, MMP-9 est une gélatinase qui clive le
collagène de type IV des membranes basales de
l’épithélium et des parois vasculaires. Il stimule aussi la
relâche de VEGF1 (qui était séquestré dans la MEC).
La surexpression des MPPs et d’autres protéases a été observée
dans le cas de plusieurs tumeurs.
N.B. Un second mode d’invasion existe, soit la migration amiboïde
par déformation à travers les espaces de la matrice (sans
dégradation). Plus rapide, les cellules tumorales utiliseraient les
fibres de collagène comme des trains pour leur voyage
c) Changement dans l’attachement des cellules tumorales aux
protéines de la MEC
Les cellules épithéliales normales ont des récepteurs
(intégrines), pour les laminines et le collagène de type IV de la
membrane basale. Ces récepteurs aident à maintenir les cellules
dans un état différencié et de repos. La perte d’adhésion dans les cellules normales mène à l’apoptose. Les cellules
tumorales sont résistantes à cette forme de mort cellulaire. De plus, la matrice est elle-même modifiée de sorte à
promouvoir l’invasion et la métastase :
o Par exemple, un clivage des protéines de la membrane basale, du collagène de type IV et de la laminine par
les MMP-2 et MMP-9 génère des nouveaux sites qui peuvent se lier aux récepteurs sur les cellules tumorales
et stimuler la migration.
d) Migration des cellules tumorales (« locomotion »)
Dernière étape de l’invasion de la MEC, propulsant les cellules tumorales à travers la membrane basale dégradée
et les zones de protéolyse de la MEC. Les cellules s’attachent à la matrice par leur extrémité en tête, se détachent
de la matrice à l’extrémité postérieure et contractent leur cytosquelette d’actine pour se propulser vers l’avant :
* Chimiotactisme par des facteurs de croissance (ex. : IGF-I et IGF-II) et des produits du clivage de la matrice
(ex. : laminine et collagène de type IV);
* Facteurs de motilité autocrine (cytokines dérivées des cellules tumorales) potentialisent et dirigent le
mouvement de migration;
* Production d’effecteurs paracrines de la motilité cellulaire (ex. : hepatocyte growth factor/scatter factor
(HGF/SCF)) par les cellules du stroma se liant à des récepteurs à la surface des cellules tumorales.
Le stroma et la MEC ne sont pas des barrières efficaces contre les cellules tumorales, mais plutôt des environnements
variés dans lesquels des signaux réciproques entre les cellules tumorales et les cellules stromales peuvent promouvoir ou
prévenir la tumorigénèse et/ou la progression tumorale.
- Dissémination vasculaire, homing des cellules tumorales et colonisation
Une fois dans la circulation, les cellules tumorales sont particulièrement vulnérables aux défenses immunitaires innées et
acquises. Dans la circulation sanguine, quelques cellules tumorales forment un embole en s’agglutinant et en adhérant
aux leucocytes circulants, particulièrement les plaquettes :
- Améliore la survie et l’implantation de la cellule tumorale : protection contre les cellules effectrices hôtes
antitumorales
- Cellules tumorales peuvent aussi se lier et activer des facteurs de coagulation pour former un embole
Par ailleurs, la plupart des cellules tumorales circulent librement en tant que cellules individuelles.
- Arrêt et extravasation des cellules tumorales individuelles ou de l’embole dans les sites distants implique
l’adhésion à l’endothélium et la sortie de la membrane basale vers le parenchyme de l’organe cible;
- Une fois que les cellules tumorales ont atteint leur cible de métastase, elles doivent être capables de coloniser le
site (par des facteurs qui régulent la colonisation). Les cellules tumorales sont dépendantes d’un stroma réceptif
pour la croissance et certaines fois le tissu cible est défavorable à la croissance des cellules tumorales (ex. : muscles
squelettiques).
Le site d’extravasation et la distribution des métastases dans l’organe dépend de la localisation de la tumeur primaire ainsi
que de son drainage lymphatique et/ou vasculaire :
- Plusieurs tumeurs créent des métastases dans l’organe qui présente le premier lit capillaire disponible après avoir
traversé dans la circulation;
- Or, il existe tout de même plusieurs exceptions :
* Les cellules tumorales ont des molécules d’adhésions dont les ligands sont exprimés préférentiellement sur
l’endothélium d’organes cibles;
* Récepteurs à chimiokines exprimés principalement dans certains tissus;
Un exemple typique du 2e point se déroule dans les métastases des cellules tumorales du cancer du sein :
- Les cellules tumorales du cancer du sein expriment les récepteurs à chimiokines CXCR4 et CCR7;
- Les ligands de ces récepteurs (ex. : chimiokines CXCL12 et CL21) sont fortement exprimés dans les tissus
où le cancer du sein produit des métastases.
Ce qu’il faut retenir au final c’est que les cellules tumorales sécrètent des cytokines, des facteurs de croissance et des
protéases qui agissent sur les cellules stromales de l’organe cible rendant en retour le site métastatique favorable à
l’implantation des cellules cancéreuses.
Bénin :
très différencié, taux de croissance généralement faible, peu invasif, aucun potentiel métastatique
Malin :
peu à moyennement différencié, taux de croissance de lent à rapide, invasif, fort potentiel métastatique
Un jeune homme de 16 ans présente une masse douloureuse de l’extrémité proximale du tibia droit. Une radiographie de la région atteinte montre une destruction de l’os cortical métaphysaire et une masse dans les tissus mous. Une biopsie met en évidence des cellules anaplasiques et une production de matrice osseuse. Il y a dans cette masse plusieurs mitoses atypiques. Quel terme utiliseriez-vous pour désigner cette lésion?
Ostéosarcome (Syn. : Sarcome ostéogénique). Est-ce votre réponse? En face d’une tumeur (entendre ici toute tuméfaction ou gonflement), on doit d’abord s’assurer qu’il s’agit d’un néoplasme c’est-à-dire d’une tumeur composée de cellules capables de proliférer. En d’autres mots, un hématome ou un abcès ne sont pas des néoplasmes bien qu’ils forment tous deux des masses. On doit ensuite déterminer si les cellules qui prolifèrent sont de nature épithéliale ou mésenchymateuse. Une tumeur épithéliale forme des glandes, des cordons ou des tapis de cellules. Une tumeur mésenchymateuse ne forme pas de telles structures. Dans le cas présent, on a affaire à un néoplasme d’origine mésenchymateuse puisqu’il y a production d’os et qu’il n’y a ni glandes ni cordons. Enfin, on doit répondre à la question suivante : cette tumeur est-elle bénigne ou maligne? Puisque cette lésion est infiltrante et qu’elle se compose de cellules anaplasiques, on peut affirmer ici son caractère malin. Simple n’est-ce pas?
Après plusieurs mois d’abondants saignements menstruels, une femme de 44 ans subit une hystérectomie (excision chirurgicale de l’utérus). L’examen de l’utérus montre un organe irrégulièrement augmenté de volume. Il y a dans la paroi de l’utérus plusieurs nodules bien délimités, fermes, grisâtres. L’examen histo-pathologique indique que cette tumeur est faite de faisceaux entrelacés de fibres musculaires lisses bien différenciées et en tout point semblables à celles normalement retrouvées dans le myomètre. Quel terme allez-vous utiliser pour désigner cette tumeur?
