Auto-APP 2 Flashcards
INFLAMMATION CHRONIQUE
Inflammation d’une durée prolongée (semaines jusqu’à années) dans laquelle procèdent simultanément l’inflammation
active, la destruction tissulaire et des tentatives de réparations (surtout par fibrose). Elle peut suivre l’inflammation aigüe
ou être insidieuse.
Elle diffère de l’inflammation aiguë par des différences dans les réactions qui la composent :
® Infiltration : par des cellules inflammatoires mononucléées (macrophages, lymphocytes, cellules plasmatiques);
® Destruction tissulaire : implique les produits des cellules inflammatoires ainsi que l’épithélium et le tissu
conjonctif sous-jacent;
® Réparations : par angiogenèse et fibrose
MACROPHAGE
- Cellule dominante dans l’inflammation chronique
- Cellules tissulaires qui dérivent des monocytes sanguins circulants lorsqu’ils ont migré de la circulation sanguine
pour se rendre dans les tissus conjonctifs/organes (ex. : foie ® cellules de Kupffer, rate et nœuds lymphatiques
® histiocytes, SNC ® cellules microgliales, poumons ® macrophages alvéolaires). - Les macrophages sont des cellules tissulaires plus grosses qui sont capables de phagocytose.
- Dans tous les tissus, les macrophages agissent comme des filtres de plusieurs entités différentes : microbes,
cellules sénescentes ou bien même comme cellules effectrices qui éliminent les microbes dans les réponses
immunitaires cellulaire et humorale. - Le monocyte, naissant de précurseurs dans la moelle osseuse et circulant pendant environ 1 journée dans le sang,
sous l’influence de molécules d’adhésion et de chimiokines, migre à un site lésionnel en l’espace de 24h-48h
après le début de l’inflammation aiguë. Il est activé par des cytokines (INF gamma), des endotoxines bactériennes
et la fibronectine ou par d’autres cytokines produites par les lymphocytes T + éosinophiles (IL-4 et IL-13). - Lorsque les monocytes traversent vers le tissu extravasculaire, ils subissent leur transformation en macrophages
qui ont une plus grande capacité de phagocytose que les monocytes sanguins.
MACROPHAGE ACTIVÉ
Ce sont des macrophages augmentés de volume, contenant plus d’enzymes lysosomiales, un métabolisme plus actif et
une meilleure habileté à phagocyter et tuer les microbes. Ce sont eux qui initient le processus de réparation et qui sont
responsables de la majorité des dommages tissulaires dans l’inflammation chronique.
SYSTÈME DES PHAGOCYTES MONONUCLÉÉS
C’est un ensemble des cellules originaires du même précurseur dans la moelle osseuse incluant les monocytes sanguins
et les macrophages tissulaires.
LYMPHOCYTE
Les lymphocytes sont mobilisés pour des stimuli immunitaires (ex. : infections) et de l’inflammation de cause nonimmunitaire (ex. : nécrose ischémique) et sont les principaux acteurs de l’inflammation dans les maladies chroniques
inflammatoires et auto-immunes. Il s’agit principalement des cellules T et B qui sont impliqués dans la réponse
immunitaire adaptative lors d’infection et de maladies immunologiques. Ils migrent jusqu’aux sites d’inflammation. Les
lymphocytes B, lorsqu’activés, sécréteront des anticorps, alors que les lymphocytes T CD4+ sont activés par présentation
de l’antigène, et produiront des cytokines, propageant ainsi l’inflammation.
PLASMOCYTE
Lymphocyte B activé qui produit des Ac dirigés contre un Ag persistant au site inflammatoire ou contre les composants
tissulaires altérés.
ÉOSINOPHILE
Leucocyte abondant dans les réactions immunitaires médiées par les IgE (ex. : allergies) et dans les infections parasitaires
retrouvé au site inflammatoire. Il contient des protéines chargées positivement très toxiques pour les parasites, mais
dommageable pour les cellules de l’hôte en causant la nécrose des cellules épithéliales.
DOMMAGE TISSULAIRE
Il s’agit d’une lésion causée par un agent injurieux qui déclenche une réponse de l’hôte visant à éliminer cet agent, contenir
les dommages et préparer les cellules survivantes à se répliquer.
RÉPARATION TISSULAIRE
- Régénération : restitution des tissus perdus
- Guérison : possibilité de restauration des tissus, mais comprend aussi des dépôts de collagène et la formation
d’une cicatrice
FIBROSE
Elle survient à la suite d’une destruction substantielle des tissus ou lorsqu’une inflammation a lieu à un endroit où les
tissus ne se regénèrent pas. Il s’agit d’un dépôt anormal de tissu conjonctif et de collagène.
ANGIOGENÈSE
Il s’agit du processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins chez l’adulte
LES CIRCONSTANCES PRINCIPALES QUI VONT CAUSER UNE INFLAMMATION CHRONIQUE
- Infections persistantes : par des microbes qui sont difficiles à éradiquer (bactérienne, virale ou fongique);
- Maladies inflammatoires à médiation immunitaire : des maladies qui sont causées par une activation excessive
et inappropriée du système immunitaire causent des problèmes de santé importants; - Exposition prolongée à des agents toxiques (exogènes ou endogènes) : silice cristalline
- Auto-immunité (maladies auto-immunes) : Les auto-antigènes évoquent une réaction immune perpétuelle qui
résulte en dommages tissulaires et en inflammation persistante (ex. : arthrite rhumatoïde et scléroses en plaques). - Formes bénignes d’inflammation chronique : important dans la pathogenèse de plusieurs maladies qui ne sont
pas considérées à première vue comme des désordres inflammatoires (ex. : Alzheimer, athérosclérose, syndrome
métabolique, diabète de type 2 et certaines formes de cancer dans lesquelles les réactions inflammatoires
provoquent le développement de tumeurs)
CONNAÎTRE LE RÔLE MAJEUR JOUÉ PAR LE MACROPHAGE DANS L’INFLAMMATION CHRONIQUE
Ils ont plusieurs rôles critiques dans la défense de l’hôte et la réponse inflammatoire :
® Ingèrent et éliminent les microbes, les substances toxiques ou irritantes par phagocytose et les tissus
morts.
* Par la production de NO et de ROS;
* Puisque les macrophages répondent aux signaux d’activation des lymphocytes T, ils sont des
phagocytes importants dans la réponse immune adaptative;
* En plus de répondre aux signaux des lymphocytes T, ils leur présentent des antigènes ce qui
encourage la boucle de rétroaction.
