APP 3 Flashcards

Question

Lymphocytes T?

Answer 1

IMMUNITÉ CELLULAIRE o Le récepteur membranaire (T cell receptor (TCR)) permet de reconnaitre des fragments peptidiques d'antigènes protéiques qui sont liés à des molécules spécialisées dans la présentation des antigènes : le CMH (complexe majeur d'histocompatibilité), qui estsitué à la surface des cellules présentatrices d'antigènes (APC). Provenance : ▪ Proviennent des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. ▪ Maturité dans le thymus

Answer 2

Aident les lymphocytes B à produire des anticorps et les phagocytes à détruire les pathogènes ingérés. - Lymphocytes T régulateurs (Treg) : sous-population de CD4+ qui inhibent ou atténuent les réponses immunitaires.

Answer 3

: Lysent les cellules infectées (ayant des pathogènes intracellulaires).

Answer 4

Lysent les cellules infectées de façon non spécifique. - Font partie de l'immunité innée (elles n'ont pas de récepteurs spécifiques à leur surface).

Answer 5

Activation des lymphocytes : * Lymphocytes matures sont produits dans les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus). * Lymphocytes matures naïfs (matures, mais qui n'ont jamais rencontrés l'antigène) vont dans les organes lymphoïdes périphériques. o Ces cellules sont dans les organes périphériques ou dans la circulation pendant plusieurs jours et mois. o S'ils ne rencontrent jamais leur antigène, ils meurent par apoptose. * Les lymphocytes naïfs rencontrent l'antigène et sont activés : ils se différencient en cellules effectrices et en cellules mémoires.

Answer 6

produisent des molécules permettant l'élimination des antigènes.

Answer 7

Plasmocytes : sécrètent des anticorps (sont activés dans les organes périphériques et peuvent y rester pour sécréter les anticorps). - Plasmablastes : sécrètent des anticorps (sont présents dans le sang). *Ils peuvent aller dans la moelle osseuse et se développer en plasmocytes à longue durée de vie (continuent à produire une petite quantité d'anticorps après que l'infection soit éradiquée).

Answer 8

- Produisent des cytokines permettant d'activer les lymphocytes B, les macrophages et d'autres types cellulaires.

Answer 9

- Possèdent la machinerie pour tuer les cellules infectées (courte durée de vie : ils meurent dès que l'antigène est éliminé).

Answer 10

: n'ont aucune fonction effectrice. ▪ Survivent pendant une longue période sans stimulation par l'antigène. ▪ La proportion de cellules mémoires dans le sang augmente avec l'âge (environ 5% chez le nouveau-né et 50% chez l'adulte), en raison de l'exposition constante aux pathogènes. ▪ Lorsqu'elles rencontrent l'antigène (même antigène que celui ayant induit leur développement) : enclenchement de la réponse immunitaire secondaire

Answer 11

* Situées dans les épithéliums. * Captent les antigènes pour les amener aux lymphocytes dans les tissus lymphoïdes périphériques.

Answer 12

(plus efficaces à induire une réponse des lymphocytes T) * Elles captent les antigènes peptidiques des microorganismes dans les épithéliums et les amènent aux ganglions lymphatiques qui drainent cette région. * Si le microorganisme se rend au ganglion directement, les cellules dendritiques qui y résident peuvent capter l'antigène et le présenter aux lymphocytes. * Ces cellules présentent un fragment d'antigène aux lymphocytes T.

Answer 13

Ils captent les antigènes en phagocytant un microorganisme ayant pénétré dans le tissu (s'il passe à travers l'épithélium) → phagocytés par les macrophages résidents du tissu. * Les macrophages présentent leurs antigènes aux lymphocytes T et aux lymphocytes B.

Answer 14

* Ils présentent des antigènes aux lymphocytes T auxiliaires (helper) et reçoivent également des signaux qui stimulent la production d'anticorps. * Ils peuvent reconnaître directement les antigènes des microorganismes (membranaires ou sécrétés) et s'activer.

Answer 15

* Sont présents dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes des organes lymphoïdes périphériques. * Présentent les antigènes aux lymphocytes B seulement dans les follicules.

Answer 16

(cellules dendritiques surtout, mais aussi macrophages, lymphocytes B et autres types cellulaires) * En plus de présenter des antigènes, elles produisent des protéines de surface ou sécrètent des protéines en réponse à la présence d'un microorganisme, qui contribuent à la prolifération et à la différenciation des lymphocytes T naïfs en cellules effectrices

Answer 17

Cellules dendritiques Macrophages résidents du tissu Lymphocytes B Cellules dendritiques folliculaires APC professionnelles

Answer 18

Responsables de la maturation des lymphocytes. * Moelle osseuse et thymus * Organes permettent la maturation des lymphocytes en cellules matures. * Une fois matures, les lymphocytes quittent les organes primaires pour aller dans la circulation ou dans les organes périphériques.

Answer 19

Responsables du développement de la réponse immunitaire adaptative. * Composés de : ganglions lymphatiques, rate, muqueuses, épithélium cutané * Organes où se rendent les lymphocytes matures naïfs pour rencontrer les antigènes spécifiques. * Rôles : Optimiser la rencontre entre les lymphocytes, les APC et les antigènes, et rassembler des cellules peu nombreuses (lymphocytes T auxiliaires et lymphocytes B) pour qu'elles puissent interagir ensemble et développer une réponse immunitaire. o Les lymphocytes circulent à travers l'organisme, mais se rendent de préférence dans les organes lymphoïdes périphériques. o Les APC amènent les antigènes dans ces organes pour les concentrer en ce lieu afin que les lymphocytes présents spécifiques à cet antigène puissent être activés.

Answer 20

Rôle de concentration des antigènes dans la circulation lymphatique. o Agrégats nodulaires encapsulés qui drainent la lymphe (liquide qui s'échappe constamment des vaisseaux sanguins des épithéliums, des tissus conjonctifs et de la plupart des organes parenchymateux, et qui contient des substances issues des épithéliums et des tissus). o La lymphe passe par les ganglions, qui la filtrent. ▪ Les cellules dendritiques concentrent les antigènes aux ganglions : - Les cellules dendritiques présentes dans les ganglions peuvent capter des antigènes présents dans la lymphe (provenant des épithéliums ou des tissus). - Les cellules dendritiques présentes dans les épithéliums ou dans les tissus peuvent y capter les antigènes et les transporter dans les ganglions. o Follicules : ▪ Les lymphocytes B sont concentrés dans les follicules (en périphérie/dans le cortex). → Si les lymphocytes B dans les follicules ont répondu récemment à un antigène, le follicule peut contenir une région centrale appelée « centre germinatif ». ▪ Les follicules contiennent les cellules dendritiques folliculaires. o Extérieur des follicules : ▪ Les lymphocytes T sont concentrés à l'extérieur des follicules (région paracorticale/dans le paracortex). ▪ L'extérieur des follicules contient les cellules dendritiques.

Answer 21

Rôle de concentration des antigènes dans la circulation sanguine. o Organe abdominal très vascularisé o Le sang passe par la rate. → La rate permet de filtrer le sang par ses canaux (sinusoïdes). o Contient : ▪ Cellules dendritiques et macrophages, qui captent les antigènes du sang. ▪ Phagocytes, qui ingèrent et détruisent les pathogènes du sang. o Les lymphocytes B sont concentrés dans les follicules. o Les lymphocytes T sont concentrés dans les manchons lymphoïdes périartériolaires (entourent les petites artérioles).

Answer 22

o Tissus lymphoïdes, APC et molécules effectrices sous les épithéliums de la peau et des tractus gastro-intestinal et respiratoire. o Site de réponse immunitaire contre les pathogènes qui pénètrent à travers les épithéliums. o Les cellules immunitaires sont dispersées sous les épithéliums, mais il peut y avoir des amas d'APC et de lymphocytes organisés comme en ganglions lymphatiques (ex : dans les amygdales et les plaques de Peyer dans l'intestin). o Il contient beaucoup de lymphocytes mémoires. o Il semble y avoir une réponse des lymphocytes T régulateurs (Treg) et des cellules dendritiques pour inhiber la réponse immunitaire contre les microorganismes commensaux.