Léiomyome utérin. Très fréquent chez la femme, ce néoplasme est d’origine musculaire lisse. L’énoncé souligne que les cellules sont semblables à des cellules musculaires lisses normales; il n’y a pas de perte de différenciation. De plus, la lésion refoule plutôt que d’infiltrer. Bref, il s’agit d’une tumeur musculaire lisse bénigne encore appelée léiomyome utérin. Dans la langue populaire on emploie le mot “Fibrome”. Attention! on ne doit pas être dérouté par le caractère irrégulier de l’utérus; l’utérus est certes bosselé mais les nodules demeurent réguliers.
Un enfant de 6 mois présente au visage une plaque rougeâtre aux contours irréguliers. Cette lésion n’est pas encapsulée. Elle se compose essentiellement de vaisseaux sanguins bien différenciés ayant la taille de capillaires et dont les lumières vasculaires contiennent des hématies. Comment nommez-vous cette lésion?
Hémangiome capillaire. Quoique plus fréquents chez l’adulte, les néoplasmes surviennent également chez l’enfant. Il s’agit ici d’une lésion d’origine vasculaire c’est-à-dire d’origine mésenchymateuse. Elle ne possède aucune caractéristique d’une lésion maligne. Le caractère mal délimité de la lésion ne constitue pas un critère fiable pour affirmer la malignité d’une tumeur. Il ne faut pas trop se fier non plus à l’encapsulation pour faire la différence entre les lésions bénignes et malignes. Le meilleur critère, c’est la présence ou l’absence de métastases. D’ailleurs, les tumeurs malignes peuvent parfois être très bien circonscrites. Enfin, puisqu’il y a des hématies dans les lumières vasculaires, on peut affirmer qu’il s’agit d’un hémangiome et non d’un lymphagiome. Bref, si l’on exclut la métastase, il n’y a pas de critère pathognomique pour la malignité.
Il s’agit d’un chauffeur de taxi de 62 ans. Depuis l’adolescence, il fume 2 paquets de cigarettes par jour. Il se présente pour une toux persistante et une perte de poids de 10 kilos durant les six derniers mois. La radiographie pulmonaire objective un nodule mal délimité du lobe inférieur du poumon droit. Cette lésion se compose de cordons de cellules épithéliales incomplètement différenciées envahissant la bronche lobaire inférieure droite. Les cellules qui prolifèrent ont un cytoplasme acidophile, forment des tourbillons de kératine et sont munies de filaments d’union (desmosomes) semblables à ceux que l’on retrouve dans l’épiderme. Votre diagnostique est :
Carcinome épidermoïde des bronches. (Syn : épithélioma malpighien). Le contexte clinique nous oriente ici vers une lésion néoplasique maligne en raison du facteur de risque (tabagisme) et de la perte pondérale. On nous indique qu’il s’agit d’une lésion épithéliale. De plus, on souligne que les cellules infiltrent la bronche. Il s’agit donc d’une lésion épithéliale maligne encore appelée “carcinome” ou “épithélioma”. On nous fournit en outre des indications suffisantes à l’effet que la différenciation est celle normalement retrouvée dans la peau d’où l’appellation de carcinome épidermoïde. Comparez. La figure intitulée « Precursor lesions of squamous cell carcinomas that may antedate the appearance of invasive tumor by years » dans la section « Lung Tumors » du chapitre « Lung » vous montrent l’aspect histologique de cette tumeur.
On retrouve fortuitement à l’autopsie un nodule arrondi de 5 mm de diamètre de coloration jaunâtre dans le cortex du rein droit. La veine rénale droite est sans particularité. À l’histologie on retrouve un amas de tubules, de glandes et de cordons épithéliaux. Les cellules retrouvées ont une forme polygonale et sont munies de noyaux réguliers. Il n’y a pas de polymorphisme ni d’atypies cellulaires. Comment appelez-vous cette lésion?
Adénome cortical du rein. Néoplasme épithélial bénin formant des glandes donc adénome. Signalons cependant que l’on préfère appeler les tumeurs de ce type carcinomes si elles ont formé des métastases ou si elles mesurent plus de 2 cm. Autrement dit, il existe des situations, à vrai dire exceptionnelles, dans lesquelles des tumeurs biologiquement malignes ne montrent aucune altération cytologique caractéristique des tumeurs malignes. Heureusement, dans l’immense majorité des cas, on peut lors de l’examen histologique distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs malignes.
Une femme de 35 ans consulte pour une masse du quadrant supéro-externe du sein gauche. Cette masse est mobile et possède des contours réguliers. En coupe, elle bombe légèrement. Le pathologiste affirme qu’elle est entourée d’une capsule fibreuse et qu’elle se compose de glandes et de tubules déposés dans un stroma fibreux lâche. Quel est le diagnostic le plus probable?
Fibro-adénome du sein. Voici un exemple de tumeur bénigne à double différenciation : épithéliale et mésenchymateuse. Retournez à la section « Characteristics of Benign and Malignant Neoplasms », regarder les images du fibroadénome du sein et voyez comment elle diffère d’un carcinome du sein. Les cancers du sein possèdent en général des contours étoilés, irréguliers. Leur consistance est ferme, ligneuse. De même, à l’examen histologique, un cancer est une lésion incomplètement différenciée et infiltrante. Le fibro-adénome ne comporte pas d’atypies cytologiques; il refoule, mais n’envahit pas les tissus avoisinants. Il ne donne jamais de métastase.
Quel est selon vous le meilleur critère permettant de distinguer les néoplasmes bénins des néoplasmes malins?
La formation des métastases. Une tumeur bénigne ne donne jamais de métastases. En revanche, l’immense majorité des tumeurs malignes peuvent former des métastases. Les rares exceptions sont le carcinome baso-cellulaire de la peau et les tumeurs malignes d’origine gliale du système nerveux central qui ne donnent à peu près jamais de métastases.
On a pratiqué l’excision d’une tumeur de l’ovaire droit chez une femme de 28 ans. Il s’agit d’un volumineux kyste mesurant 40 cm dans son plus grand diamètre. Le kyste pèse 3,500 grammes. En coupe, le kyste est parcouru de nombreuses cloisons. Il laisse écouler un liquide filant grisâtre. L’examen microscopique montre des cloisons fibreuses bordées d’une seule assise de cellules cubiques dont le pôle apical est déformé par une vacuole de mucus. Le rapport nucléo-cytoplasmique est de 1|6. Votre diagnostic?
Cystadénome mucineux de l’ovaire. Malgré sa taille impressionnante, cette tumeur est le plus souvent entièrement bénigne. Comme elle provient d’un tissu épithélial et qu’elle ne comporte aucune caractéristique de malignité (rapport nucléo-cytoplasmique normal, absence d’atypie, absence de stratification), elle mérite l’appellation d’adénome. On ajoute le qualificatif mucineux pour rendre compte du caractère “mucoïde” et non séreux de la lésion. Le préfixe “Cyst” indique qu’il s’agit d’une tumeur kystique c’est-à-dire creusée d’une cavité et non d’une masse solide. Le terme “kyste” à l’instar du mot “polype” réfère à une observation macroscopique et ne fournit pas d’indication utile concernant la bénignité ou la malignité d’une lésion.
À l’aide d’un schéma, illustrez sur une feuille les étapes de la métastase hématogène et indiquez en marge les mécanismes moléculaires impliqués.
(Voir la page suivante pour la réponse)
Une bonne réponse à cette question devrait contenir les éléments figurant à la section « Ability to Invade and Metastasize du Robbins. De plus, devraient aussi y apparaître les termes suivants :
1- Dissociation des cellules (Diminution des Cadherines E).