® Amorcent le processus de la réparation tissulaire et sont impliqués dans la formation de cicatrices et la
fibrose.
* Ils sécrètent des facteurs de croissance qui induisent l’angiogenèse, activent les fibroblastes et
stimulent la synthèse de collagène.
® Amorce et propage les réactions inflammatoires, en sécrétant des médiateurs de l’inflammation
(cytokines [TNF, IL-1], eicosanoïdes et chimiokines)
GRANULOME
Une forme distinctive d’inflammation chronique (causée par des agents infectieux ou non infectieux) qui consiste en une
agrégation de macrophages activés qui sont transformés en un amas de cellules épithélioïdes qui sont souvent fusionnées
en cellules géantes et entourées par une couche de leucocytes mononucléaires (surtout lymphocytes et parfois
plasmocytes) qui apparaissent sur la peau, des muqueuses ou des organes.
Il contient des petits macrophages, des macrophages épithélioïdes, des macrophages multinucléés, des lymphocytes, des
plasmocytes et des neutrophiles.
GRANULOME À CORPS ÉTRANGER
C’est une agglomération de cellules épithélioïdes autour du corps étranger trop gros pour être phagocyté.
CELLULE GÉANTE MULTINUCLÉÉE
Fusion de cellules épithélioïdes dans un granulome.
NÉCROSE CASÉEUSE
La région nécrosée est d’apparence friable et blanche-jaune. La région nécrosée avec ses cellules lysées ou fragmentées
et ses débris granuleux est enfermée à l’intérieur d’une bordure inflammatoire distincte (granulome). Il s’agit d’une
nécrose causée par la digestion et la dénaturation des protéines formées de débris granulaires amorphes.
NOMMER QUELQUES EXEMPLES DE MALADIES AVEC INFLAMMATION GRANULOMATEUSE
- Tuberculose
- Syphilis
- Lèpre
- Maladie de Crohn
- Sarcoïdose
GRANULOME À CORPS ÉTRANGER
- Agglomération de cellules épithélioïdes et de cellules géantes autour et à la surface du corps étranger trop gros
pour être phagocyté comme le talc, les sutures, les fibres végétales. - Se forme autour de corps étrangers inertes, par exemple des fils de suture en matière synthétique. La formation
de ces granulomes ne représente pas une réaction immunitaire contre ces corps étrangers
GRANULOME IMMUNITAIRE
- Résulte de l’activation des macrophages dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité retardée.
- Causé par des particules insolubles (souvent microbes intracellulaires) capables d’induire une réponse
immunitaire cellulaire et difficilement dégradable - Les macrophages ingèrent les particules, les apprêtent et les présentent aux lymphocytes T qui sont alors activés,
et qui produisent des cytokines (IL-2 et IFN-γ) activant à leur tour les macrophages (qui peuvent alors se
différencier en cellules épithélioïdes puis en cellules géantes).
FIBROSE
Le terme de fibrose est utilisé pour exprimer le dépôt excessif de collagène et d’autres composants de la MEC dans un
tissu (surtout en cas de maladie chronique).
Une autre définition qu’on peut lui donner est le dépôt anormal de tissu conjonctif dans les poumons, le foie, le rein,
autres organes comme conséquence de l’inflammation chronique ou dans le myocarde après nécrose ischémique
extensive (infarctus).
CICATRISATION
Si les lésions tissulaires sont sévères ou chroniques et résultent en un dommage aux cellules parenchymateuses et
épithéliales en plus du tissu conjonctif, ou bien si des cellules qui ne se divisent pas sont lésées, la réparation ne peut se
faire avec la régénération uniquement. Dans ses conditions, la réparation se fait par des dépôts de tissus conjonctifs
(fibreux), résultant en cicatrices ou la combinaison de cellules régénérées et la formation de cicatrices.
Même si le tissu fibreux ne peut accomplir la fonction des cellules parenchymateuses perdues, ils amènent une assez
grande stabilité dans la structure qui permet la fonction du tissu à long-terme.
TISSU DE GRANULATION
Tissu formé par la ré-épithélialisation de la plaie (complètement formé entre le 3e et le 5e jour).
À l’intérieur des 24 heures de lésion, caractérisée par la migration et la prolifération des fibroblastes et des cellules
endothéliales vasculaires des capillaires (angiogenèse) dans une MEC relâchée, souvent mélangés avec des cellules
inflammatoires comme les macrophages. Il y a au fur et à mesure déposition de tissu conjonctif collagénique (pour former
une cicatrice) qui, avec les vaisseaux sanguins abondants et les leucocytes intercalés, a une apparence rose, granulaire
(comme sous la croûte d’une plaie de la peau).
COUCHES (SUPERFICIELLE À PROFONDE)
- Exsudat fibrino-leucocytaire (gale, croûte)
- Prolifération néo-vasculaire
- Prolifération fibroblastique
COLLAGÈNE
Il s’agit de la protéine formant l’échafaud extracellulaire. Elle assure le support structurel qui soutient les organismes
multicellulaires. Chaque molécule de collagène est composée de 3 chaînes polypeptidiques alpha en forme d’hélices (triple
hélice).
Le collagène est responsable de la force élastique, donc permet au tissu sous tension de s’étirer.
Différents types de collagène sont encodés par différents gènes :
® Type I, II, III, V et VI : fibrillaire
Le collagène fibrillaire forme la majorité du tissu conjonctif dans les plaies guérissant et particulièrement dans les
cicatrices. La force de tension du collagène fibrillaire dérive de leur lien croisé, qui est le résultat de liaisons covalentes
catalysées par l’enzyme lysyl-oxydase.
® Type IV : non fibrillaire
Le collagène non-fibrillaire forme la membrane basale avec la laminine et les protéoglycanes.
La vitamine C est essentielle pour l’hydroxylation du procollagène (de la proline et lysine), nécessaire pour la liaison des
chaînes alpha et pour le « lien croisé » des molécules de collagène ce qui lui confère sa résistance. Une déficience en
vitamine C perturbe la synthèse de collagène et le rend moins résistant. Il y a donc un affaiblissement par exemple de la
paroi des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne des saignements.