Answer 23

o Les cellules dendritiques folliculaires sécrètent en permanence une chimiokine particulière pour laquelle les lymphocytes B naïfs expriment un récepteur, le CXCR5. Cette chimiokine attire les lymphocytes B du sang dans les follicules des organes lymphoïdes. o Les lymphocytes T sont confinés dans la zone paracorticale des ganglions lymphatiques et dans les manchons lymphoïdes périartériolaires de la rate, car ils expriment un récepteur, le CCR7, qui reconnaît des chimiokines produites par des cellules présentes dans ces zones des ganglions lymphatiques. o Les lymphocytes attirés de la lymphe ou du sang vont se concentrer dans leur région respective. o Une fois activés par des antigènes, les lymphocytes réduisent progressivement leur production des récepteurs de ces chimiokines et ne sont plus séquestrés dans certaines zones anatomiques. Les lymphocytes T et B se mélangent donc dans les ganglions et la rate. → Seules les cellules qui ont été activées par l'antigène migrent. ▪ Les lymphocytes T auxiliaires interagissent avec les lymphocytes B pour qu'ils se différencient en plasmocytes

Answer 24

o Les lymphocytes activés (surtout les lymphocytes T) quittent les ganglions par les vaisseaux lymphatiques efférents et quittent la rate par les veines pour se rendre au foyer de l'infection. ▪ Les lymphocytes B n'ont pas besoin de migrer au foyer de l'infection, car les anticorps qu'ils sécrètent s'y rendent (ils restent dans les organes lymphoïdes périphériques ou migrent dans la moelle osseuse). o Les lymphocytes naïfs circulent constamment entre le sang et les organes lymphoïdes périphériques où ils peuvent être activés par un antigène. ▪ Si les lymphocytes ne reconnaissent pas d'antigène dans les organes lymphoïdes périphériques, ils regagnent la circulation (la probabilité de rencontre est simplement augmentée dans les organes lymphoïdes périphériques). o Les cellules mémoires peuvent recirculer dans les ganglions lymphatiques pour développer éventuellement une réponse immunitaire secondaire ou se rendre au site de l'infection pour éliminer rapidement le pathogène.

Answer 25

* Les épithéliums (peau, tractus gastro-intestinal et respiratoire) forment une barrière physique contre les pathogènes et les empêchent de se répliquer en produisant des substances antimicrobiennes. * Si les pathogènes entrent, les phagocytes (neutrophiles et macrophages) phagocytent les pathogènes. * Les macrophages et les cellules dendritiques sécrètent des cytokines. * La réaction inflammatoire s'enclenche par la sécrétion de cytokines (pour attirer les leucocytes et des protéines plasmatiques au foyer infectieux). * La réponse antivirale s'enclenche par les interférons de type I et par les cellules NK. * La réponse immunitaire innée stimule la réponse immunitaire adaptative. (Et vice versa)

Answer 26

* Stratégies : o Les anticorps lient les pathogènes extracellulaires (les empêchent d'infecter d'autres cellules de l'hôte et favorisent leur phagocytose). o Les lymphocytes T auxiliaires stimulent l'efficacité des phagocytes, recrutent des leucocytes responsables de la destruction des pathogène et renforcissent la fonction protectrice des épithéliums. o Les lymphocytes T cytotoxiques détruisent les cellules infectées lorsque le pathogène est intracellulaire (inaccessible aux anticorps)

Answer 27

1) Reconnaissance de l'antigène 2) Activation des lymphocytes 3) Élimination des antigènes 4) Déclin de la réponse immunitaire et homéostasie 5) Mémoire immunologique

Answer 28

▪ Signal #1 : - Captage et fragmentation de l'antigène par les APC. - Présentation de l'antigène en association avec un CMH à leur surface. - Les lymphocytes T reconnaissent le complexe CMH-peptide. ▪ Signal #2 : - Lors de la réponse immunitaire innée : Les cellules dendritiques sont activées, expriment des molécules co-stimulatrices (ex : B7) et sécrètent des cytokines. → Responsables de la stimulation de la prolifération et de la différenciation des lymphocytes T (en cellules TH1, TH2, TH17 ou Treg). - Lors de l'activation du système du complément : Certains produits stimulent la prolifération et la différenciation des lymphocytes B. ▪ Le signal #2 permet de déclencher une réponse immunitaire contre un antigène spécifique à un pathogène.

Answer 29

▪ Activation des lymphocytes T par l'antigène et par co-stimulation : - Les combinaisons de signaux (antigène, co-stimulation, cytokines produites par les lymphocytes T activés) permettent la prolifération (expansion clonale) des lymphocytes T et leur différenciation en cellules effectrices et mémoires. - Lymphocytes T cytotoxiques : * Regagnent la circulation jusqu'au foyer infectieux et combattent le pathogène. - Lymphocytes T auxiliaires : * Sécrètent des cytokines. * Expriment des molécules à leur surface. * Recrutent des neutrophiles et d'autres leucocytes au foyer infectieux. * Activent des macrophages. * Restent dans les organes lymphoïdes et contribuent au fonctionnement des lymphocytes B. ▪ Activation des lymphocytes B par l'antigène et par co-stimulation : - Les lymphocytes B prolifèrent (expansion clonale) et se différencient en plasmocytes, qui produisent des anticorps. - Les antigènes polysaccharidiques et lipidiques ont plusieurs épitopes identiques. → Ils peuvent se lier à plusieurs BCR et induire l'activation des lymphocytes B (sécrètent des IgM). - Les antigènes protéiques ne peuvent pas lier plusieurs BCR et les lymphocytes B ont besoin des lymphocytes T CD4+ pour être activées (sécrètent des IgG, des IgA et des IgE). - Les lymphocytes B ingèrent des antigènes protéiques et les présentent aux lymphocytes T auxiliaires, qui produisent des cytokines et des protéines de surface permettant l'activation des lymphocytes B.

Answer 30

▪ Par l'action des lymphocytes T cytotoxiques (induisent l'apoptose des cellules infectées ou des macrophages ayant ingéré un pathogène qui s'est échappé du phagosome). ▪ Par l'action des anticorps (neutralisent et servent d'opsonines).

Answer 31

▪La majorité des cellules effectrices meurent par apoptose pour ramener le système à son état initial (homéostasie). ▪Les lymphocytes ont une courte durée de vie et les pathogènes fournissent l'essentiel des stimuli nécessaires à la survie et à l'activation des lymphocytes.

Answer 32

▪ Les cellules mémoires générées lors de la première réponse ont une longue durée de vie (peuvent survivre pendant des années). ▪ Elles permettent de réagir plus rapidement et de manière plus importante lors d'une exposition ultérieure au même pathogène.

Answer 33

Adaptive immune responses consist of sequential phases : recognition of antigen by specific lymphocytes, activation of lymphocytes (consisting of their proliferation and differentiation into effector cells), and the effector phase (elimination of antigen). The response declines as antigen is eliminated. The antigen-specific cells that survive are responsible for memory. The duration of each phase may vary in different immune responses.

Answer 34

* Cellules dendritiques interdigitées (conventionnelles) o Majorité des cellules dendritiques o Expriment de hauts niveaux de CMH de classe II et de molécules co-stimulatrices de lymphocytes T. o Immatures : ▪ Résident dans l’épithélium et stratégiquement placées pour capturer les microbes entrants (ex : cellules de Langerhans de l’épiderme). o Matures : ▪ Présentes dans les zones des lymphocytes T dans les tissus lymphoïdes. ▪ Présentent les antigènes aux lymphocytes T circulants à travers ces tissus. * Cellules dendritiques folliculaires (FDCs) o Localisation : centres germinaux des follicules lymphoïdes de la rate et des ganglions o Ont des récepteurs pour les IgG (Fc tails of IgG) et pour les protéines du complément. o Présentent les antigènes pour activer les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes et promeuvent une réponse secondaire.

Answer 35

o Présents dans le sang et les tissus. o Principale source d’interféron de type 1 dans les réponses immunitaires innées aux infections virales.

Answer 36

Les cellules dendritiques utilisent les récepteurs membranaires pour lier les microbes, comme les lectines, qui reconnaissent des structures glucidiques typiques du microbe. Les microbes entrent dans les cellules par endocytose, dépendant des récepteurs, ou par pinocytose. Les microbes stimulent des réactions immunitaires innées par liaison aux Toll like receptors (TLR). Il y a ensuite production de cytokines inflammatoires (TNF et IL-1). La combinaison de la signalisation passant par les TLR et celle des cytokines active les cellules dendritiques et entraîne ainsi plusieurs changements dans leur phénotype, leur migration et leur fonction.

Answer 37

1. Rencontre des cellules dendritiques conventionnelles avec les microbes (barrières épithéliales) 2. Activation des cellules dendritiques 3. Perte d’adhérence aux épithéliums 4. Les cellules dendritiques expriment le récepteur de chimiokines CCR7 (spécifique aux chimiokines produites par l’endothélium des vaisseaux lymphatiques et des cellules stromales dans la zone des lymphocytes T des ganglions lymphatiques). 5. Ces chimiokines attirent les cellules dendritiques hors de l’épithélium → vaisseaux lymphatiques → ganglions lymphatiques. * Au cours de la migration, il y a maturation des cellules : elles se transforment en cellules présentatrices d’antigènes capables de stimuler les lymphocytes T. o ↑ synthèse et expression stable des molécules du CMH et des molécules de co-stimulation Les cellules dendritiques captent des antigènes solubles : * Antigènes dans la lymphe : captés par les cellules dendritiques des ganglions lymphatiques. * Antigènes dans le sang : captés par les cellules dendritiques de la rate. Tout cela permet la concentration des antigènes protéiques microbiens dans les ganglions lymphatiques (où il y a ↑ probabilité de rencontre avec les lymphocytes T). * Les lymphocytes T naïfs circulent continuellement à travers les ganglions et expriment le récepteur CCR7.