2- Interactions avec la matrice extracellulaire (Récepteurs spécifiques pour la laminine, la fibronectine, le collagène et les intégrines).
3- Digestion protéolytique des constituants normaux de la membrane basale (protéases de type sérine-activateur du plasminogène, protéases de type cystéine-cathepsine D, métalloprotéinases-collagénase de type IV; Réduction des niveaux d’inhibiteurs tissulaires des protéinases (TIMPs).
4- Motilité : Facteur autocrine de motilité; chimiotactisme et prolifération vasculaire exercés par les produits de la digestion enzymatique de la membrane basale.
5- Agrégation des cellules tumorales : Interactions homo et hétérotypique.
6- Domiciliation spécifique : Molécules d’adhésion (CD44, facteurs de croissance tissulaire).
Tableau Comparatif des Tumeurs Bénignes et Malignes
En Amérique du Nord, quel est selon vous le pourcentage des décès causés par le cancer ?
Au Canada, le cancer est la principale cause de décès, responsable de 29,6% de tous les décès.
Néoplasme :
Croissance autonome des tissus qui ont échappé aux contraintes normales de prolifération et qui ressemblent à un certain degré à leur précurseur.
Cancer :
Désordre génétique causé par des mutations de l’ADN, survenant suivant l’exposition à un agent mutagène ou spontanément. Des changements épigénétiques sont également fréquents.
Tératome :
Tumeur mixte qui contient des cellules ou des tissus matures ou immatures dérivés de plus d’une couche de cellules germinales, et parfois même des trois couches. Elle origine des cellules germinales totipotentes.
Polymorphisme :
Variations en taille et en forme d’un même gène, d’une même cellule, d’un même tissu, etc.
Carcinome in situ :
Changements dysplasiques sévères et touchant l’épaisseur totale de l’épithélium. Il s’agit d’un stade pré-invasif du cancer.
Choristome :
Anomalie congénitale consistant en un nid hétérotopique de cellules (ex : nodule composé de tissu pancréatique bien développé et normalement organisé retrouvé dans la sous-muqueuse du tractus gastro-intestinal). Généralement bénin et sans importance clinique.
Quelles sont les principales voies de dissémination des cancers ?
Ensemencement dans les cavités corporelles (spread by seeding)
Réseau lymphatique
Réseau vasculaire
Un néoplasme contenant un grand nombre de cellules géantes à noyaux hyperchromatiques est un abcès tuberculeux jusqu’à preuve du contraire. Vrai ou Faux ?
Faux
Les cellules géantes présentes dans un granulome à corps étranger contiennent plusieurs petits noyaux normaux ; les gros noyaux hyperchromatiques sont plus typiques des cellules anaplasiques (il ne faut pas mélanger les cellules géantes Langerhans-type/foreign-body type chez les granulomes avec les cellules géantes tumorales – basophiles parce qu’elles synthétisent beaucoup de protéines pour la mitose et noyaux grands et hyperchromatiques probablement parce qu’il y a eu une amplification de l’ADN – souvent retrouvées chez les cellules cancéreuses).
Une adénopathie (ganglion augmenté de volume) dans le territoire de drainage lymphatique d’une tumeur maligne ne contient souvent aucune cellule tumorale métastatique. Vrai ou Faux ?
Vrai, l’adénopathie peut être due à une hyperplasie réactive dans la réponse immunitaire dirigée contre la tumeur.
PRODUIRE UN SCHÉMA SIMPLIFIÉ DE L’ÉTIO-PATHOGÉNIE DES CANCERS SUR LEQUEL APPARAÎTRONT
LES PRINCIPAUX AGENTS ÉTIOLOGIQUES DES CANCERS, LES PRINCIPALES CLASSES DE GÈNES CIBLÉES LORS
DU PROCESSUS DE LA TRANSFORMATION NÉOPLASIQUE ET LES PRINCIPALES ÉTAPES DE LA PROGRESSION
DES TUMEURS.
La carcinogenèse résulte de l’accumulation de plusieurs altérations génétiques qui collectivement donne naissance à un
phénotype transformé.
Les agents étiologiques peuvent mener à des erreurs dans l’ADN – ceux-ci vont être réparés par les mécanismes de
réparation. S’il y a des mutations dans les gènes de réparation de l’ADN, les mutations génétiques vont être répliquées
et non réparées. Ceci favorise l’apparition de mutations dans les trois autres gènes cibles: proto-oncogènes, gènes
suppresseurs de tumeurs (ou anti-oncogènes), et les gènes régulateurs de l’apoptose.
Le processus de progression tumorale va comme suit : des mutations vont faire de sorte qu’en premier lieu une cellule
normale va commencer à proliférer de façon moins contrôlée, mais sans signe morphologique d’un cancer; c’est
l’hyperplasie bénigne sans atypie. La cellule continue à accumuler des mutations à cause de mécanismes de réparation inadéquats et la prolifération mal contrôlée, incitant des changements morphologiques atypiques : c’est l’hyperplasie
atypique. Ceci peut se développer en tumeur maligne in situ après une accumulation de plusieurs autres mutations.
Enfin, des mutations permettant la tumeur in situ à pénétrer la membrane basale la rendent invasive; c’est la tumeur
maligne invasive. Elle va traverser la MEC, se disséminer par propagation hématogène ou lymphatique, ceci va mener à
des métastases, syndromes paranéoplasiques et cachexie (troubles métaboliques provoqués par le cancer : perte de
poids, fatigue, atrophie musculaire, etc.). Finalement, ceci va aboutir à des dysfonctionnements des organes et la mort.
6 CHANGEMENTS QUI DÉTERMINENT LE PHÉNOTYPE MALIN D’UNE TUMEUR
- Indépendance vis-à-vis des signaux stimulant la prolifération : les
cellules normales ne se divisent que lorsqu’elles reçoivent un signal.
Les cellules tumorales n’ont pas besoin de ce signal. - Abolition de l’apoptose : en cas de stress ou d’anomalie, une cellule
normale se suicide par apoptose. Dans une cellule tumorale, ces
mécanismes ne fonctionnent pas : par l’inactivation de p53 ou
l’activation des gènes anti-apoptotiques. - Capacité proliférative illimitée : le nombre moyen de divisions pour une
cellule normale est de 50-60. Ensuite, elles ne peuvent plus se diviser
(télomères). Les cellules tumorales continuent de se multiplier sans
limites grâce à l’activité télomérase forte : éviter la sénescence
cellulaire et les catastrophes mitotiques. - Capacité de promouvoir l’angiogenèse : les cellules tumorales ne sont
pas capables de croître sans la production de nouveaux vaisseaux
sanguins qui permettent un apport sanguin et en nutriments adéquat
en plus d’éliminer les déchets azotés. - Acquisition d’un pouvoir invasif : les cellules tumorales sont capables
de passer à l’intérieur des vaisseaux sanguins pour être transportés
dans un autre organe pour générer une seconde tumeur (métastase). - Insensibilité aux signaux inhibiteurs et défauts dans la réparation de
l’ADN : les tumeurs peuvent échouer dans leur tentative de réparer les
dommages à l’ADN causés par des agents carcinogènes ou durant la
prolifération cellulaire incontrôlée, menant à une instabilité génomique
et des mutations dans les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs
de tumeurs.