FIBROBLASTE
Ø Cellule qui produit les fibres de la MEC (dont le collagène)
Ø Type de cellulesretrouvées au niveau du tissu conjonctif intervenant au niveau de la réaction inflammatoire.
Ø Origine des cellules : mésenchymateuse ou des péricytes
Ø Cellule sécrétrice : sécrète sur toute leur surface membranaire et elles sont enrobées de leurs sécrétions de
procollagène, proélastine, glycosaminoglycanes, protéoglycanes
MYOFIBROBLASTE
Ø Fibroblaste altéré qui possède les caractéristiques structurales des cellules musculaires lisses. Il s’agit d’une
cellule se situant entre un fibroblaste et une cellule musculaire lisse danssa différenciation.
Ø Il est formé initialement par des fibroblastes tissulaires et, tout en présentant des caractéristiques
extracellulaires musculaires lisses (donc il peut se contracter), sécrète des composantes de la MEC, dont du
collagène de type I
CONTRACTION D’UNE CICATRICE
Réduction de la surface lésée lors de la guérison.
Ø La contraction aide à fermer la blessure en diminuant la distance entre les deux bords dermiques et en réduisant
la surface de la plaie.
Ø Étape importante de la guérison d’une plaie résultant en un rapprochement des extrémités d’une lésion par
des myofibroblastes exprimant, entre autres, de l’actine.
Ø Survient généralement lorsque la surface de la lésion est importante.
FORCE TENSILE D’UNE CICATRICE
- Force de tension maximale pouvant être exercée sur la surface de peau (plus précisément, étirement de la cicatrice)
- Généralement, une cicatrice possédera, 3 mois après le retrait des points de suture, 70- 80% de la force de
tension d’une peau non lésée. - Le rétablissement de la force de tension est déterminé par 2 facteurs:
1. Accumulation nette de collagène durant les deux premiers mois de la guérison
2. Modification structurale des fibres de collagène (croisement de liens, de leur grosseur)
GUÉRISON PAR PREMIÈRE INTENTION
Plaie propre, non infectée, faite et refermée chirurgicalement avec des points de suture, par exemple.
Ø L’incision cause la mort d’un nombre limité de cellules du tissu conjonctif et de l’épithélium et cause seulement
des perturbations locales de la membrane basale épithéliale.
Ø La régénération épithéliale est le principal mécanisme de réparation.
Ø Une petite cicatrice est formée (ré-épithélialisation pour fermer la plaie), mais la contraction de la plaie est
minimale.
Ø L’espace d’incision étroit est rempli des caillots de fibrine de sang, puis est envahi rapidement par le tissu de
granulation et couvert par le nouvel épithélium
GUÉRISON PAR SECONDE INTENTION
Ø Quand la perte de cellules ou de tissus est plus étendue (plaies larges, abcès, ulcération, nécrose ischémique
(infarctus) dans les organes parenchymateux, le processus de réparation est plus complexe : par combinaison
entre la régénération et la cicatrisation.
Ø Réaction inflammatoire plus intense, formation abondante de tissu de granulation, beaucoup de dépôts de
collagène (accumulation de la MEC), menant à la formation d’une cicatrice substantielle.
Ø En surface, il y a un exsudat de fibrine et de neutrophiles, dans la portion moyenne une importante prolifération
de vaisseaux sanguins, le tout accompagné d’œdème et de cellules inflammatoires mononuclées. La portion
profonde est occupée par une prolifération de fibroblastes synthétisant du collagène.
Ø Importante contraction de la plaie pour réduire l’écart entre les bords de peau via les myofibroblastes.
Ø Pour le myocarde, le tissu de remplacement ne possède pas les propriétés fonctionnelles du tissu initial. La
cicatrice ne peut pas pomper le sang après infarctus et le cœur est hypothéqué, ne pouvant souvent fonctionner
adéquatement avec le myocarde résiduel.
Temps pour la réparation?
- Guérison de 2e intention a un caillot/gale plus large et plus riche en fibrine et fibronectine à la surface de la plaie.
- Inflammation plus intense dans la guérison de 2e intention parce que les plus gros tissus lésés ont un + grand
volume de débris nécrotiques, d’exsudat et de fibrine qui doit être retiré, donc + de potentiel à une lésion
secondaire dû à l’inflammation. - Guérison de 2e intention a besoin d’un volume plus grand de tissu de granulation pour remplir les espaces et
procurer un cadre de base pour la ré-épithélialisation (plus lente) ce qui corrèle souvent avec une plus grande
masse de tissu cicatriciel
PHASE INFLAMMATOIRE (FORMATION D’UN CAILLOT) (séquence guérison des plaies)
Ø Induction du processus inflammatoire
Ø Formation d’un caillot sanguin
- Contenant GR, fibrine, fibronectine et protéine du
complément
- Sert à arrêter le saignement
- Sert aussi d’échafaud pour les cellules migrantes, qui
sont attirés par les facteurs de croissance, les cytokines
et les chimiokines relâchées dans la partie lésée
* VEGF relâché (facteurs de croissance) :
perméabilité, œdème, angiogenèse
Ø Dans les premières 24h, les neutrophiles arrivent dans les
marges de l’incision et y pénètrent (relâchent enzymes
protéolytiques qui nettoie les débris). Les cellules basales de
l’épiderme commencent à se diviser (activité mitotique).
PHASE PROLIFÉRATIVE
Ø Dans les premiers 3 à 5 jours, les fibroblastes et les cellules endothéliales prolifèrent pour former un tissu de
granulation (à la surface, rose, doux et granuleux) afin de combler la plaie.
Ø Caractéristiques : présence de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) et prolifération des fibroblastes
- Migration des fibroblastes au site de lésion est dirigée par des chimiokines
- Prolifération déclenchée par facteurs de croissance
Ø Souvent œdémateux
Ø Quantité formée dépend de la taille de la plaie et de l’intensité de l’inflammation
PROLIFÉRATION
Ø Au 3e jour, les neutrophiles ont été largement remplacés par des macrophages et le tissu de granulation envahit
progressivement l’espace d’incision.
Ø Macrophages très importants dans la prolifération des fibroblastes (source importante des facteurs de croissance)
Ø 24-48 heures, les cellules épithéliales se déplacent du côté de la plaie suivant les marges du derme en déposant
des composants de la membrane basale au fur et à mesure de leur déplacement (fusionnent à la ligne médiane
sous la surface de la gale, produisant une petite couche épithéliale mince).