Answer 38

* Ingèrent les microbes et autres antigènes et les présentent pour la reconnaissance par les lymphocytes T. * Les lymphocytes activent les macrophages pour tuer les microbes. → Réaction centrale de l’immunité cellulaire

Answer 39

Ils présentent les peptides aux lymphocytes T auxiliaires et reçoivent des signaux qui stimulent la réponse des anticorps aux antigènes

Answer 40

Les antigènes de différents compartiments cellulaires sont présentés sur des molécules du CMH différentes et donc reconnues par des lymphocytes différents. Les antigènes qui sont ingérés dans l’environnement extracellulaire sont traités dans des vésicules endosomales et lysosomales et sont présentés sur les CMH de classe II. * Protéines ingérées placées sur les CMH-II : o Reconnues par les lymphocytes T auxiliaires, dont le récepteur CD4 se lie au CMH-II. * Antigènes du cytoplasme sont placés sur les CMH-I : o Reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques, dont le récepteur CD8 se lie au CMH-I. * Protéines d’antigènes, polysaccharides et autres antigènes non-protéiques : o Reconnus par les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes des organes lymphoïdes.

Answer 41

1) Internalisation/ingestion de l’antigène 2) Protéolyse dans des vésicules (phagosomes ou endosomes qui fusionnent avec des lysosomes) 3) Association des peptides aux molécules du CMH de classe II 4) Transport des complexes peptide-CMH à la surface cellulaire

Answer 42

* Antigènes internalisés à partir de l’environnement extracellulaire. * Par : cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B * Internalisation : o Phagocytose o Endocytose dépendant de récepteurs o Pinocytose (sans phase de reconnaissance spécifique)

Answer 43

Les protéines y sont dégradées par des protéines protéolytiques, provoquant la formation de peptides.

Answer 44

* La molécule de classe II associée à une protéine dite « chaine invariante (li) » (contenant une séquence CLIP (class II invariant chain peptide)) est transférée du réticulum endoplasmique, où elle a été synthétisée, vers les vésicules endosomiales/lysosomiales tardives. * Les endosomes/lysosomes contiennent des peptides dérivés des protéines extracellulaires ingérées. La chaîne invariante y est dégradée, ne laissant que le fragment CLIP dans le sillon de liaison au peptide. Celui-ci est ensuite échangé avec des peptides des protéines ingérées par la protéine DM.

Answer 45

* Suivant la liaison ferme de l’un des peptides provenant des protéines ingérées, le complexe peptide-CMH se stabilise et est transféré à la surface cellulaire. o Si la molécule du CMH ne trouve pas de peptide auquel elle peut se lier, la molécule vide est instable et est dégradée par les protéases lysosomiales. Tout antigène protéique peut donner naissance à de nombreux peptides, mais peu d’entre eux sont capables de se lier aux molécules du CMH et stimuler des réponses immunitaires chez l’individu

Answer 46

1) Marquage des antigènes dans le cytosol ou le noyau 2) Protéolyse par un organite spécialisé (protéasome) 3) Transport des peptides dans le réticulum endoplasmique 4) Liaison des peptides aux CMH-I nouvellement synthétisés

Answer 47

* Antigènes : o Virus présent dans le cytoplasme o Microbes phagocytés échappés ou transportés en dehors de phagosomes dans le cytosol o Protéines cytosoliques ou nucléaires codées par des gènes mutés ou altérés (ex : cellules tumorales) * Ces antigènes protéiques sont destinés à la destruction par protéolyse en passant par la voie ubiquitineprotéasome

Answer 48

* Les protéines sont dépliées, marquées de façon covalente par les ubiquitines et enfilées dans le protéasome, avant d’y être dégradées. * Lors d’inflammation, la composition enzymatique des protéasomes change, faisant en sorte que les protéines cytosoliques et nucléaires sont clivées très rapidement en peptides ayant la taille et les propriétés de séquence typique pour se lier au CMH-I.

Answer 49

* Fait par TAP (transporter associated with antigen processing), une molécule de transport spécialisée située dans la membrane du réticulum endoplasmique. o Lie les peptides générés par le protéasome dans le cytoplasme et les pompe à l’intérieur du réticulum endoplasmique.

Answer 50

* Association des molécules du CMH-I vides à une protéine de pontage, la tapasine, qui les lie aux molécules de TAP dans la membrane du réticulum endoplasmique. * Captage des molécules peptidiques par les CMH-I vides à leur entrée dans le réticulum endoplasmique. o À noter : Dans le réticulum endoplasmique, les molécules du CMH-II ne peuvent pas lier de peptides en raison de leur association à la chaîne invariante. * Stabilisation du complexe peptide-CMH et dissociation de TAP. * Transport à la surface cellulaire.

Answer 51

Certaines cellules dendritiques ont la capacité d’ingérer des cellules infectées, des cellules tumorales mortes, des microbes et des antigènes microbiens, et de transporter les antigènes ingérés dans le cytosol, où ils sont apprêtés par le protéasome. Les peptides antigéniques qui sont générés entrent dans le réticulum endoplasmique et se lient au CMH-I, qui ultimement les présentent aux lymphocytes T CD8+. → Présentation croisée o Utile lorsque les cellules infectées n’ont pas la capacité de présenter eux-mêmes les antigènes du virus, de gagner les ganglions lymphatiques ou de produire les signaux nécessaires à l’activation des lymphocytes T. * Naturellement présentés par le CMH-II aux lymphocytes T CD-4+

Answer 52

Les lymphocytes dits « naïfs » (qui n’ont jamais rencontré d’antigènes) sont activés par les antigènes et les co-stimulateurs dans les organes périphériques lymphoïdes. Ils prolifèrent et se différencient en cellules effectrices qui migrent aux sites où l’antigène est présent. Lorsqu’activés, les lymphocytes T sécrètent des cytokines qui fonctionnent comme des facteurs de croissance et de différenciation, et servent d’intermédiaire entre les leucocytes.

Answer 53

Les lymphocytes T naïfs circulent à travers les organes lymphoïdes à la recherche d’antigènes protéiques étrangers. Le lymphocyte T doit être stimulé pour se différencier en cellules effectrices ; ce processus est déclenché par la reconnaissance des antigènes. 2. Les antigènes protéiques sont transportés dans les organes lymphoïdes où circulent les lymphocytes T naïfs et ils sont apprêtés et présentés par les molécules du CMH des cellules dendritiques (APC). 3. En même temps que le lymphocyte T est confronté à l’antigène, il reçoit des signaux supplémentaires sous la forme de produits microbiens ou de molécules exprimées par les APC en réponse aux réactions immunitaires innées à ces microbes. 4. Expansion clonale : Les lymphocytes T sécrètent des cytokines qui stimulent la prolifération des lymphocytes T spécifiques de l’antigène. 5. Différenciation : une fraction de ces lymphocytes T activés passe par la différenciation, qui aboutit à la conversion en lymphocytes T effecteurs. 6. Certains lymphocytes T effecteurs peuvent rester dans le ganglion lymphatique, alors que d’autres quittent les organes lymphoïdes et migrent dans la circulation sanguine et les tissus. 7. Les autres cellules filles des lymphocytes T ayant proliféré se différencient en lymphocytes T mémoire dont la durée de vie est longue, qui sont fonctionnellement inactifs, et qui recirculent pendant des mois ou des années. 8. Lorsque les lymphocytes T effecteurs éliminent l’agent infectieux, les stimuli qui ont déclenché l’expansion clonale et la différenciation des lymphocytes T sont également éliminés.

Answer 54

1) Reconnaissance des peptides associés aux molécules du CMH 2) Molécules d’adhérence dans les réponses des lymphocytes T 3) Co-stimulation dans l’activation des lymphocytes T

Answer 55

* Le TCR et le corécepteur CD4/CD8 reconnaissent ensemble le complexe antigène peptidique-CMH sur les APC. * Cette reconnaissance constitue le premier signal (signal de déclenchement) induisant l’activation des lymphocytes T. o Le TCR reconnait le complexe peptide-CMH. o Le corécepteur CD4/CD8 reconnait CMH-II ou CMH-I. ▪ CD4 reconnait le CMH-II (antigène ingéré à partir du milieu extracellulaire). ▪ CD8 reconnait le CMH-I (antigène cytosolique ou nucléaire). * Le TCR et le corécepteur doivent être engagés simultanément pour déclencher la réponse des lymphocytes T

Answer 56

* Les molécules d’adhérence présentes sur les lymphocytes T reconnaissent leurs ligands sur les APC. * Elles stabilisent la liaison des lymphocytes T aux APC pendant un temps suffisant pour atteindre le seuil de signalisation. * Les plus importantes : Intégrines o Famille de protéines hétérodimériques o Principalement : LFA-1 (leukocyte function-associated antigen 1), dont le ligand sur les APC est ICAM-1 (intercellular adhesion molecule I, ou CD-54) ▪ Sur les lymphocytes T naïfs : LFA-1 dans un état de faible affinité ▪ Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T : augmentation de l’affinité du LFA-1, qui augmente la force de liaison du lymphocyte T pour les APC → Boucle de rétroaction positive o Rôle important dans l’orientation de la migration des lymphocytes T effecteurs et d’autres leucocytes de la circulation vers les foyers infectieux.