ÉTAPES DE LA TRANSDUCTION NORMALE DES SIGNAUX
N.B. Chacune de ces étapes est susceptibles d’être corrompues par les cellules cancéreuses.
- Liaison d’un facteur de croissance à un récepteur spécifique sur la membrane cellulaire
- Activation des récepteurs de facteurs de croissance (tyrosine kinase)
- Protéines de transduction du signal
- Transmission du signal à travers le cytosol vers le noyau par des seconds messagers ou par une cascade de
phosphorylation composée de molécules du signal de transduction. - Induction et activation des facteurs de régulation nucléaire qui initient la transcription de l’ADN :
- Entrée et progression dans le cycle cellulaire, menant à la division cellulaire :
- Liaison d’un facteur de croissance à un récepteur spécifique sur la membrane cellulaire :
dans les cellules
normales, la plupart des facteurs de croissance sont produits par un seul type de cellule et vont agir sur des cellules
voisines (stimulation paracrine). Ainsi, normalement les cellules qui produisent le facteur de croissance n’exprime pas le récepteur apparenté (prévient les boucles de rétroaction positive dans la même cellule). Or, plusieurs
cellules cancéreuses acquièrent l’habileté de synthétiser et de réagir à leurs propres facteurs de croissance
(stimulation autocrine) à partir des oncogènes qui codent pour ceux-ci. D’autres cellules tumorales envoient des
signaux qui activent les cellules normales dans le stroma à produire des facteurs de croissance qui stimule la
croissance de la tumeur.
- Activation des récepteurs de facteurs de croissance (tyrosine kinase) :
les versions mutantes des récepteurs de
facteurs de croissance peuvent délivrer continuellement des signaux mitogènes aux cellules, même en l’absence
du facteur de croissance dans l’environnement. Les versions surexprimées des récepteurs vont faire en sorte que
les cellules cancéreuses vont répondre à des niveaux faibles de facteurs de croissance qui n’entraîneraient pas
normalement la prolifération
L’exemple le plus marquant de la surexpression des récepteurs de facteurs de croissance implique EGF (epidermal
growth factor). ERBB1 est surexprimée dans les carcinomes épidermoïdes du poumon, dans les glioblastomes et les
tumeurs épithéliales du cou et de la tête. Le gène codant pour un récepteur semblable, est le HER2/NEU dans les cancers
du sein et les adénocarcinomes des poumons, des ovaires et des glandes salivaires
- Protéines de transduction du signal :
les cellules tumorales peuvent acquérir une autonomie de croissance et de
prolifération par les mutations dans les gènes qui codent pour des composants variés des voies
de transduction du signal des récepteurs de facteurs de croissance. Ces protéines de signalisation
reçoivent des signaux des récepteurs de facteurs de croissance activés et les transmettent au
noyau par 1) seconds messagers ou 2) cascade de phosphorylation. Celles-ci sont situées sur la
surface interne de la membrane plasmique. Les oncoprotéines peuvent imiter la fonction de
transducteurs normaux des signaux mitogéniques.
RAS est un membre d’une famille de petites protéines G qui lie GTP et GDP. Les protéines RAS sont inactives lorsque
liées au GDP. Les facteurs de croissance font l’échange du GDP pour GTP et induisent les changements conformationnels
qui génèrent un RAS actif. Dans une cellule normale, une GTPase hydrolyse rapidement les GTP en GDP pour prévenir
l’activation incontrôlée de RAS. Un RAS actif stimule des régulateurs en aval de la prolifération par deux voies
différentes, soit 1) RAF/ERK/MAP kinase et 2) PI3 kinase /AKT qui transmettent le signal au noyau pour induire la
prolifération cellulaire. La protéine RAS est le plus souvent activée par des mutations ponctuelles dans des résidus
d’acides aminés qui se trouvent dans la poche de liaison au GTP ou dans la région enzymatique essentielle à l’hydrolyse
du GTP (les 2 types de mutation interfèrent avec l’hydrolyse du GTP).
ABL est un proto-oncogène avec une activité tyrosine kinase qui n’est pas associée à un récepteur et qui agit en tant
que molécules de transduction du signal. Il est contrôlé par des domaines internes de régulation négative. Il forme un
hybride avec BCR et la protéine formée par cette fusion maintient le domaine tyrosine kinase. Enfin, le développement
des leucémies est dépendant de BCR-ABL pour les signaux qui médient la croissance et la survie cellulaire.
- Induction et activation des facteurs de régulation nucléaire qui initient la transcription de l’ADN :
les
oncoprotéines (ex. : RAS ou ABL) vont stimuler de façon inappropriée et continue les facteurs de transcription
nucléaires qui permettent l’expression des gènes qui promeuvent la croissance.
MYC est une protéine qui peut activer ou inhiber la transcription d’autres gènes. Ceux activés par MYC incluent les
gènes qui promeuvent la croissance comme les CDKs (kinases dépendantes des cyclines), dont les produits attirent les
cellules dans le cycle cellulaire. Ceux inhibés par MYC incluent les inhibiteurs de CDK (CDKIs : p21, p27, p57). Ainsi, la
dérégulation de MYC favorise la carcinogenèse en augmentant l’expression des gènes qui favorisent la progression à
travers le cycle cellulaire et en réprimant les gènes qui ralentissent ou empêchent la progression à travers le cycle
cellulaire. MYC est également un régulateur clé du métabolisme intermédiaire, régulant à la hausse les gènes qui
favorisent la glycolyse aérobie et l’utilisation accrue de la glutamine.
- Entrée et progression dans le cycle cellulaire, menant à la division cellulaire :
les cancers peuvent devenir
autonomes, si les gènes qui régulent le cycle cellulaire sont mutés ou amplifiés.
EXPLIQUER SUCCINCTEMENT LES MODES D’ACTIVATION DES ONCOGÈNES ET FOURNIR UN EXEMPLE
POUR CHACUN DES MODES D’ACTIVATION
a) Mutagenèse insertionnelle (Myc) : endroit où le virus s’insère dans le génome peut avoir un effet sur la transcription
(ex. : agir comme promoteur pour un proto-oncogène)
b) Amplification génique (HER-2/NEU)
c) Surexpression (facteur de transcription Myc)
d) Translocation (protéine ABL-BCR) : leucémie myéloïde chronique
e) Délétion (PTEN)
f) Mutation ponctuelle (RAS)
g) Translocation chromosomique balancée (surexpression de Myc) : surexpression des proto-oncogènes en les retirant
de leurs éléments de régulation et en les plaçant sous le contrôle d’un promoteur très actif ou inapproprié ou
création de gènes de fusion qui encodent de nouvelles protéines avec capacité de signalisation altérée.
h) Transduction rétrovirale (RAS) : le rétrovirus capture une portion du génome de l’hôte qui contient un protooncogène, il va transformer ce proto-oncogène en oncogène et quand il infecte une autre cellule cet oncogène peut
stimuler le développement du cancer.
EXPLIQUER LES DIFFÉRENCES ESSENTIELLES ENTRE LES ONCOGÈNES ET LES GÈNES SUPPRESSEURS DES
TUMEURS.
Les oncogènes (versions anormales de gènes cellulaires) sont créés par des mutations dans les proto-oncogènes, ce qui
favorise la croissance et la prolifération cellulaire en l’absence des signaux de croissance normale. Par contre, les produits
des antioncogènes (gènes suppresseurs de tumeur) freinent la prolifération cellulaire. Un allèle muté dans un proto-oncogène fournit généralement à la cellule l’autosuffisance dans les signaux de croissance (oncogène), tandis que les deux
allèles d’un gène suppresseur de tumeur doivent être mutés pour que la cellule puisse s’échapper à la restriction sur la
prolifération par ce gène.