Ø Les macrophages stimulent les fibroblastes à produire des facteurs de croissance pour les kératinocytes
PHASE DE MATURATION
DÉPÔT DE COLLAGÈNE
FORMATION D’UNE CICATRICE
CONTRACTION DE LA PLAIE
CONTRACTION DE LA PLAIE
RÉCUPÉRATION DE LA FORCE DE TENSION : CAPACITÉ DE LA CICATRICE À S’ÉTIRER
DÉPÔT DE COLLAGÈNE
Ø Au 3e jour, les fibres de collagène sont plus abondantes, mais au début, elles sont orientées seulement
verticalement.
- Au début : matrice provisionnelle formée de fibrine, fibronectine plasmatique et collagène de type III
- Puis : collagène de type I surtout (pour donner plus de résistance à la cicatrice)
Ø 5e jour : angiogenèse atteint un pic alors que le tissu de granulation remplit l’espace d’incision. Les fibrilles de
collagènes sont plus abondantes et commencent à former un pont au niveau de l’incision. Les cellules épithéliales
continuent de proliférer, formant une mince couche épithéliale.
Ø L’épiderme retrouve son épaisseur normale avec kératinisation de surface.
FORMATION D’UNE CICATRICE
Ø L’accumulation de collagène et la prolifération de fibroblastes continue. La plaie sera graduellement remplacée
par le collagène élaboré depuis la partie profonde jusqu’à la surface.
Ø 2e semaine : infiltration de leucocytes, œdème et vascularisation diminue considérablement
Ø Blanchiment commence (à cause de ↑ collagène et régression des vaisseaux sanguins)
Ø Tissu de granulation est converti en cicatrice pâle et avasculaire (composée de fibroblastes, de collagène dense,
de fragments de tissu élastique et d’autres composants de la MEC)
Ø À la fin du premier mois, la cicatrice composée de tissu conjonctif acellulaire sans cellules inflammatoires, couverte
d’épiderme intact/normal.
Ø Les appendices du derme détruits dans la ligne d’incision sont des pertes permanentes.
CONTRACTION DE LA PLAIE
Ø Se produit dans les plaies importantes (de seconde intention), proportionnelles à la quantité de tissus de
granulation présents. Elle permet d’aider à fermer la plaie.
Ø Formation, sur les côtés de la plaie, d’un réseau de myofibroblastes (stimulé par des facteurs sécrétés par les
macrophages ou provenant de précurseurs de la moelle osseuse comme les fibrocytes) qui se contractent dans le
tissu de la plaie et qui peuvent produire de grandes quantités de composants de la MEC.
REMODELAGE DES TISSUS CONJONCTIFS
Ø Remplacement du tissu de granulation par une cicatrice implique des changements dans la composition de la
MEC.
Ø Balance entre la synthèse de la MEC et dégradation du tissu
Ø Dégradation du collagène et d’autres protéines de la MEC par les métalloprotéases matricielles (MMPs), des
enzymes protéolytiques. Ces dernières sont produites par des fibroblastes et des macrophages et sont
sécrétéessuite à une exposition à certainsfacteurs de croissance.
RÉCUPÉRATION DE LA FORCE DE TENSION : CAPACITÉ DE LA CICATRICE À S’ÉTIRE
Ø Force de tension maximale pouvant être exercée sur une surface de peau
Ø Collagène fibrillaire (type I surtout, II, III, V, VI) important
Ø Nette accumulation de collagène dépend de la synthèse augmentée de collagène et de la diminution de la
dégradation de celui-ci
Ø 1 semaine après avoir enlevé les points de suture, la force de tension est d’environ 10% de celle de la peau nonlésée puis augmente beaucoup pendant les 4 semaines suivantes, elle diminue après le 3e mois pour atteindre un
plateau à 70-80% de la force de traction du tissu non lésé (cette dernière dure toute la vie).
SYNTHÈSE DU COLLAGÈNE
Le collagène estsynthétisé parlesfibroblastes asseztôt(3 à 5 jours) et cette synthèse continue pendantdessemaines
Les fibroblastes synthétisent des molécules de procollagène qu’ils sécrètent à leur surface, où elles sont converties en
molécules de tropocollagène dans l’espace extracellulaire. Ces molécules s’assemblent en fibrilles de collagène qui
s’apposent pour finalement former les fibres de collagène.
1. Pré-procollagène transcrit des gènes du
collagène dans le RER des fibroblastes;
2. Procollagène;
3. Formation d’une triple hélice avec 3
procollagènes;
4. Formation de l’unité de base des fibrilles en
clivant la triple hélice;
5. Liens croisés entre les fibrilles pour former la
fibre de collagène;
6. Les TGF-β stimulent la production du collagène et
inhibent sa dégradation. TGF-β est l’agent fibrogénique le plus important (produit par le tissu de granulation,
DÉGRADATION DU COLLAGÈNE
Ø La dégradation du collagène se fait via la famille des métalloprotéases matricielles (MMPs) dont l’activité dépend
du zinc (ion Zn2+).
Ø MMPs :
- Collagénases interstitielles pour dégrader le collagène fibrillaire (I, II, III),
- Gélatinases (collagène amorphe et la fibronectine)
- Stromélysines (variété de composants de la MEC)
Ø L’activité des métalloprotéases est limitée par la famille des TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases).
Ø Les MMPs sont produits par les fibroblastes, les macrophages, les neutrophiles, les cellules synoviales et quelques
cellules épithéliales.
Ø Les sécrétions des MMPs sont induites par les facteurs de croissance (PDGF et FGF), les cytokines (IL-1, TNF) et la
phagocytose des macrophages et elles sont inhibées par les TGF-b et les stéroïdes.
Ø Les collagénases sont synthétisées comme précurseurs (procollagénase) qui deviennent activés par des radicaux
libres produits lors des réactions d’oxydation des
leucocytes ou bien par des protéases (plasmine).
Lorsque formés, les collagénases activées sont
rapidement inhibées par une famille spécifique
d’inhibiteurs tissulaires (TIMP), ces derniers sont
produits par la plupart des cellules
mésenchymateuses, pour prévenir une activité
incontrôlée de ces protéases.
COMPRENDRE LE PROCESSUS DE RÉPARATION
TISSULAIRE PAR LA FIBROSE, L’ANGIOGENÈSE ET LA CICATRISATION.