Answer 57

* Les molécules de co-stimulation fournissent aux lymphocytes T des stimuli qui agissent conjointement avec la stimulation par l’antigène. o Les molécules de co-stimulation sont les « seconds signaux » nécessaires à l’activation des lymphocytes T. * 2 molécules apparentées présentes sur les APC : B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86) o Leur expression est fortement augmentée lors de la rencontre entre l’APC et les microbes. o Elles sont reconnues par le récepteur CD28, exprimé sur la plupart des lymphocytes T. o Différents membres des familles B7 et CD28 servent à stimuler ou inhiber les réponses immunitaires. o La signalisation assurée par CD28 est essentielle pour les réponses des lymphocytes T naïfs. ▪ En l’absence d’interactions entre CD28 et B7, l’engagement du TCR seul ne peut activer les lymphocytes T. ▪ Cette co-stimulation permet que lymphocytes T naïfs ne soient pas activés par des molécules étrangères inoffensives ou des antigènes du soi. * Autre ensemble de molécules de co-stimulation : ligand de CD40 (CD40L ou CD154) sur les lymphocytes et CD40 sur les APC o Ne stimulent pas directement l’activation des lymphocytes T. o Stimule l’expression, par les APC, de molécules de co-stimulation B7 et la sécrétion de cytokines (ex : IL-2) qui favorisent la différenciation des lymphocytes T. * Rôle de la co-stimulation : o Les antigènes protéiques (ex : ceux des vaccins) ne parviennent pas à déclencher des réponses immunitaires dépendantes des lymphocytes T, et donc de la mémoire, sauf s’ils sont administrés avec une autre substance qui activent les APC. → Adjuvant ▪ Adjuvants : Induisent l’expression de molécules de co-stimulation sur les APC et font sécréter, par ces cellules, des cytokines qui activent les lymphocytes T. - Se lient aux récepteurs de reconnaissance des motifs du système immunitaire inné (ex : TLR, récepteurs de type NOD). - Ils trompent ainsi le système immunitaire en le forçant à répondre à des antigènes protéiques purifiés vaccinaux, comme s’ils faisaient partie de microbes infectieux.

Answer 58

* L’activation des lymphocytes T est stimulée par la reconnaissance des complexes peptide-CMH-I et nécessite une co-stimulation et des lymphocytes T CD4+. * Les lymphocytes T CD4+ peuvent produire des cytokines ou des molécules membranaires qui contribuent à l’activation des lymphocytes T CD8+. o Toutefois, les réponses des lymphocytes T CD8+ à certains virus ne nécessitent pas toujours la contribution des lymphocytes T CD4+.

Answer 59

Des récepteurs inhibiteurs sont requis pour limiter les réponses immunitaires et y mettre fin. → CTLA-4 et PD-1 * Ils sont induits dans les lymphocytes T activés et interviennent pour terminer les réactions de ces cellules. * CTLA-4 joue un rôle important dans la fonction suppressive des cellules T régulatrices.

Answer 60

Pour que les lymphocytes T puissent répondre à une infection, ils doivent prendre part à 2 types d’activité migratoire : 1) Les lymphocytes T naïfs doivent migrer entre le sang et les tissus lymphoïdes dans tout l’organisme, jusqu’à ce qu’ils rencontrent, au sein d’un ganglion lymphatique ou de la rate, des cellules dendritiques qui présentent les antigènes qu’ils reconnaissent. * Il y a activation, différenciation et expansion des lymphocytes T sous forme de clones de lymphocytes T effecteurs. 2) Les lymphocytes effecteurs migrent dans les foyers infectieux où ils doivent éliminer les microbes.

Answer 61

Sélectines, intégrines et chimiokines

Answer 62

Molécule d’adhérence L-sélectine et chimiokine CCR7 ▪ Assurent la migration sélective dans les ganglions lymphatiques par les HEV (high endothelial venules) → entrée dans les ganglions lymphatiques ▪ Les HEV expriment des ligands glucidiques qui se lient à L-sélectine, ce qui les fait rouler et permet la liaison aux CCR7. - CCR7 transmet des signaux intracellulaires qui activent LFA-1 sur le lymphocyte T. - LFA-1 activée s’attache au ICAM-1 et arrête le roulement du lymphocyte T. ▪ Les lymphocytes T sortent du vaisseau à travers les jonctions endothéliales et restent dans les zones des lymphocytes T du ganglion lymphatique en raison des chimiokines qui y sont présentes. o Récepteur de S1P (phospholipide sphingosine-1-phosphate) : ▪ Grande densité de S1P dans le sang et la lymphe ; faible densité dans les ganglions ▪ Le S1P se lie aux lymphocytes T naïfs et réduit l’expression de son récepteur sur ceux-ci. - Il y a donc une plus faible densité de récepteurs de S1P sur les lymphocytes T circulants. ▪ Les lymphocytes T naïfs migrent dans les ganglions où il y a faible densité, ce qui fait que les récepteurs augmentent leur expression. - S’ils ne se lient à aucun antigène, il retourne dans circulation. - S’ils se lient à un antigène, l’expression du récepteur à S1P est supprimée durant quelques jours, pour permettre l’expansion clonale et la différenciation.

Answer 63

o Expriment des molécules d’adhérence et des récepteurs de chimiokines qui se lient à des ligands exprimés ou présentés sur l’endothélium vasculaire à la suite des réactions de l’immunité innée aux microbes. ▪ Expression des ligands glycoprotéiques pour les sélectines E et P : - L’endothélium du site infectieux, suite à son exposition au TNF et IL-1, expriment davantage les sélectines E et P. ▪ Expression des intégrines LFA-1 et VLA-4 : - L’endothélium du site infectieux, suite à son exposition au TNF et IL-1, expriment davantage les ligands des intégrines, en particulier ICAM-1 (le ligand de LFA-1) et VCAM-1 (le ligand de VLA-4). o Les lymphocytes T effecteurs qui traversent les vaisseaux sanguins dans le site de l’infection se lient aux sélectines et roulent sur la surface endothéliale. Ils expriment aussi des récepteurs pour les chimiokines (produites par les macrophages et les cellules endothéliales du foyer infectieux et présentées à la surface de l’endothélium). Les lymphocytes T effecteurs reconnaissent ces chimiokines, ce qui induit une augmentation de l’affinité de liaison des intégrines pour leurs ligands et ainsi une adhérence ferme des lymphocytes T à l’endothélium. Ensuite, ils interagissent avec d’autres molécules d’adhérence situées aux jonctions entre les cellules endothéliales et s’insinuent à travers ces jonctions jusqu’au tissu infecté. Les chimiokines stimulent la motilité des leucocytes en train de migrer.

Answer 64

Elles ont un rôle important dans les réponses immunitaires et inflammatoires et dans les maladies inflammatoires et immunologiques. * Impliquées dans l’immunité innée et l’inflammation. o Réponse première aux microbes et à la mort cellulaire o Les principales cytokines sont TNF et IL-1, les chimiokines (chimiotaxisme), IL-2 et IFN-γ. o Sources majeures : macrophages activés, cellules dendritiques, cellules endothéliales, lymphocytes, mastocytes et autres cellules * Régulent les réponses lymphocytaires et les fonctions effectrices dans l’immunité acquise. o Impliquées dans la prolifération et la différenciation lymphocytaires (IL-2 et IL-4) → processus d’expansion clonale o Impliquées dans l’activation de cellules effectrices. ▪ IFN-γ : Active les macrophages. ▪ IL-5 : Active les éosinophiles. o Sources : Lymphocytes T auxiliaires stimulés par les antigènes et les co-stimulateurs * Stimulent l’hématopoïèse. o Certaines cellules sont des CSF (colony-stimulating factors) ▪ Fonctionnent pour augmenter la sortie de leucocytes de la moelle osseuse et donc reconstituent les réserves leucocytaires qui sont consommés durant les réactions immunitaires et inflammatoires.

Answer 65

La première cytokine produite par les lymphocytes T CD4+, dans un délai de 1 à 2 heures après l’activation, est l’IL-2. L’activation augmente aussi rapidement la capacité des lymphocytes T à se lier et à répondre à l’IL-2, en amplifiant l’expression de récepteurs à l’IL-2 de haute affinité. * IL-2 est un facteur de croissance et de survie qui agit sur les lymphocytes T auxiliaires et stimule leur prolifération, menant à une augmentation du nombre de lymphocytes spécifiques aux antigènes. * Elle augmente la capacité des lymphocytes T à se lier et à répondre à l’IL-2 (par amplification de l’expression du récepteur à haute affinité). * Le récepteur est une molécule à 3 chaînes dont la 3e est de haute affinité. Les lymphocytes T naïfs expriment 2 chaînes de signalisation pour ce récepteur, mais n’expriment pas la chaine 𝛂 qui permet au récepteur de se lier à l’IL-2 avec une haute affinité. Quelques heures après l’activation par les antigènes et les molécules de co-stimulation, les lymphocytes T produisent la 3e chaîne, permettant à l’IL-2 d’être fortement liée. o Action autocrine : L’IL-2 produite par un lymphocyte T stimulé par un antigène se lie de préférence au même lymphocyte T et agit sur celui-ci