Proto-oncogène
Ce sont des gènes cellulaires normaux dont les produits (protéines) ont des rôles multiples,
participant aux fonctions cellulaires reliées à la croissance et à la prolifération. Les protéines codées
par les proto-oncogènes peuvent fonctionner comme des facteurs ou des récepteurs de croissance,
des transducteurs de signaux, des facteurs de transcription ou des composantes du cycle cellulaire.
Oncogène
Ils sont formés suite à la mutation ou la surexpression des proto-oncogènes. Ils sont impliqués dans
le développement de tumeur parce que les oncoprotéines qu’ils codent rendent les cellules
autosuffisantes : n’ont pas besoin de signaux de croissance normal.
Oncogène viral
(v-onc)
Gène inclus dans le génome (par transduction virale) ou produit par mutation suite à une infection
virale.
Oncogène
cellulaire
(c-onc)
Dans le génome de la cellule, un proto-oncogène qui est muté ou surexprimé, menant à la
signalisation mitogénique anormalement augmentée.
Apoptose
Mort cellulaire programmée effectuée par une activation des caspases cellulaires qui dégradent
l’ADN et les protéines cytoplasmiques de la même cellule.
RAS
Il encode un transducteur de signaux mitogéniques, la protéine cellulaire p21, dont l’action s’exerce
sur le feuillet interne de la membrane cytoplasmique cellulaire. Ces signaux mitogéniques sont
activés lors de la liaison spécifique d’un facteur de croissance et de son récepteur. Il se produit alors
échange de GDP pour GTP et activation des protéines kinases cytoplasmiques situées en aval des
voies métaboliques, conduisant à la division cellulaire (synthèse de l’ADN, activation de la
transcription des gènes et stimulation de la production de facteurs de croissance). Les mutations de cet oncogène sont fréquentes, donc dans les tumeurs il est souvent altéré. Il est le meilleur exemple
d’activation d’oncogène par mutation ponctuelle. La version mutée du gène contribue à
l’élaboration d’une protéine anormale ayant perdu son activité GTPase ou, à tout le moins, sa
capacité de répondre de façon adaptée aux protéines (GAP) responsables de sa conversion en une
forme inactive liant le GDP.
Fos
Il s’agit d’une oncoprotéine nucléaire capable de stimuler la transcription antigénique : facteur de
transcription qui régulent l’expression des gènes qui promeuvent la croissance cellulaire (ex. :
cyclines).
Sis
Chaîne β du facteur de croissance plaquettaire (PDGF), soit un proto-oncogène.
ABL
Oncogène impliqué dans la pathogénie de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Elle se caractérise
par l’apparition d’un marqueur chromosomique caractéristique : le chromosome de Philadelphie
(Ph1+). Celui-ci résulte d’une translocation balancée impliquant les bras longs des chromosomes 9
et 22 où l’on retrouve respectivement les gènes ABL et BCR. Cette translocation s’accompagne d’une
modification structurale et fonctionnelle importante de l’oncogène ABC. Cette translocation conduit
à la formation d’un gène dont la portion proximale se compose d’une portion du gène BCR et la
portion distale est faite d’une séquence complète du gène ABL. Ce gène de fusion est transcrit en
un messager anormal lui-même traduit en protéine dont la taille excède celle de la protéine élaborée
habituellement par la cellule. L’oncoprotéine produite possède alors (normalement non) une
activité tyrosine kinase constitutive (non régulée).
Un homme de 58 ans se présente dans votre hôpital pour des douleurs dorsales d’apparition récente accompagnées d’un amaigrissement important. À l’examen physique, le patient est ictérique. Une tomographie axiale de l’abdomen montre une masse pancréatique. On pratique une biopsie de la lésion. On retrouve dans cette masse des cellules épithéliales polymorphes et hyperchromatiques formant des tubules et des glandes. Il y a plusieurs cellules géantes. Le rapport nucléo-cytoplasmique est très augmenté.
En utilisant vos connaissances fraîchement acquises de la nomenclature des tumeurs, dites de quel type de tumeur il s’agit.
D’après vous, quelle est la probabilité de retrouver une altération du proto-oncogène ras?
Quel est le mode d’activation probable de l’oncogène ras?
Quelle est la fonction biochimique du proto-oncogène ras?
Quelle est la conséquence biochimique de l’activation du proto-oncogène ras?
Adénocarcinome pancréatique.
Très élevée (environ 90%). Rappelez-vous que les mutations de l’oncogène ras sont fréquentes. On estime à environ 30% les cancers humains montrant des mutations de cet oncogène.
Ras représente sans doute le meilleur exemple d’activation d’un oncogène par mutation ponctuelle. La version mutée du gène perd sa fonction GTPasique; ras devient alors incapable de revenir à un état inactif liant de GDP.
Ras encode une protéine cellulaire de 21 kilodaltons (p21) dont l’activité s’exerce sur le versant interne de la membrane cytoplasmique. Cette protéine agit comme transducteur des signaux mitogéniques. Ces derniers sont activés notamment lors de la liaison spécifique d’un facteur de croissance et de son récepteur. Il se produit alors échange de GDP pour le GTP et activation de protéines kinases cytoplasmiques situées en aval des voies métaboliques conduisant à la division cellulaire (synthèse de l’ADN, activation de la transcription des gènes et stimulation de la production de facteurs de croissance).
Ras muté conduit à l’élaboration d’une protéine anormale ayant perdu son activité GTPasique ou, à tout le moins, sa capacité de répondre de façon adaptée aux protéines (GAP) responsables de sa conversion en une forme inactive liant le GDP. Le résultat final est l’accumulation anormale de la protéine ras activée.
Une jeune femme de 35 ans a consulté son médecin pour asthénie (fatigue). À l’examen physique, la rate atteint la crête iliaque. La formule sanguine montre une élévation marquée du nombre des globules blancs circulants, surtout les polymorphonucléaires neutrophiles. La moelle osseuse est diffusément infiltrée. Vous suspectez une leucémie myéloïde chronique (LMC).
Quel oncogène est impliqué dans la pathogénie de cette maladie?
Quel est le mode d’activation probable de cet oncogène?
Quelle est la conséquence prévisible de l’activation de ce gène à l’échelon biochimique?
Il s’agit de l’oncogène abl (Abelson).
La LMC se caractérise par l’apparition d’un marqueur chromosomique caractéristique : le chromosome de Philadelphie (Ph1+). Celui-ci résulte d’une translocation balancée impliquant les bras longs des chromosomes 9 et 22 où l’on retrouve respectivement les gènes abl et bcr (breakpoint cluster region). Cette translocation s’accompagne d’une modification structurale et fonctionnelle importante de l’oncogène abl. L’activité tyrosine kinase du gène abl est exaltée.
La translocation t(9;22) conduit à la formation d’un gène chimérique dont la portion proximale se compose d’une portion du gène bcr; la portion distale est faite d’une séquence complète du gène abl. Ce gène de fusion est transcrit en un messager anormal lui-même traduit en une protéine dont la taille excède celle de la protéine habituellement élaborée dans la cellule. En outre, contrairement à la protéine abl normale, l’oncoprotéine (p 210bcr-abl) possède une activité tyrosine kinase constitutive (non régulée).