Si la lésion tissulaire est sévère ou chronique et résulte en dommages aux cellules parenchymateuses et épithéliales en
plus du tissu conjonctif ou bien si des cellules indivisibles sont touchées, la réparation ne peut se faire avec la régénération
cellulaire uniquement. Elle est combinée à la formation d’une cicatrice.
ÉTAPES DE LA CICATRISATION
- Inflammation
- Angiogenèse et formation du tissu granulaire
- Migration et prolifération des fibroblastes
- Dépôts de tissu conjonctif (production de MEC) qui forme avec vaisseaux et leucocytes le tissu
granulaire. - Maturation et réorganisation du tissu fibreux (remodelage) pour produire la cicatrice fibreuse stable
ANGIOGENÈSE
Processus de développement de nouveaux vaisseaux sanguins, à partir de vaisseaux existants (surtout les veinules).
L’angiogenèse est un phénomène critique observé dans la réparation tissulaire et le développement d’une circulation
collatérale aux sites d’ischémie. L’angiogenèse permet aussi la migration et la prolifération de fibroblastes qui vont alors
synthétiser du collagène. L’accumulation de collagène, souvent excessive, va alors mener à une fibrose et la cicatrisation.
MÉCANISME DE L’ANGIOGENÈSE
ADULTES
Chez les adultes, la formation de vaisseaux sanguins est nommée angiogenèse et se fait par développement de branches
et extension des vaisseaux adjacents préexistants, ou par recrutement de cellules précurseurs endothéliales (EPCs) de la
moelle osseuse
DEUX FORMES D’ANGIOGENÈSE
À PARTIR DES VAISSEAUX PRÉEXISTANTS
À PARTIR DE CELLULES PRÉCURSEURES ENDOTHÉLIALES (EPCS)
À PARTIR DES VAISSEAUX PRÉEXISTANTS
§ Vasodilatation (induit par NO), de la perméabilité (induit par VEGF)
§ Dégradation protéolytique de la membrane basale et séparation des péricytes de la surface adluminale
§ Migration des cellules endothéliales vers le stimulus angiogénique (lésion tissulaire)
§ Prolifération des cellules endothéliales juste derrière le front de migration des cellules qui migrent
§ Remodelage en tubes capillaires
§ Recrutement de cellules péri-endothéliales (péricytes pour les petits capillaires et cellules musculaires lisses pour
les plus larges vaisseaux)
§ Arrêt de la prolifération et de la migration endothéliale et dépôt d’une membrane basale
À PARTIR DE CELLULES PRÉCURSEURES ENDOTHÉLIALES (EPCS)
§ Recrutées dans la moelle osseuse
§ Mécanisme via des marqueurs des cellules souches hématopoïétiques, VEGFR-2, VE-cadhérine.
§ Peut contribuer à la réendothélisation des implants vasculaires et à l’angiogenèse des organes ischémiques, des
plaies cutanées et des tumeurs
ACTEURS DE CROISSANCE ET RÉCEPTEURS IMPLIQUES DANS L’ANGIOGENÈS
Famille des facteurs de croissance VEGF
Famille des facteurs de croissance FGF
Angiopoïétines Ang1 et Ang2
PDGF
TGF-β
Protéines de la MEC régulatrices de l’angiogenèse
® Famille des facteurs de croissance VEGF
§ VEGF-A, -B, -C, -D et -E et le PIGF (placental growth factor)
§ VEGF-A : généralement désigné par VEGF et est le principal inducteur de l’angiogenèse après une lésion ou
une tumeur.
§ VEGF-B et PIGF : développement de vaisseaux sanguins chez l’embryon.
§ VEGF-C et -D : stimule l’angiogenèse et le développement des vaisseaux lymphatiques
§ Ces facteurs de croissance se lient à des récepteurs tyrosine kinase, le plus important pour l’angiogenèse
étant VEGFR-2 qui est produit spécialement par les cellules endothéliales.
§ VEGF est surtout induit par hypoxie, mais aussi par PDGT (platelet-derived growth factor), TGF-α, and TGF-β.
§ VEGF stimule la prolifération et la migration des cellules endothéliales, la vasodilatation en stimulant la
production de NO et contribue à la formation de la lumière vasculaire.
® Famille des facteurs de croissance FGF
FGF-1 (acide) et FGF-2 (basique), ce dernier stimule la prolifération des
cellules endothéliales et la migration des macrophages et fibroblastes vers la zone endommagée et stimule la
migration des cellules épithéliales pour couvrir la plaie de l’épiderme.
® Angiopoïétines Ang1 et Ang2 :
jouent un rôle dans l’angiogenèse et la maturation structurelle des nouveaux
vaisseaux
® PDGF
recrutement de cellules musculaires lisses
® TGF-β :
Stabilise les vaisseaux nouvellement formés par renforcement de la production des protéines de la MEC,
supprime la prolifération et la migration endothéliale.
® Protéines de la MEC régulatrices de l’angiogenèse
§ Participent au processus de germination de vaisseaux, en grande partie grâce à des interactions avec des
récepteurs d’intégrines sur les cellules endothéliales et en fournissant le squelette (échafaudage) pour la
croissance des vaisseaux.
§ MMPs (enzymes de la MEC) dégrade la MEC pour permettre le remodelage et l’extension du tube vasculaire.
§ Les vaisseaux nouvellement formés fuient, car les jonctions intercellulaires sont incomplètes et parce que
VEGF augmente la perméabilité vasculaire. Cela explique pourquoi le tissu de granulation est souvent
œdémateux et explique pourquoi l’œdème peut persister dans la guérison des plaies longtemps après la
résolution de la réponse inflammatoire aiguë.
FIBROSE
- Dépôt excessif de collagène et d’autres composants de la MEC dans un tissu
- Fibrose et cicatrices sont semblables, mais la fibrose s’applique plus à un dépôt de collagène dans les maladies
chroniques - Mêmes mécanismes que pour la formation d’une cicatrice dans la réparation tissulaire.
- Cependant, la fibrose est induite par un stimulus blessant (et non de courte durée) persistant comme une
infection, réaction immunologique, etc. et suit une séquence d’étapes moins ordonnée. La fibrose vue dans les
maladies chroniques comme la fibrose pulmonaire est responsable du dysfonctionnement de l’organe et même
de son insuffisance. - TGF-β (sécrétée par les macrophages) est pratiquement toujours impliqué comme un important agent
fibrinolytique lors de maladies, peu importe la cause de la maladie. Il est produit dans la majorité des cellules du
tissu de granulation et cause la migration des fibroblastes et leur prolifération, l’augmentation de la synthèse de
collagène, de protéoglycanes et de la fibronectine, de la diminution de la dégradation de la MEC et du collagène
en raison de l’inhibition des métalloprotéases (MMPs) par les TIMPs.