Answer 66

Prolifération des lymphocytes se produisant 1 à 2 jours après leur activation, ce qui entraîne une expansion des clones spécifiques à l’antigène. * Amplitude de l’expansion clonale plus importante chez les lymphocytes T CD8+ que chez les lymphocytes T CD4+, probablement en raison de leurs fonctions. o Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ étant des cellules effectrices qui tuent par contact direct les cellules infectées, un nombre important de ceux-ci peut être nécessaire pour tuer un grand nombre de cellules infectées, contrairement aux lymphocytes T CD4+, qui sécrètent des cytokines qui activent des cellules effectrices, ne nécessitant donc qu’une faible population cellulaire. * L’expansion considérable des lymphocytes T spécifiques d’un microbe n’est pas accompagnée d’une augmentation détectable des autres lymphocytes qui ne reconnaissent pas l’antigène. * Une à deux semaines après leur activation, certains lymphocytes T qui ont proliféré se sont différenciées en cellules effectrices/mémoire et la majorité meurt, car les stimuli ayant déclenché la réaction sont éliminés

Answer 67

Les cellules filles des lymphocytes qui prolifèrent après stimulation antigénique commencent à se différencier en cellules effectrices dont la fonction est d’éradiquer les infections. → Processus de différenciation * Résultat de changement dans l’expression génique * Les lymphocytes effecteurs différenciés apparaissent dans un délai de 3-4 jours après l’exposition à l’antigène. * Les lymphocytes T CD4+ deviennent capables de produire différents ensembles de cytokines. o Quittent les organes lymphoïdes périphériques vers les sites d’infection, ou restent dans ces organes et migrent dans les follicules lymphoïdes pour assister les lymphocytes B dans la production d’anticorps. * Les lymphocytes T CD8+ acquièrent la capacité de tuer les cellules infectées. Les lymphocytes effecteurs qui quittent les organes lymphoïdes et migrent vers le site de l’infection vont rencontrer à nouveau les antigènes microbiens qui stimuleront leur développement. Les lymphocytes effecteurs répondront de manière à éradiquer l’infection.

Answer 68

Les lymphocytes T CD4+ activent des phagocytes et des lymphocytes B en exprimant diverses molécules de surface et en sécrétant des cytokines. * Protéine de surface exprimée : CD40L (ligand de CD40). o Le gène codant CD40L est transcrit dans les lymphocytes T CD4+ en réponse à la reconnaissance de l’antigène et à la co-stimulation, entrainant son expression sur les lymphocytes T CD4+ après leur activation. o CD40L se lie à son récepteur, CD40, qui est exprimé sur les macrophages, les lymphocytes B et les cellules dendritiques. ▪ La liaison active ces cellules et stimule l’expression des molécules de co-stimulation se trouvant sur les APC, ainsi que la production de cytokines activant les lymphocytes T (processus d’amplification). * Les sous-populations de lymphocytes T CD4+ se distinguent par leurs fonctions et jouent des rôles distincts dans l’immunité cellulaire. Les cytokines qu’elles produisent diffèrent. o La sous-population qui se développe en réponse aux divers types de microbes est celle qui est la plus apte à leur éradication.

Answer 69

▪ Induites par des phagocytes activés par les microbes qu’ils ont ingérés. ▪ Leur différenciation est induite par la combinaison des cytokines IL-12, produites par les cellules dendritiques et les macrophages, et IFN-γ, produites par les cellules NK. Les IFN de type I, produits en réaction à des infections virales, favorisent également la différenciation TH1. ▪ Produisent la cytokine IFN-γ. - Cytokine activatrice des macrophages la plus puissante. - Favorise l’expansion des TH1 et inhibe le développement des TH2 et TH17, polarisant ainsi la réponse vers la sous-population TH1. - Stimule la production d’anticorps IgG, qui favorisent la phagocytose des microbes (chez les rongeurs, rôle non établi chez les humains). ▪ Renforcent l’aptitude des macrophages à tuer les microbes phagocytés par l’intermédiaire de l’IFN-γ et du CD40L. → Activation classique des macrophages - Les macrophages activés classiquement (M1) sécrètent des cytokines qui stimulent l’inflammation et augmentent l’expression des molécules du CMH et de co-stimulation, amplifiant la réponse des lymphocytes T.

Answer 70

▪ Induites lors d’infections par des vers parasitaires. ▪ Favorisent la destruction des parasites par l’intermédiaire des IgE, des mastocytes et des éosinophiles. ▪ Leur différenciation est stimulée par l’IL-4, sécrété par les mastocytes, d’autres cellules tissulaires et par les lymphocytes T dans des sites infectés par des helminthes. ▪ Produisent les cytokines IL-4, IL-5 et IL-13. - IL-4 : Stimule la production d’IgE, qui active les mastocytes et se lie aux éosinophiles. - IL-5 : Active les éosinophiles, qui libèrent leurs granules dont le contenu est toxique pour les parasites. - IL-13 : Stimule la sécrétion de mucus et le péristaltisme intestinal, contribuant à l’expulsion des parasites de l’intestin. ▪ Activation alternative des macrophages (M2) : - Les cytokines IL-4 et IL-13 suppriment l’activation des macrophages inflammatoires et amènent les macrophages à sécréter des facteurs de croissance, qui augmentent la synthèse de collagène par les fibroblastes et induisent la fibrose. - Joue un rôle dans la réparation des tissus après une lésion et peut contribuer à la fibrose dans divers états pathologiques. ▪ Impliqués dans des réactions allergiques à des antigènes environnementaux (allergènes).

Answer 71

▪ Leur différenciation est induite par des cytokines IL-1, IL-6 et IL-23, sécrétées par des cellules dendritiques et des macrophages en réponse à des champignons et des bactéries extracellulaires, ainsi que par TGF-β. ▪ Produisent les cytokines IL-17 et IL-22. - IL-17 : Stimule la production, par d’autres cellules, de chimiokines responsables du recrutement de leucocytes. - IL-22 : Contribue au maintien de l’intégrité des barrières épithéliales et favorise la réparation des épithéliums endommagés. ▪ Induisent des réactions inflammatoires qui détruisent les bactéries et les champignons extracellulaires et peuvent contribuer à plusieurs maladies inflammatoires. ▪ Stimulent le recrutement des neutrophiles et, dans une moindre mesure, des monocytes, induisant l’inflammation qui accompagne de nombreuses réponses immunitaires adaptatives cellulaires. ▪ Stimulent la production de substances antimicrobiennes, les défensines, qui agissent à la manière d’antibiotiques endogènes produits localement.

Answer 72

▪ Lymphocytes T CD4+ migrant dans les follicules riches en lymphocytes B ▪ Sécrètent des cytokines, telles que IFN-γ, IL-4 et IL-17, qui sont caractéristiques des sous-populations TH1, TH2 et TH17, de même que la cytokine IL-21, qui joue un rôle important dans la fonction des Tfh.

Answer 73

▪ Se développent dans le thymus ou les tissus lymphoïdes périphériques lors de leur rencontre avec des autoantigènes. ▪ Leur survie et leur fonction dépendent de la cytokine IL-2. Leur induction est également favorisée par la cytokine TGF-β. ▪ Bloquent l’activation des lymphocytes potentiellement dangereux et spécifiques des antigènes du soi. ▪ Suppriment les réponses immunitaires par plusieurs mécanismes : - Production de cytokines (ex : IL-10 et TGF-β) qui inhibent l’activation des lymphocytes, des cellules dendritiques et des macrophages. - Expression de CTLA-4, qui bloque ou épuise les molécules B7 des APC et les rend ainsi incapables de co-stimuler via CD28 et d’activer les lymphocytes T. - Réduction de la disponibilité de l’IL-2 pour les lymphocytes T en train de réagir, en accaparant cette cytokine.

Answer 74

Les lymphocytes T CD8+ détruisent les cellules infectées en sécrétant des protéines qui s’insèrent dans leur membrane et facilitent l’entrée des enzymes qui induisent l’apoptose de ces cellules. o Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques éliminent les microbes cytoplasmiques en utilisant le système des perforines-granzymes. * Les perforines font des trous dans la membrane. * Les granzymes passent par les pores et induisent l’apoptose de la cellule en clivant les caspases

Answer 75

Certains lymphocytes activés par un antigène se différencient en cellules mémoire à longue vie et demeurent en attente d’une infection à venir. o Les lymphocytes T mémoire survivent même après l’éradication de l’infection et la disparition des antigènes. o Ils requièrent des signaux provenant de certaines cytokines (ex : IL-7, IL-15) pour rester en vie. o Elles arrêtent la production de cytokines ou leur activité destructrice des cellules infectées (n’exercent pas leurs fonctions effectrices), mais peuvent reprendre rapidement dès qu’elles rencontrent leur antigène spécifique. o Localisation : o Organes lymphoïdes → Cellules mémoires centrales ▪ Responsables de l’expansion clonale rapide après la réexposition à l’antigène. o Divers tissus périphériques (notamment, la muqueuses et la peau) → Cellules mémoires effectrices ▪ Assurent des fonctions effectrices rapides lors de la réintroduction de l’antigène dans ces sites. o Circulation

Answer 76

* Les anticorps (Ac) sont capables de lier une grande variété d’antigènes (Ag), incluant les macromolécules et les petites molécules chimiques. * Ceci s’explique par les 3 régions de l’anticorps liant les antigènes, qui s’accommodent en se rapprochant pour former des sillons capables d’accueillir de petites molécules, ou en formant une surface plane qui peut accueillir diverses molécules plus grandes. o Régions : CDR1, CDR2, CDR3 (CDR3 est la plus variables des trois) ▪ Boucles constituant les CDR (complementary determining region → régions hypervariables, en français) * Les anticorps se lient aux antigènes par un lien réversible et non-covalent incluant les ponts hydrogènes, les interactions hydrophobes et des liaisons basées sur des charges. * La plus petite partie de l’antigène qui est reconnue et liée par les anticorps est nommée épitope (ou déterminant antigénique).