Pour les questions 1 à 4, trouvez le complément approprié parmi les choix suivants :
a) sis
b) fos
c) fms
d) ras
Transducteur de signaux mitogéniques dont l’action s’exerce sur le feuillet interne de la membrane cellulaire.
Oncoprotéine nucléaire capable de stimuler la transcription génique.
Chaîne ( du facteur de croissance plaquettaire (syn: PDGF).
Récepteur du facteur de croissance stimulant les macrophages (CSF-1R).
Transducteur de signaux mitogéniques dont l’action s’exerce sur le feuillet interne de la membrane cellulaire : RAS
Oncoprotéine nucléaire capable de stimuler la transcription génique : FOS
Chaîne 𝛃 du facteur de croissance plaquettaire (syn : PDGF) : sis
Récepteur du facteur de croissance stimulant les macrophages (CSF-1R) : FMS
Donnez une courte définition des termes suivants :
Proto-oncogène
Oncogène viral (v-onc)
Oncogène cellulaire (c-onc)
Anti-oncogène
Apoptose
Segment chromosomique possédant des propriétés tinctoriales anormales (syn: HSR)
Pour les questions 5 à 10, donnez une courte définition des termes :
Proto-oncogène : Gène présent normalement dans le génome, mais qui, suite à une transformation (mutation par exemple), peut devenir un gène transformant, i.e. un gène susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote.
Oncogène viral (v-onc) : Gène porté par un virus transformant, qui a la capacité de rendre cancéreuse la cellule qu’il infecte.
Oncogène cellulaire (c-onc) : Gène cellulaire que le virus a modifié et incorporé dans son génome.
Anti-oncogène : Régulateur négatif de la prolifération cellulaire (également appelé gène suppresseur de tumeur).
Apoptose : Processus de mort cellulaire caractérisé par l’activation de caspases intracellulaires, un clivage de l’ADN, une condensation et une fragmentation nucléaire, et un bourgeonnement de la membrane plasmique, entraînant la phagocytose de fragments cellulaires, sans induire de réponse inflammatoire.
Segment chromosomique possédant des propriétés tinctoriales anormales (syn : HSR) : Segments chromosomiques de différentes longueurs et d’intensité de coloration uniforme après la formation de bandes G (également appelé « gain de nombre de copies » ou amplification).
LES AGENTS CHIMIQUES carcinogènes
- Peuvent être carcinogènes complets (initiateur et promoteur à la fois) ou carcinogènes incomplets (un des deux
seulement) - Peuvent être d’action directe, ceux-ci ne requérant pas de conversion métabolique pour devenir carcinogènes, ils
sont en général aussi des agents carcinogènes faibles, mais sont importants parce que certains d’entre eux sont
des chimiothérapies anticancéreuses utilisées dans les régimes qui peuvent guérir certains types de cancer
(lymphome de Hodgkin), en provoquant une 2e forme de cancer subséquente, habituellement une leucémie :
o Agents Alkylants (ex. : b-propiolactone, dimethyl sulfate, médicaments chimiothérapeutiques :
chlorambucil)
o Agents Acylants (ex. : Dimethylcarbamyl chloride) - Peuvent être d’action indirecte et nécessiter une conversion métabolique :
o Hydrocarbures polycycliques et hétérocycliques aromatiques (ex: Benzo[a]pyrene) : formés par la
combustion à haute température du tabac de cigarette;
o Amines aromatiques, Amides, Azo Dyes (ex. : Benzidine)
o Produits végétaux et microbien (ex: Aflatoxine B1)
o Autres (ex. : chlorure de vinyle, nickel, chrome, insecticides, fongicides)
N.B. Les principaux produits actifs dans de nombreux hydrocarbures sont les époxydes, qui forment des liens covalents
avec des molécules dans la cellule, principalement de l’ADN, mais aussi avec de l’ARN et des protéines.
LES RADIATIONS carcinogènes
o UVA, UVB, UVC
o Rayons gamma et rayons X
o Particule alpha, bêta, protons et neutrons
N.B. Les propriétés oncogéniques des radiations ionisantes sont liées à ses effets mutagènes, elles provoquent des
cassures chromosomiques, des translocations et moins fréquemment, des mutations ponctuelles. Biologiquement, les
cassures de l’ADN double brin semblent être la forme la plus importante de dommages à l’ADN causés par les
rayonnements. La capacité à endommager l’ADN en formant des dimères de pyrimidine est intéressante pour la
cancérogenèse. Ce type de dommage de l’ADN est réparé par la voie de réparation de l’excision des nucléotides.
LES CARCINOGÈNES MICROBIENS OU VIRAUX
- Virus à ADN
o Virus du papillome humain (HPV)
o Virus d’Epstein-Barr (EBV)
o Virus de l’hépatite B (HBV) - Virus à ARN
o Virus HTLV-1 - Bactéries : Helicobacter pilor
INITIATEUR
Agent carcinogène qui si présenté en dose suffisante cause des dommages permanents à l’ADN et rend la cellule
vulnérable de participer à la formation d’une tumeur. Leur effet est rapide, additif et irréversible. Pour conduire à
l’apparition d’une tumeur, les modifications de l’ADN doivent être non létales, non réparées et fixées par division
cellulaire. Il a une certaine « mémoire ».
PROMOTEUR
Le promoteur favorise la prolifération cellulaire en mimant l’effet des facteurs de croissance, ce qui peut contribuer au
développement de mutations additionnelles dans ces cellules. Les changements causés par le promoteur n’affectent pas
l’ADN directement et sont réversibles. Seuls, ils ne peuvent pas provoquer l’apparition de tumeurs (ex. : ester de phorbol,
phénol, hormones).
CARCINOGÈNE COMPLET
Substance agissant à la fois comme initiateur et promoteur (sinon, incomplet).
PROCARCINOGÈNE
Substances qui doivent subir une activation métabolique préalable in vivo pour exercer leur potentiel
carcinogène sur l’ADN (une fois métabolisé par le corps).
EXPLIQUER BRIÈVEMENT LES EFFETS DE LA RADIATION SUR LA CELLULE.
La radiation cause des mutations de l’ADN favorisant le développement de cellules cancéreuses et le développement de
tumeurs.
® Les rayons ionisants peuvent causer des discontinuités dans les brins d’ADN, contribuant ainsi à l’instabilité du
génome.
® L’exposition aux rayons ultraviolets (UVA, UVB, UVC) provoque une augmentation significative de l’incidence des
cancers de la peau : carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire et mélanome.
* Les UVB conduisent à la formation de dimères de pyrimidine de l’ADN. Non réparés, ces dimères provoquent
des erreurs dans la transcription des gènes.
® Les radiations électromagnétiques (rayons gamma et rayons X) et particulaires (alpha, bêta, protons et neutrons)
sont aussi des carcinogènes. Les tumeurs les plus fréquemment observées après exposition à ce type de
rayonnement sont les leucémies, les cancers de la thyroïde et les cancers du sein, du poumon et des glandes
salivaires.
DRESSER UNE LISTE DES VIRUS ASSOCIÉS AUX NÉOPLASIES HUMAINES ET PROPOSER UN MÉCANISME
D’ACTION SUSCEPTIBLE D’EXPLIQUER L’APPARITION DU PHÉNOTYPE TRANSFORMÉ
Human T-Cell
Leukemia Virus
Type 1 (HTLV-1)
Mécanisme d’action:
La protéine virale Tax active la transcription de certains gènes
de l’hôte qui stimulent la prolifération polyclonale et la
différenciation des lymphocytes T. La prolifération non
contrôlée permet une accumulation de mutations, qui finit par
une cellule cancéreuse (augmentant ainsi le risque de
d’événements géniques additionnels et la transformation
néoplasique ultérieure).