N.B. TGF-B agit aussi comme une cytokine anti-inflammatoire qui sert à limiter et terminer les réponses inflammatoires,
et ce, en limitant la prolifération des lymphocytes et l’activité d’autres leukocytes.
CONNAÎTRE LE PRINCIPE DE LA FORCE TENSILE D’UNE PLAIE ET SON ÉVOLUTION DANS LE TEMPS.
- Capacité de la cicatrice à s’étirer
- Force de tension maximale pouvant être exercée sur une surface de peau
- Généralement, une cicatrice possédera, 3 mois après le retrait des points de suture, 70- 80% de la force de tension
d’une peau non lésée. - Après une opération, elle possède 10% de la force de tension d’une peau non lésée.
- Le rétablissement de la force de tension est déterminée par 2 facteurs :
- Accumulation nette de collagène (plus de synthèse que de dégradation) durant les deux premiers
mois de la guérison - Modification structurale des fibres de collagène (croisement de liens, augmentation de la grosseur
des fibres)
L’inflammation chronique, par définition, a une durée plus longue que l’inflammation aiguë puisqu’elle est secondaire à la présence d’un stimulus persistant. Énumérez les trois grandes catégories de conditions dans lesquelles une inflammation chronique est suceptible de se produire et donnez un exemple de maladies pour chacune de ces conditions.
Les infections persistantes : par exemple, la tuberculose.
Les maladies auto-immunes : par exemple, le lupus érythémateux, où l’individu forme une réaction immunitaire contre lui-même.
L’exposition à du matériel potentiellement toxique étranger non-dégradable : par exemple, l’accumulation pulmonaire de particules de silice = silicose).
Pouvez-vous énumérer et décrire brièvement les trois événements qui surviennent simultanément dans un foyer d’inflammation chronique.
Infiltration surtout par des cellules inflammatoires mononucléées (macrophages, lymphocytes, plasmocytes). On appelle ces cellules «mononucléées» pour les distinguer des «polynucléaires» qui se retrouvent surtout dans l’inflammation aiguë. Bien que toutes ces cellules ne possèdent qu’un seul noyau, celui des polynucléaires est très irrégulier et sur une coupe histologique, ces cellules semblent posséder plusieurs noyaux. Celui des cellules mononucléées est rond et apparaît unique en coupe histologique.
Destruction tissulaire persistante, soit par le stimulus nocif ou par les cellules inflammatoires.
Tentatives de réparation des tissus par deux phénomènes principaux, la formation des nouveaux vaisseaux sanguins (angiogénèse) et la formation de collagène (fibrose).
Nommez et décrivez brièvement les rôles des différents types de cellules qu’on peut retrouver dans un site d’inflammation chronique.
Macrophage :
Destruction des microbes et phagocytose.
Sécrétion de substances médiatrices de l’inflammation (cytokines) ainsi que divers facteurs de croissance qui augmentent la destruction tissulaire, la prolifération vasculaire, la fibrose et la réaction immunitaire par l’activation des lymphocytes T.
Lymphocytes :
Réactions immunitaires avec production d’anticorps, réactions cellulaires immunes ou non-immunes, production de cytokines pour activer les macrophages.
Plasmocytes :
Production d’anticorps.
Eosinophiles :
Phagocytose.
Production de facteurs pouvant détruire des parasites.
Neutrophiles :
Destruction de microbes.
Production d’enzymes.
Fibroblastes :
Synthèse de collagène.
Expliquez la différence entre un monocyte, un macrophage et un macrophage activé.
Toutes ces cellules proviennent d’un précurseur commun situé dans la moelle osseuse, le site de production des cellules sanguines.
Lorsqu’elles sont présentes dans le sang, il s’agit de monocytes.
Après migration dans les tissus, elles deviennent des macrophages, cellules plus grosses que les monocytes et capables de phagocytose.
Après stimulation appropriée (entre autres par des produits sécrétés par les lymphocytes), les macrophages deviennent plus gros, augmentent leur activité métabolique, leur capacité à la phagocytose, la destruction des microbes et la sécrétion de produits biologiquement actifs. Il s’agit alors de macrophages activés.
Vous êtes externe en stage de pneumologie et vous passez rendre visite au pathologiste avec le pneumologue afin d’observer au microscope une lame histologique d’une biopsie pulmonaire d’un patient qui a eu une exposition chronique à l’amiante. On vous explique que ce sont les macrophages alvéolaires des poumons qui tentent désespérément de phagocyter (« d’ingérer ») ce matériel exogène. Pouvez-vous nommer d’autres organes où les macrophages ont un rôle important?
Les macrophages sont normalement dispersés de manière diffuse dans la plupart des tissus conjonctifs et se trouvent également dans des organes où ils peuvent avoir différentes appellations tels que le foie (cellules de Kupffer), la rate et les ganglions lymphatiques (histiocytes), le système nerveux central (cellules microgliales) et poumons (macrophages alvéolaires).
Ensemble, ces cellules constituent le système phagocytaire mononucléaire, également connu sous le nom ancien de « système réticuloendothélial ». Dans tous les tissus, les macrophages agissent comme des filtres pour les particules, les microbes et les cellules sénescentes, ainsi que les cellules effectrices qui éliminent les microbes dans les réponses immunitaires cellulaires et humorales.
Décrivez trois mécanismes pouvant expliquer l’augmentation du nombre de macrophages dans un site d’inflammation chronique.
Recrutement continu de nouveaux macrophages provenant de la circulation sanguine.
Prolifération locale de macrophages.
Immobilisation des macrophages qui sont déjà sur place, empêchant leur départ.
D’après vous, pourquoi le macrophage est-il considéré si important dans le processus d’inflammation chronique ?