Answer 77

* Séquence d’une succession d’acides aminés (épitope linéaire) * Forme (déterminant de conformation) Certains épitopes sont cachés dans des molécules d’antigènes et sont exposés seulement à la suite d’un changement physico-chimique. La force avec laquelle la surface de liaison à l’antigène d’un anticorps se fixe à l’épitope d’un antigène ou la quantité d’antigène occupant se fixant à l’épitope est appelée affinité d’interaction.

Answer 78

Situation où des anticorps spécifiques d’un antigène peuvent se fixer à d’autres antigènes. * Peut résulter de l’existence : o D’un épitope en commun entre l’antigène cross-réactif et l’antigène immunisant. o De la reconnaissance d’un épitope possédant une structure similaire à l’antigène immunisant.

Answer 79

peut être lié par un anticorps (polysaccharide)

Answer 80

Va initier une réponse immunitaire. Il y a différents degrés d’immunogénicité (du plus grand au plus petit : peptides, polysaccharides, lipides).

Answer 81

* Antigène thymo-dépendant (qui est impliqué dans la coopération avec les lymphocytes T) : Antigène protéique * Antigène thymo-indépendant : Antigène polymérique (polysaccharides, glycolipides, acides nucléiques)

Answer 82

Les anticorps sont composés de quatre chaînes polypeptides (2 chaînes lourdes identiques et 2 chaînes légères identiques). * Une chaîne légère comporte un domaine C (région constante) et un domaine V (région variable). * Une chaine lourde comporte 3-4 domaines C et un domaine V. * Chaque domaine se replie pour former une conformation tridimensionnelle caractéristique appelée domaine immunoglobuline (Ig). Le fragment d’anticorps qui contient une chaine légère et un fragment V et C de la chaine lourde est le fragment Fab (fragment antigen binding). * Le fragment Fab permet la reconnaissance de l’antigène et sa liaison. Le reste de l’anticorps (le reste des chaînes lourdes) est appelée Fc (fragment cristallin). * La région Fc permet l’activité biologique et les fonctions effectrices des anticorps (mécanismes d’élimination des microbes et toxines). Chaque anticorps contient 2 régions Fab identiques et une région Fc. Les anticorps qui contiennent des chaînes lourdes différentes appartiennent à différents isotypes. Les anticorps sont nommés en fonction de leur chaîne lourde (IgM, IgG, IgD, IgE et IgA). * IgM, IgG et IgA représentent 95% des anticorps circulants. * Attention : Les régions C des chaines lourdes peuvent commuter pendant la réponse humorale, mais la région V ne change pas. Ainsi, chaque clone de lymphocyte B conserve sa spécificité.

Answer 83

Les lymphocytes B naïfs expriment 2 classes d’anticorps liés à la membrane simultanément (récepteurs d’antigènes) : IgM+ et IgD+. L’activation des lymphocytes B provoque une expansion clonale et une différenciation, entre autres, en plasmocytes (cellules effectrices) qui sécrètent des anticorps, qui migrent dans tout le corps. Les descendants des lymphocytes B naïfs qui exprimaient des IgM et IgD peuvent, lorsqu’activés, produire des IgM ou d’autres classes de chaines lourdes (IgG, IgA, IgE – commutation de classe). Les lymphocytes B peuvent reconnaître et être activés par des protéines, des polysaccharides, des lipides et des molécules chimiques

Answer 84

* Réponse à anticorps dirigée contre des antigènes T-indépendante : o Activation du lymphocyte B lorsque ses anticorps se lient à plusieurs épitopes identiques des antigènes polysaccharides, lipidiques et à d’autres antigènes non protéiques. o Stimulent surtout la sécrétion d’IgM. * Réponse à anticorps dirigée contre des antigènes T-dépendante : o Les antigènes protéiques sont ingérés par les lymphocytes B, sont dégradés et leurs peptides sont présentés sur un CMH-II. Les lymphocytes T auxiliaires (CD4) reconnaissent l’antigène peptidique présenté sur le CMHII, de même que les molécules de costimulation (ex : B7). L’activation des lymphocytes T auxiliaires induit l’expression de CD40L et la sécrétion de cytokines, qui se lient à leurs récepteurs sur les lymphocytes B et les activent. o Il y a alors différenciation par commutation de classes de chaînes lourdes (commutation isotypique). ▪ Production d’anticorps présentant différents isotypes. Ils assurent différentes fonctions effectrices et sont spécifiques dans la lutte contre différents microbes. * Les isotypes différents sont IgG, IgA et IgE.

Answer 85

* Maturation d’affinité : Production d’anticorps avec une affinité croissante pour l’antigène suite à une exposition répétée à l’antigène. o La réponse primaire (première exposition à l’antigène) produit moins d’anticorps que les réponses secondaires

Answer 86

La majorité des lymphocytes B migrent vers les follicules des ganglions (lymphocytes B folliculaires), où ils forment des centres de germination. Ces lymphocytes produisent des anticorps de manière T-dépendante. La majorité des lymphocytes B migrent vers les follicules des ganglions (lymphocytes B folliculaires), où ils forment des centres de germination. Ces lymphocytes produisent des anticorps de manière T-dépendante. Les lymphocytes B de la zone marginale (zone marginale de la pulpe blanche splénique) et les lymphocyte B B-1 répondent aux antigènes polysaccharides et lipidiques. * Ces deux classes produisent surtout des IgM. Certains plasmocytes migrent dans la moelle osseuse et vivent des années. Ils continuent à produire de petites quantités d’anticorps (plasmocytes à longue durée de vie). Certains lymphocytes B se différencient en lymphocytes B mémoire (ne peuvent pas sécréter d’anticorps, mais peuvent se différencier en cellules productrices d’anticorps lorsque réexposés à l’antigène). Les anticorps sont formés dans les organes lymphoïdes périphériques, mais migrent dans tout le corps.

Answer 87

1. Neutralisation des microbes et des toxines microbiennes 2. Opsonisation et phagocytose 3. Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps 4. Réaction dépendante des IgE des mastocytes et des éosinophiles 5. Voie d’activation classique du complément 6. Immunité associée aux muqueuses (immunité sécrétoire) 7. Immunité néonatale (immunité passive)

Answer 88

* Fixation de l’anticorps sur l’enveloppe microbienne (par liaison de la région Fab) ou la paroi cellulaire. o Empêche le microbe d’infecter et de coloniser l’hôte. o Empêche le développement de l’infection. * Fixation sur les toxines produites par les germes. o Empêche les effets délétères des toxines sur les cellules.

Answer 89

* Recouvrement du microbe par les anticorps, ce qui favorise l’ingestion par les phagocytes. On les appelle des opsonines. * Quand plusieurs anticorps se lient à un microbe, il se forme une rangée de régions Fc. * Les régions Fc des isotypes IgG1 et IgG3 se lient aux récepteurs de haute affinité FcγRI (CD64) des neutrophiles et macrophages, ce qui active la phagocytose. * La phagocytose assurée par les anticorps est le principal mécanisme de défense contre les bactéries encapsulées comme les pneumocoques. * La rate est un lieu important d’élimination par phagocytose de bactéries opsonisées.

Answer 90

* Les cellules NK et autres leucocytes peuvent se lier à des cellules recouvertes d’anticorps et les tuer. * Liaison des récepteurs FcγRIII (CD16) sur les cellules NK aux rangées d’anticorps IgG fixés sur les cellules. o Il y a libération de signaux par les récepteurs et activation des cellules NK, qui se dégranulent. * Processus appelé cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Answer 91

* Activation des mastocytes et des éosinophiles. * Permet de combattre les helminthes, qui sont trop gros pour être phagocytés et ne réagissent pas aux substances libérées par les neutrophiles et macrophages. * Opsonisation des helminthes par les IgE et liaison au récepteur FcεRI sur les éosinophiles. o Les éosinophiles libèrent des protéines toxiques (à l’aide d’IL-5). o Les macrophages aussi s’activent par les IgE et activent des chimiokines qui appellent plus de leucocytes. * Aussi responsable des allergies.