Associée à ces néoplasies:
Leucémie/lymphome des
lymphocytes T
DRESSER UNE LISTE DES VIRUS ASSOCIÉS AUX NÉOPLASIES HUMAINES ET PROPOSER UN MÉCANISME
D’ACTION SUSCEPTIBLE D’EXPLIQUER L’APPARITION DU PHÉNOTYPE TRANSFORMÉ
Virus du papillome
humain (VPH)
Le virus s’insère dans le génome de l’hôte, qui cause une
surexpression des oncoprotéines E6 et E7. Le produit de E7
(gène viral) interfère avec la protéine RB (suppresseur de
tumeur), et inactive les CDKIs (cyclin-dependant kinase
inhibitors). Le produit de E6 (gène viral) dégrade p53 (maintien
l’intégrité du génome) et BAX (proapoptotique), et il active les
télomérases. Le VPH lui-même n’est pas suffisant pour la
carcinogenèse. La cotransfection avec un RAS muté permet la
transformation maligne complète.
Carcinome du col utérin
DRESSER UNE LISTE DES VIRUS ASSOCIÉS AUX NÉOPLASIES HUMAINES ET PROPOSER UN MÉCANISME
D’ACTION SUSCEPTIBLE D’EXPLIQUER L’APPARITION DU PHÉNOTYPE TRANSFORMÉ
Virus Epstein-Barr
Le génome viral s’intègre au génome du lymphocyte B, le
rendant immortel. De plus, le génome viral code pour des
oncogènes comme LMP1 (agis comme un récepteur de CD40
constitutivement actif), qui vont favoriser la prolifération des
lymphocytes B infectés. LMP1 prévient l’apoptose en activant
BCL2. Le LMP1 active la voie du NF-kB et induit l’expression de
facteurs qui encourage l’angiogenèse : VEGF, COX-2, ce qui
contribue à l’oncogenèse.
Lymphome de Burkitt
Lymphome des lymphocytes B
chez les immunosupprimés
Lymphome de Hodgkin
Carcinome gastrique
Carcinome nasopharyngé
Lymphome des cellules NK
DRESSER UNE LISTE DES VIRUS ASSOCIÉS AUX NÉOPLASIES HUMAINES ET PROPOSER UN MÉCANISME
D’ACTION SUSCEPTIBLE D’EXPLIQUER L’APPARITION DU PHÉNOTYPE TRANSFORMÉ
Virus de
l’hépatite B et C
Les carcinomes hépatocellulaires ont comme principale
étiologie des infections dues à HBV et HCV. L’effet dominant
semble être l’inflammation chronique des hépatocytes ainsi
que leur mort menant à la régénération et des dommages au
génome. Comme dans n’importe quelle étiologie de lésion
hépatocellulaire, les infections virales chroniques mènent à la
prolifération compensatoire des hépatocytes. Les macrophages
et autres cellules inflammatoires produisent des ROS qui sont
mutagènes; ils secrètent aussi des facteurs de croissance qui
favorisent la survie et la prolifération des hépatocytes.
Le VHB et VHC produisent aussi des protéines HBx qui activent
des facteurs de transcription et des voies de signalisation,
menant au cancer.
Carcinome hépatocellulaire
Pour chacun des agents mentionnés ci-dessous, trouvez le complément approprié. Chaque élément peut être utilisé une fois, plusieurs fois ou pas du tout.
Chlorure de vinyle
Colorants d’aniline
Hydrocarbures polycycliques aromatiques
Fibres d’amiante
Virus Epstein Barr
Virus du papillome humain
Aflatoxine B1
Nitrosamines
Adénocarcinome de l’estomac.
Mésothéliome.
Angiosarcome du foie.
Carcinome transitionnel de la vessie.
Carcinome du col utérin.
Carcinome de la bronche.
Carcinome naso-pharyngé.
Hépatome.
Pour chacun des agents mentionnés ci-dessous, trouvez le complément approprié. Chaque élément peut être utilisé une fois, plusieurs fois ou pas du tout.
Chlorure de vinyle : Angiosarcome du foie
Colorants d’aniline : Carcinome transitionnel de la vessie
Hydrocarbures polycycliques aromatiques : Carcinome de la bronche
Fibres d’amiante : Mésothéliome
Virus Epstein Barr : Carcinome naso-pharyngé
Virus du papillome humain : Carcinome du col utérin
Aflatoxine B1 : Hépatome
Nitrosamines : Adénocarcinome de l’estomac
Expliquer de façon satisfaisante la nature du test de Ames et sa signification.
Vrai ou Faux.
9. Un carcinogène est rarement aussi mutagène.
. Faux. La majorité des carcinogènes sont mutagènes.
Vrai ou Faux.
Les lymphocytes tumoraux du lymphome de Burkitt contiennent une copie du virus Epstein-Barr intégré dans leur génome ce qui prouve que le virus a causé la transformation néoplasique des populations lymphocytaires.
VRAI
Une jeune femme de 23 ans s’est adressée à la clinique de gynécologie de son hôpital pour une cytologie cervico-vaginale anormale. Le questionnaire révèle qu’elle est sexuellement active depuis l’âge de 13 ans et qu’elle change régulièrement de partenaire sexuel depuis des années. Une biopsie du col utérin montre un remplacement extensif de la muqueuse cervicale par des cellules dysplasiques occupant toutes les couches de l’épithélium. On observe des mitoses jusque dans la couche la plus superficielle. La membrane basale est intacte et il n’y a pas de cellules anormales dans le stroma sous-épithélial.
Quel est le diagnostic histologique d’après vous?
Quel est l’agent étiologique que vous suspectez chez cette patiente?
Quel est le mécanisme moléculaire le plus probable de la transformation néoplasique?
Carcinome in situ du col utérin.
Virus du papillome humain.
Infection du tractus génital par un virus du papillome humain appartenant au groupe de VPH à risque élevé ou intermédiaire (16, 18, 31, 33, 35, 51). L’intégration du virus s’accompagne de l’expression des oncoprotéines virales E6 et E7. Celles-ci ont la capacité de lier les protéines Rb et p53 et de les inactiver.
Un jeune Ougandais de 9 ans présente depuis plusieurs semaines une déformation progressive de la mâchoire causée par une masse. Une biopsie de la région atteinte montre une tumeur très cellulaire faite de cellules arrondies dotées de multiples nucléoles. Dans cette tumeur l’activité mitotique est très élevée. Le diagnostic est celui d’un lymphome de haut grade.
Quel agent étiologique suspectez-vous?
Vous avez eu la présence d’esprit de rechercher une anomalie chromosomique. Laquelle?
Dans l’éventualité où votre hypothèse se confirme, à quel type de gène avez-vous affaire?
Où retrouve-t-on normalement le produit de ce gène dans la cellule?
Le virus EBV. Plus de 90% des lymphomes de Burkitt contiennent une copie du virus intégré dans leur génome. En outre, les sérologies pour la détection d’anticorps dirigés contre les protéines du capside viral sont généralement positives.