Le macrophage est considéré comme la cellule la plus importante dans l’inflammation chronique à cause des multiples rôles qu’il peut jouer et des nombreux produits qu’il peur sécréter. En résumé voici ces rôles :
Phagocytose des substances toxiques, irritantes ou agents infectieux
Sécrétion de produits causant la destruction des tissus
Sécrétion de produits causant de la fibrose et angiogénèse
Rôle clé dans les phénomènes inflammatoires non immuns mais aussi dans la présentation des antigènes au début de la réaction immunitaire et dans la phase effectrice de l’immunité cellulaire (hypersensibilité retardée, sujet d’un autre module d’auto-apprentissage).
Quels sont les deux types principaux de granulomes? Mentionnez quelques étiologies possibles pour chacun des types.
Il existe deux types de granulomes :
Les granulomes à corps étranger.
Les granulomes immuns.
Le premier type de granulome se forme autour de corps étrangers inertes, par exemple des fils de suture en matière synthétique.
Les granulomes immuns résultent de l’activation des macrophages dans le cadre d’une réaction d’hypersensibilité retardée. On peut les retrouver dans plusieurs types de maladies, infectieuses ou non. Un exemple classique de maladie granulomateuse est la tuberculose. La séquence des événements impliqués est celle de la réaction d’hypersensibilité retardée.
Quels sont les différents types de cellules qu’on peut retrouver dans un granulome ?
Petits macrophages.
Macrophages à cytoplasme abondant « épithélioïdes ».
Macrophages multinucléés « cellules géantes ».
Lymphocytes.
Parfois des plasmocytes et neutrophiles.
Vous avez fait l’ablation de l’appendice d’un jeune homme il y a dix jours et il revient à la clinique externe de l’hôpital pour faire enlever ses points de suture. Après avoir enlevé ses sutures cutanées, il vous demande qu’est-ce qu’il arrivera des points de suture profonds que vous avez utilisé pour refermer la paroi abdominale. Ces sutures sont en fibres synthétiques et vont demeurer en place pour le reste de la vie de ce patient. Expliquez-lui le type de réaction inflammatoire qui se développera autour des sutures.
Cette situation est un exemple de formation de granulome à corps étranger. Ces granulomes se forment autour de produits inertes que les macrophages sont incapables de digérer. Étant recouvertes de macrophages, ces particules étrangères sont moins dommageables pour les tissus, et peuvent persister pour la vie durant. Des granulomes semblables peuvent se former autour de structures qui ne sont pas vraiment des corps étrangers. Par exemple, on peut en retrouver dans la peau au pourtour de kystes rompus, les macrophages étant alors activés par la kératine contenue dans le kyste et qui est en contact avec le derme.
Pourquoi pensez-vous qu’on accorde tant d’importance à distinguer l’inflammation chronique granulomateuse des autres types d’inflammation chronique ?
Il est très difficile de préciser l’étiologie d’un foyer d’inflammation chronique non granulomateuse par un examen histologique puisqu’ils sont tous constitués de cellules inflammatoires (accumulation de macrophages, lymphocytes, plasmocytes etc.) et s’accompagnent de prolifération vasculaire et de fibrose. On dit souvent qu’il s’agit d’une inflammation chronique non spécifique.
Par contre, l’identification de granulomes dans un foyer d’inflammation chronique réduit beaucoup la liste des diagnostics possibles et permet dans la plupart des cas d’identifier avec précision l’étiologie de la réaction inflammatoire (ex. tuberculose). D’où l’intérêt des granulomes!
Nommez les quatre étapes qui surviennent lors de la réparation tissulaire par la fibrose.
Formation de nouveaux vaisseaux (angiogénèse).
Migration et prolifération des fibroblastes et déposition de tissu conjonctif.
Production de matrice extracellulaire.
Maturation et organisation du tissu fibreux.
Vous êtes externe et vous aimeriez faire un stage dans l’équipe qui dirige un projet de recherche sur les avancées nouvelles dans la dégénérescence maculaire, une maladie provoquée par la dégénérescence progressive de la partie centrale de rétine (macula). Vous lisez que certains traitements utilisent des anticorps dirigés contre des facteurs de croissance de l’angiogénèse de certaines rétinopathies.
Pouvez-vous expliquer brièvement ce qu’est l’angiogénèse et nommez deux facteurs de croissance importants dans ce processus.
L’angiogenèse est le processus de développement de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux existants, principalement des veinules. Ce phénomène est essentiel pour la guérison sur les sites de lésion, dans le développement de circulations collatérales sur les sites d’ischémie et même pour permettre aux tumeurs cancéreuses d’augmenter en taille au-delà des contraintes de leur apport sanguin d’origine.
Plusieurs facteurs de croissance contribuent à l’angiogenèse; les plus importants sont la famille VEGF et le facteur de croissance des fibroblastes, la famille FGF-2.
Le VEGF stimule à la fois la migration et la prolifération des cellules endothéliales, initiant ainsi le processus de germination capillaire dans l’angiogenèse.
Le FGF-2 participe à l’angiogenèse principalement en stimulant la prolifération des cellules endothéliales. Il favorise également la migration des macrophages et des fibroblastes vers la zone endommagée et stimule la migration des cellules épithéliales afin de couvrir les plaies de l’épiderme.
Vous êtes chirurgien et votre première opération consiste à faire l’ablation d’un kyste cutané au niveau de la joue d’une femme de 22 ans, mannequin de grande réputation. La plaie chirurgicale est linéaire, ses rebords sont nets et l’opération est faite avec des techniques stériles. La patiente vous avait dit qu’elle était très inquiète de l’apparence de la cicatrice et que sa carrière en dépendait. Que direz-vous à cette jeune femme après l’opération?
Il s’agit d’un exemple de plaie qui devrait guérir par première intention. On peut s’attendre à une re-épithélialisation en 24 à 48 heures, période durant laquelle la plaie est infiltrée par des neutrophiles et des macrophages. Par la suite, le tissu de granulation formé devrait être peu abondant, et la cicatrice devrait guérir assez rapidement sans laisser de séquelle majeure. Il est toutefois illusoire de penser que rien ne paraîtra, même si vos talents chirurgicaux sont hors du commun.
Vous revoyez cette patiente cinq ans plus tard. Elle se plaint de douleurs à l’estomac, ce qui l’incommode beaucoup pour les grands défilés auxquels elle participe. L’investigation démontre la présence d’un ulcère d’estomac. Vous décidez d’utiliser un traitement non chirurgical. Comment cet ulcère va-t-il guérir?
La guérison d’un ulcère d’estomac est un exemple de guérison par seconde intention.