Answer 92

* La voie classique du complément est déclenchée quand les IgM ou IgG1 ou IgG3 couplés à un antigène lient leur région Fc aux protéines du complément. * Pour leur activation, il faut que plusieurs (2 ou plus) régions Fc se rapprochent l’une de l’autre. * La protéine C1 se lie à deux régions Fc adjacentes. C1 entraîne le clivage de C2 et C4. Le C4b2a formé se fixe de façon covalente à l’anticorps et la surface microbienne et devient une C3 convertase. C3 convertase dégrade C3. Le C3b qui est alors libéré se fixe au microbe et au complexe C4b2a. Ceci forme le complexe C4b2a3b, qui devient la C5 convertase (qui clive C5 en C5b)

Answer 93

* La production des IgA est faite dans les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses. * Les IgA migrent à travers l’épithélium (à l’aide de récepteurs poly-Ig) et se lient aux microbes qui pénètrent les muqueuses, ce qui les neutralisent. * Production abondante de la cytokine TGF-β par les muqueuses, qui favorise l’isotype IgA dans les lymphocytes. o Les IgA représente 60-70% des immunoglobulines. * Certains IgA sont produits par les lymphocytes B-1 qui migrent dans les muqueuses et ne nécessitent pas de liaison aux lymphocytes T pour produire des IgA (liaison aux antigènes non protéiques).

Answer 94

* Les anticorps maternels sont distribués au fœtus et au nourrisson à l’aide du récepteur FcRn. * Pendant la grossesse, les Fc des IgG se lient au FcRn du placenta, puis sont transportés dans la circulation fœtale. * Pendant l’allaitement, les anticorps sont ingérés à travers le lait maternel et traversent l’épithélium intestinal (récepteurs FcRn). * Le système immunitaire des nouveau-nés est immature. Les anticorps de la mère permettent une protection au cours des premières années de vie (?).

Answer 95

Autre rôle des FcRn : Dans l’endothélium, ils diminuent le catabolisme intracellulaire en permettant la recirculation des IgG dans le sang (la demi-vie est prolongée à 3 semaines).

Answer 96

L’immunité humorale constitue le principal mécanisme de défense contre les microbes constitués d’une capsule riche en polysaccharides et en lipides (des anticorps peuvent être produits contre eux). Les lymphocytes T ne peuvent répondre qu’aux antigènes protéiques. Les anticorps sont produits par les lymphocytes B et leurs descendants. Les lymphocytes B naïfs reconnaissent des antigènes, mais ne sécrètent pas d’anticorps. L’activation de ces cellules stimule leur différentiation en plasmocytes sécréteurs d’anticorps.

Answer 97

1) Activation des lymphocytes B naïfs (exprimant IgM et IgD) par l’antigène. 2) Expansion clonale : prolifération de cellules spécifiques à l’antigène. 3) Différenciation en plasmocytes (cellules effectrices), qui sécrètent activement des anticorps. 4) Commutation de classe de chaînes lourdes (commutation isotypique) : 5) Maturation de l’affinité suite à une exposition prolongée ou répétée : 6) Génération des plasmocytes et des lymphocytes B mémoire

Answer 98

* Production d’anticorps avec une meilleure capacité à lier et à neutraliser les micro-organismes et leurs toxines. * L’affinité augmente suite à une exposition prolongée ou répétée à cet antigène. * Survient dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes et résulte d’une hypermutation somatique des gènes d’Ig dans les lymphocytes B en division, suivie par la sélection des lymphocytes B de haute affinité. * Les lymphocytes B des centres germinatifs meurent par apoptose, sauf s’ils sont sauvés par la reconnaissance d’un antigène et l’aide des lymphocytes T. o Les lymphocytes B de haute affinité lient efficacement l’antigène et survivent mieux que les lymphocytes B qui reconnaissent faiblement l’antigène. Les lymphocytes B sélectionnés pour survivre doivent être capables de se lier à l’antigène présent à des concentrations de plus en plus faibles.

Answer 99

* Les lymphocytes B activés dans les centres germinatifs peuvent se différencier en plasmocytes ou lymphocytes mémoire, tous deux à longue durée de vie. o Les cellules sécrétrices d’anticorps entrent dans la circulation et sont appelées plasmablastes. Elles continuent à produire des anticorps de haute affinité même après l’élimination de l’antigène. o Cellules mémoires : Une fraction des lymphocytes B activés, qui est souvent constituée par les cellules filles de lymphocytes B de haute affinité ayant subi une commutation isotypique, ne se différencie pas en cellules sécrétant activement des anticorps, mais évolue plutôt en cellules mémoire. ▪ Lymphocytes B mémoires : Ne sécrètent pas d’anticorps, mais circulent dans le sang et résident dans les muqueuses et sont prêts à répondre rapidement si l’antigène est réintroduit. → La mémoire à réponse à anticorps T-dépendante peut durer toute une vie.

Answer 100

* Se fait dans les follicules lymphoïdes de la rate, les ganglions lymphatiques et les tissus lymphoïdes des muqueuses reconnaissant les antigènes. * Les lymphocytes B utilisent des immunoglobulines membranaires comme récepteurs pour reconnaître l’antigène dans sa conformation initiale (sans qu’il n’ait à être présenté sous une forme dégradée). Il faut toutefois des signaux complémentaires pour l’activation des lymphocytes B. * Une fois reconnue, les immunoglobulines membranaires déclenchent des signaux biochimiques transmis par des molécules de signalisation. La transduction des signaux nécessite des ponts entre au moins 2 molécules de récepteurs via la liaison d’épitopes identiques à des immunoglobulines adjacentes dans la membrane des lymphocytes B. o Les polysaccharides, les lipides et les autres antigènes non protéiques contiennent souvent plusieurs épitopes identiques par molécule et sont, par conséquent, capables de se lier en même temps à plusieurs récepteurs Ig sur un lymphocyte B

Answer 101

* Se compose de o Molécules de signalisation (Igα et Igβ) o IgM et IgD membranaires * Peut reconnaître (solubles ou associées à la surface cellulaire) : o Protéines o Lipides o Polysaccharides o Acides nucléiques o Petits produits chimiques * NOTE : Les domaines cytoplasmiques des protéines Igα et Igβ contiennent des motifs d’activation conservés à base de tyrosine (ITAM). * Il résulte, de la signalisation induite par les récepteurs des lymphocytes B, une activation des facteurs de transcription spécifiques de gènes codants les protéines impliqués dans la prolifération et la différenciation des lymphocytes B

Answer 102

* Récepteur CR2 (synonyme : CD21) o Récepteur sur le lymphocyte B qui lie C3d, l’un des fragments de la dégradation de C3, une protéine du complément qui s’est liée au micro-organisme. o Stimule fortement l’activation des lymphocytes B par l’antigène (rôle de second signal). * TLR (Toll-like receptor) o Également exprimés par les lymphocytes B. o Engagement par les produits microbiens déclenche des signaux d'activation. o Agissent en concert avec les signaux provenant des récepteurs d'antigènes et de C3d.

Answer 103

* Expansion clonale : Prolifération (i.e. lymphocytes B activés entrent dans le cycle cellulaire) et différenciation des lymphocytes B, et préparation à agir avec les lymphocytes T auxiliaires (si l’antigène est une protéine) * ↑ production et début de sécrétion des IgM * Réponse maximale lorsque l’antigène est multivalent, connecte avec plusieurs récepteurs d’antigènes et active fortement le complément (généralement T-indépendant, car T-dépendants ont des épitopes identiques et ne peuvent donc pas former de ponts entre plusieurs récepteurs (voir plus haut)). * Les antigènes T-dépendants induisent faiblement la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, mais augmentent la capacité des lymphocytes B à interagir avec les lymphocytes T auxiliaires. o Le processus d’interaction entre les lymphocytes T et B et de réponses humorales T-dépendantes commence par la reconnaissance du même antigène protéique par les 2 types cellulaires et se déroule en plusieurs phases. ▪ Les lymphocytes T auxiliaires CD4 naïfs sont activés dans les zones des lymphocytes T par l’antigène présenté par des cellules dendritiques sous la forme de peptides apprêtés et liés à des molécules du CMH-II (elles deviennent ainsi fonctionnelles, c’est-à-dire productrices de cytokines). → Au début, ils interagissent à l’extérieur des follicules. ▪ Les lymphocytes B naïfs sont activés, dans les follicules, par un épitope exposé sur la même protéine (dans sa conformation native) qui est transportée là. ▪ Les lymphocytes T auxiliaires activés par l’antigène et les lymphocytes B migrent les uns vers les autres et interagissent aux bords des follicules, où la réponse humorale commence. ▪ Les lymphocytes T auxiliaires qui reconnaissent l’antigène présenté par les lymphocytes B activent ces derniers en exprimant le ligand CD40 (CD40L) et en sécrétant des cytokines, qui activent les lymphocytes B spécifiques de l’antigène. ▪ Certaines cellules reviennent dans les follicules pour former des centres germinatifs, où les réponses à anticorps plus spécialisées sont induites. - Plusieurs événements qui surviennent au cours des réponses humorales complètes se déroulent dans les centres germinatifs qui se forment dans les follicules lymphoïdes et nécessitent la participation d’un type spécialisé de lymphocytes T auxiliaires (lymphocytes T auxiliaires folliculaires (ou Tfh)). o ↑ de l’expression de molécules de co-stimulation (surtout B7), permettant l’activation des lymphocytes T (signal 2). o ↑ récepteurs à cytokines. o ↓ récepteurs pour chimiokines dans les follicules lymphoïdes. → Permet la migration des lymphocytes B vers l’extérieur du follicule, où se trouvent les lymphocytes T. * Sélection des lymphocytes B de haute affinité dans les centres germinatifs.