Les populations lymphocytaires B infectées et stimulées par le virus sont à risque de développer des translocations. La translocation t(8;14) par exemple fusionne l’oncogène myc (chromosome 8) à un élément régulateur “enhancer” du gène de la chaîne lourde d’immunoglobulines du chromosome 14. L’exaltation de l’activité transcriptionnelle du gène myc conduit à une surexpression de la protéine.
Un facteur transcriptionnel. Tel que mentionné ci-dessus, l’expression du gène myc est déréglée lors de la translocation. Il y a surexpression de ce gène et stimulation de la transcription des gènes. La survenue d’événements géniques additionnels (N-ras) multiplie les chances de voir émerger une population monoclonale transformée.
Myc est une oncoprotéine nucléaire dont la fonction est de stimuler la transcription des gènes nécessaires à la division cellulaire.
Vous examinez une lésion hémorragique de 5 cm de diamètre fraîchement excisée. Elle provient du lobe droit du foie d’un homme qui a travaillé durant 20 ans dans une usine de fabrication du chlorure de vinyle.
Quel type de tumeur suspectez-vous?
Sur quels critères vous appuierez-vous pour porter le diagnostic de tumeur maligne?
Hémangiosarcome hépatique.
Sur les critères habituels (tableau 5.1).
Vous remarquez que longtemps après avoir badigeonné la peau d’un animal avec seulement l’hydrocarbure, aucune tumeur n’apparaît. En revanche, si vous appliquez de l’huile de croton plusieurs mois après l’application de l’hydrocarbure, il y a formation de tumeurs. Si vous changez l’ordre d’application des substances, c’est-à-dire si vous appliquez l’huile de croton avant l’hydrocarbure, vous n’observez plus l’apparition de tumeurs. À l’aide d’un court schéma expliquer ce phénomène en identifiant le rôle de chaque agent.
Quelle substance est un initiateur?
Quelles sont les différences entre un promoteur et un initiateur?
Une substance peut-elle agir à la fois comme initiateur et comme promoteur?
Le schéma de réponse est à la page 310 du Robbins (Figure 7,41)
L’hydrocarbure est un agent initiateur.
L’initiateur produit des lésions irréversibles. Il a une certaine “mémoire”. En outre son effet est rapide.
Oui. Il s’agit alors d’un carcinogène complet.
Carcinogenèse chimique
Les carcinogènes sont des substances fortement électrophiles, capables d’endommager l’ADN. Ils peuvent muter les oncogènes, les anti-oncogènes (gènes suppresseurs des tumeurs) ou les gènes contrôlant l’apoptose.
L’apparition des tumeurs est un processus séquentiel; on reconnaît une phase d’initiation et une phase de promotion.
Les agents initiateurs endommagent de façon permanente l’ADN. Leur effet est rapide, additif et irréversible. Pour conduire à l’apparition d’une tumeur, les modifications de l’ADN doivent être non léthales, non réparées et fixées par division cellulaire.
Les promoteurs (esters de phorbol, phénol, hormones) exercent leur action de façon réversible. Seuls, ils ne peuvent provoquer l’apparition de tumeurs. Ils stimulent la prolifération cellulaire en mimant l’effet des facteurs de croissance.
Certaines substances peuvent agir à la fois comme initiateur et promoteur; ce sont des carcinogènes complets. Les autres sont des carcinogènes incomplets.
Contrairement aux procarcinogènes, les carcinogènes à action directe ne nécessitent aucune activation métabolique préalable in vivo pour exercer leur effet sur l’ADN.
La plupart des agents mutagènes in vitro sont aussi des carcinogènes in vivo (Test de Ames).
Radiations
L’exposition aux rayons ultraviolets (uva, uvb et uvc) provoque une augmentation significative de l’incidence des cancers de la peau : carcinome épidermoïde, carcinome baso-cellulaire et mélanome.
Les UVB conduisent à la formation de dimères de pyrimidine de l’ADN. Non réparés, ces dimères provoquent des erreurs dans la transcription des gènes. Les oncogènes et les gènes suppresseurs des tumeurs peuvent être la cible des UVB.
Les radiations électromagnétiques (rayons gamma et rayons X) et particulaires (particules alpha, bêta, protons et neutrons) sont aussi des carcinogènes. Les tumeurs les plus fréquemment observées après exposition à ce type de rayonnement sont les leucémies, les cancers de la thyroïde et les cancers du sein, du poumon et des glandes salivaires.
Certains syndromes héréditaires rares, transmis selon un mode autosomal récessif (Xéroderma pigmentosum, Fanconi, Bloom, Ataxie-Télangiectasie), s’accompagnent d’un défaut des mécanismes normaux de réparation de l’ADN, d’une grande vulnérabilité aux effets de la radiation et d’une prédisposition aux cancers.
Carcinogenèse virale
Les virus à ADN ou à ARN causent tous deux des tumeurs chez l’animal. Plusieurs travaux récents suggèrent aussi un rôle pour ces virus lors de la transformation néoplasique des tissus humains.
Virus oncogènes à ADN
Les virus transformants appartenant à cette catégorie peuvent s’intégrer de façon stable dans le génome de la cellule hôte. Si l’intégration prévient la réplication virale, elle permet néanmoins la transcription de gènes viraux et l’expression de protéines virales transformantes.
Les 3 virus les plus importants de cette catégorie sont : 1- le virus du papillome humain (HPV); 2- le virus Epstein-Barr (EBV); 3- le virus de l’hépatite B (HBV).
Les virus du papillome humains (plus de 65 types) ont été retrouvés dans plusieurs lésions bénignes de la peau et des muqueuses : papillomes, verrues, condylomes. Mais les séquences virales des types 16, 18, 31, 33, 35 et 51 se retrouvent aussi dans plus de 85% des cancers épidermoïdes du col utérin, des dysplasies sévères et des cancers in situ du col utérin.
Alors que pour les lésions cervicales bénignes le virus est maintenu sous forme épisomale (non-intégrée), il se retrouve intégré dans les lésions néoplasiques. L’intégration clonale du virus coïncide avec l’ expression des oncoprotéines virales E6 et E7.
Le virus EBV a été retrouvé dans au moins quatre types de néoplasies humaines : 1- la variété africaine du lymphome de Burkitt; 2- les lymphomes de type B associés aux immunodéficiences; 3- la maladie de Hodgkin; 4- le carcinome nasopharyngé.
Le virus EBV infecte les cellules exprimant à leur surface la molécule CD21+ (lymphocytes B et cellules épithéliales de l’oropharynx). Suite à l’infection virale, les lymphocytes B infectés quoique immortalisés demeurent maintenus à l’état latent grâce à la réponse immunitaire de l’hôte. À la faveur d’un déficit de l’immunité, de mutations complémentaires d’oncogènes ou de l’expression d’un autre cofacteur, une population monoclonale pourrait se constituer.
Une relation causale entre le virus de l’hépatite B et le carcinome hépatocellulaire est maintenant bien établie. Le mécanisme d’action par lequel le virus HBV transforme les hépatocytes n’a pas été encore complètement élucidé. La protéine virale Hb-X pourrait être impliquée.
Virus oncogènes à ARN
Le virus HTLV-1, un rétrovirus oncogène, induit, après une longue période de latence, des lymphomes et des leucémies de phénotype T chez des individus provenant de régions endémiques (Caraïbes, Japon). On croit actuellement que la protéine tax du virus stimule la prolifération polyclonale des cellules infectées augmentant ainsi le risque de d’événements géniques additionnels et la transformation néoplasique ultérieure.