La nécrose des tissus est abondante, et la guérison nécessite la formation d’une quantité importante de tissu de granulation. Ce tissu se forme à partir du tissu sain autour de la plaie, et a une architecture très bien définie.
En surface, on retrouve un exsudat de fibrine et de neutrophiles; dans la portion moyenne se trouve une importante prolifération de petits vaisseaux sanguins fragiles, à paroi mince et peu étanche, le tout accompagnés d’œdème et de cellules inflammatoires mononucléées.
Enfin, la portion profonde est occupée par une prolifération de fibroblastes synthétisant du collagène.
Quelques semaines plus tard vous êtes de garde à la salle d’urgence. L’infirmière vous indique qu’il y a une patiente à voir au plus tôt. Oh surprise, il s’agit encore de la même patiente! Elle vient de joindre un club de vélo de route et a fait une chute de son vélo. Elle a une large plaie au niveau de la cuisse gauche. Vous essayez de nettoyer la plaie car elle semble contenir des petites roches et de la terre. Expliquez pourquoi vous nettoyez la plaie.
Quelques semaines plus tard vous êtes de garde à la salle d’urgence. L’infirmière vous indique qu’il y a une patiente à voir au plus tôt. Oh surprise, il s’agit encore de la même patiente! Elle vient de joindre un club de vélo de route et a fait une chute de son vélo. Elle a une large plaie au niveau de la cuisse gauche. Vous essayez de nettoyer la plaie car elle semble contenir des petites roches et de la terre. Expliquez pourquoi vous nettoyez la plaie.
Vous voyez un patient qui a subi l’ablation d’un petit kyste cutané la semaine précédente. L’opération a été faite par un de vos collègues mais ce dernier est parti en vacances. La plaie est rouge, douloureuse et il s’en écoule un liquide trouble malodorant. Un des points de suture est rompu. Expliquez pourquoi vous ne devriez pas refermer cette plaie.
Cette plaie semble infectée. Elle présente des signes d’inflammation aiguë, et laisse s’écouler du pus. On ne doit pas refermer une telle plaie étant donné qu’il faut dans un premier temps traiter l’infection avant d’espérer la guérison des tissus. La plaie doit rester ouverte pour permettre l’écoulement du pus. Vous pourrez ajouter un traitement aux antibiotiques.
Si vous refermez la plaie, vous créez un milieu propice à la prolifération bactérienne, et la destruction tissulaire sera plus marquée, avec formation d’une cicatrice plus importante.
Jacques Cartier passe un premier hiver au Canada avec ses hommes. Un terrible mal affecte ses compagnons : le scorbut. Cette maladie se manifeste par des saignements au niveau des gencives, de la peau, et des hématomes après des traumatismes mineurs. Les autochtones préparent un remède à l’aide d’infusions d’écorce d’arbres. On sait maintenant que le scorbut est causé par une déficience en vitamine C. Essayez de formuler une hypothèse d’explication des symptômes de cette maladie.
La vitamine C joue un rôle important dans la synthèse du collagène, étant impliquée dans l’hydroxylation de la proline et la lysine. L’hydroxylation de ces deux acides aminés est nécessaire pour la liaison des chaînes alpha et pour le “cross linking” des molécules de collagène, ce qui lui confère sa résistance. La déficience en vitamine C perturbe la synthèse du collagène et le rend moins résistant. Il en résulte un affaiblissement par exemple des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne des saignements. On peut encore voir de nos jours des cas de scorbut chez des alcooliques qui ne se nourrissent essentiellement que d’alcool et qui ont des déficits marqués en vitamines.
Alfonzo est l’étoile du cirque de Milan. Son numéro de trapèze est célèbre dans toute l’Italie. Alors qu’il est en tournée à Montréal, il est amené à l’urgence pour une douleur abdominale vive. Vous faites le diagnostic d’appendicite aiguë et opérez le pauvre Alfonzo. Après l’opération, il est très inquiet au sujet de sa cicatrice et surtout de savoir quand il pourra retourner au trapèze. Expliquez-lui les principes de la force tensile des cicatrices.
Après une semaine, la cicatrice possède 10% de la force tensile de la peau normale.
Cette force augmente rapidement dans les quatre semaines suivantes, puis atteint un plateau à trois mois avec une force tensile de 70 à 80% de la peau normale.
On peut enlever les points de suture après une semaine, mais le patient doit faire attention aux efforts violents pour plusieurs semaines.
Vous êtes cardiologue et voyez M. Dubé, patient que vous connaissez bien car vous l’avez soigné il y a quelques années pour un infarctus du myocarde. Il s’agissait d’un infarctus important, impliquant toute la paroi antérieure du ventricule gauche.
M. Dubé est toujours essoufflé et ne peut plus travailler. L’investigation clinique montre que le ventricule gauche ne pompe plus que 40% du débit qu’il devrait normalement faire circuler. Expliquez pourquoi.
L’infarctus a guéri par seconde intention en formant une large cicatrice. Il s’agit toutefois d’un tissu de remplacement, qui ne possède pas les propriétés fonctionnelles du tissu initial, en particulier le myocarde dans ce cas. La cicatrice ne peut donc pas pomper le sang et il en résulte que le cœur n’aura pas fonctionner à pleine capacité, ce qui diminuera sa « fraction d’éjection » cardique. Ne pouvant fonctionner adéquatement avec le myocarde résiduel, ce qui entraîne les symptômes du patient.
Quelle est la structure d’un tissu de granulation ?
Tissu rose, mou, d’apparence granuleuse tapissé en surface par un exsudat de fibrine et de leucocytes reposant
sur une zone moyenne de petits vaisseaux sanguins et de cellules inflammatoires mononucléées, sur une zone
profonde de prolifération fibroblastique et de collagène. Les nouveaux tissus de granulation sont souvent
œdémateux.
Quelle est la protéine principale constituant une cicatrice ?
Le collagène !
Une plaie infectée par des bactéries va-t-elle guérir plus vite qu’une plaie stérile ?
Plus long, car la phase d’infiltration des neutrophiles et macrophages va être plus marquée que dans une plaie
stérile. Il peut s’en suivre d’une plus grande perte tissulaire et une cicatrice plus importante, donc une guérison
plus complexe
Une cicatrice a-t-elle la même résistance que la peau normale?
Quelle est la différence entre une guérison par première intention et une guérison par seconde intention?