Answer 104

Une fraction deslymphocytes B survit, mais la plupart meurt par apoptose. → Déclin physiologique de la réponse humorale * Rétroaction des anticorps : Mécanisme spécifique pour interrompre la production d’anticorps. o Le récepteur FcγRIIB sur les lymphocytes B lie la partie Fc des IgG et délivre des signaux négatifs qui suppriment les signaux d’activation et interrompt donc la réponse des lymphocytes B en inhibant la production supplémentaire d’anticorps. Le domaine du récepteur FcγRIIB a une partie cytoplasmique avec motifs inhibiteurs de tyrosine, qui active des enzymes inhibitrices. o But : Mettre fin à la réponse immunitaire humorale lorsque des quantités suffisantes d’IgG ont été produites. o Bon site thérapeutique : On injecte des IgG (IVIG = intravenous immunoglobulin) pour chercher à activer cette voie d’inhibition des lymphocytes B pour traiter certaines maladies inflammatoires.

Answer 105

RÉPONSE T-INDÉPENDANTE: Non-protéiques : polysaccharides, lipides et autres antigènes non protéiques RÉPONSE T-DÉPENDANTE: Protéiques

Answer 106

RÉPONSE T-INDÉPENDANTE: Plusieurs épitopes présents → Possibilité de lier de façon croisée plusieurs récepteurs (anticorps) sur les lymphocytes B en même temps. RÉPONSE T-DÉPENDANTE: Liaison à 1 seul récepteur en même temps

Answer 107

RÉP:ONSE T-INDÉPENDANTE: Non, car les antigènes sont incapables de se lier aux molécules du CMH → non détectés par les lymphocytes T RÉPONSE T-DÉPENDANTE: Nécessaire : Les lymphocytes T CD4+ ont un rôle important dans l’activation des lymphocytes B et sont de puissants inducteurs de commutation isotypique et de maturation d’affinité. Si absence de lymphocytes T CD4+ : Les antigènes protéiques déclenchent peu ou pas de réponse humorale.

Answer 108

RÉPONSE T-INDÉPENDANTE: Lymphocytes B de la zone marginale : * Lieu de résidence : zones périphériques de la pulpe blanche splénique * Répondent aux antigènes polysaccharidiques provenant du sang. Lymphocytes B-1 : * Répondent aux antigènes non protéiques dans les muqueuses et le péritoine. Différenciation en : plasmocytes de brève durée de vie. RÉPONSE T-DÉPENDANTE: Lymphocytes B folliculaires : Lieu de résidence : follicules des organes lymphoïdes Différenciation en : plasmocytes de longue durée de vie (lymphocytes B mémoires)

Answer 109

RÉPONSE T-INDÉPENDANTE: Surtout des IgM Description : Anticorps produits subissent peu de commutation isotypique (diversité limitée) et de maturation d’affinité. RÉPONSE T-DÉPENDANTE: IgG, IgA, IgE Description : Anticorps produits subissent des commutations isotopiques et de la maturité d’affinité (anticorps de forte affinité).

Answer 110

1. Activation et migration des lymphocytes T auxiliaires 2. Présentation des antigènes par les lymphocytes B aux lymphocytes T CD4+ 3. Mécanisme de l’activation des lymphocytes B par les lymphocytes T auxiliaires

Answer 111

a) Présentation : Les antigènes protéiques sont traités par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). * Le peptide est présenté via le CMH de classe II de l’APC au lymphocyte T auxiliaire. b) Liaison : Le TCR (récepteur d’antigènes au lymphocytes T) du lymphocyte T CD4+ lie le peptide présenté. c) Activation des lymphocytes T CD4+ et prolifération en cellules effectrices. d) Migration des lymphocytes T auxiliaires vers les lymphocytes B. * La migration dépend de l’expression de certains récepteurs aux chimiokines. * Les lymphocytes T auxiliaires activés (effecteurs) cessent d’exprimer le récepteur CCR7 et commencent à exprimer le récepteur CXCR5, qui provoque la migration vers la bordure des follicules (cortex parafolliculaire). * Le même processus se passe du côté des lymphocytes B : lorsqu’ils lient l’antigène, ils cessent d’exprimer le récepteur CXCR5 et commencent à exprimer le récepteur CCR7, ce qui provoque la migration vers les zones des lymphocytes T.

Answer 112

a) Liaison : Les Ig membranaires des lymphocytes B ont des récepteurs de haute affinité aux antigènes (même si en faible concentration). b) Formation des APC : Le lymphocyte B ingère les antigènes protéiques auxquels il s’est lié par endocytose et dégrade les protéines dans ses vésicules endosomales pour ensuite présenter les peptides par son CMH-II aux lymphocytes T auxiliaires. * N.B.: Les lymphocytes B peuvent présenter plusieurs peptides différents. Donc, les lymphocytes B et T peuvent tout deux reconnaître plusieurs épitopes d’un même antigène. c) Co-stimulation des lymphocytes T CD4+ : Les lymphocytes B activés expriment des molécules de co-stimulation (ex : B7) qui stimulent les lymphocytes T CD4+ à reconnaître l’antigène présenté par les lymphocytes B. * Les lymphocytes B permettent l’activation des lymphocytes T s’ils sont déjà différenciés (non naïfs)

Answer 113

a) Présentation des antigènes par les lymphocytes B aux lymphocytes T CD4+. b) Le lymphocyte T CD4 reconnaît l’antigène et exprime le ligand CD40L et des cytokines. c) Activation des lymphocytes B par engagement de CD40 et par les cytokines. * Engagement : Liaison entre le CD40L (ligand) au CD40 exprimé par le lymphocyte B (interaction physique qui permet de s’assurer que les lymphocytes spécifiques à l’antigène sont activés). * Cytokines : Liaison aux lymphocytes B et stimulation de leur prolifération/production d’anticorps. d) Cascade signalétique qui permet : * Prolifération et différenciation des lymphocytes B (expansion clonale) * Synthèse et sécrétions d’anticorps * Stimulation de la commutation isotopique et de la maturation de l’affinité o Voir objectif 5 pour plus de détails sur la commutation isotopique et la maturation de l’affinité, et sur comment les lymphocytes T aident à cette réaction (en lien avec l’objectif 6).

Answer 114

* Contrairement aux antigènes protéiques, les antigènes polysaccharidiques et lipidiques contiennent souvent des alignements multivalents du même épitope. Ils sont capables d’interconnecter plusieurs récepteurs d’antigènes sur un lymphocyte B spécifique. o Ces nombreux pontages activent les lymphocytes B de façon suffisante pour stimuler leur prolifération et leur différenciation. * Les antigènes non-protéiques ne lient pas les molécules du CMH. * Le mécanisme de cette réaction est moins bien connu.

Answer 115

Production d’anticorps lors du premier contact avec l’antigène. * Assurée par les lymphocytes naïfs (n’ayant jamais reconnu et répondu à un antigène auparavant). o Les lymphocytes B naïfs dans les tissus lymphoïdes périphériques sont activés afin de proliférer et de se différencier en plasmocytes, sécrétant des anticorps, et en lymphocytes B mémoire. ▪ Certains plasmocytes migrent et survivent dans la moelle osseuse pendant de longues périodes. * La quantité d’anticorps produits lors d’une réponse primaire est inférieure à la quantité d’anticorps produits lors des réponses secondaires. o Plus d’IgM que d’IgG sont produits (IgM > IgG). * L’affinité des anticorps est moyenne à faible et plus variable. * Délai de 5-10 jours après l’immunisation/exposition à l’antigène

Answer 116

Production d’anticorps lors des contacts ultérieurs avec l’antigène. * Résulte de l’activation des lymphocytes B mémoire. o Chaque rencontre avec un antigène génère davantage de lymphocytes mémoire et active les lymphocytes mémoire induits antérieurement. o L’activation des lymphocytes B est stimulée par des lymphocytes T auxiliaires, qui ne peuvent être activés que par des protéines. o Il y a une réponse immédiate de la part des anticorps sécrétés constamment par les plasmocytes. * Réponse plus rapide, plus importante et plus efficace pour éliminer l’antigène. o ↑ quantité d’anticorps produits * L’affinité des anticorps pour les antigènes est augmentée (moyenne-élevée). → Maturation d’affinité o Plus la réponse évolue, plus la concentration d’antigène devient faible. Les lymphocytes B sélectionnés auront donc une affinité pour l’antigène de plus en plus élevée. * Augmentation relative des IgG et, dans certaines situations, des IgA et de IgE → Commutation isotypique * Antigènes protéiques : Amplification de la commutation isotypique des chaînes lourdes et de la maturation d’affinité. o La stimulation répétée par un antigène entraîne une augmentation du nombre et de l’activité des lymphocytes T auxiliaires. * Délai de 1-3 jours après l’immunisation/exposition à l’antigène

Answer 117

1. Il y a plus d’IgG et d’IgM et donc plus d’anticorps dans la réponse secondaire que dans la réponse primaire. 2. L’évolution dans le temps de la réaction est plus courte dans la réponse secondaire. 3. La phase de plateau et de déclin de la réponse immunitaire est prolongée dans la réponse secondaire. 4. L’affinité des anticorps est augmentée dans la réponse secondaire.