APP 3 Flashcards
Immunité
défense contre les maladies infectieuses
Immunité déficiente
sensibilité aux infections graves
Immunité trop stimulée
réaction d’hypersensibilité (allergie, maladie auto-immune, rejet de transplantation)
Caractéristiques de l’immunité innée?
- Médiée par des cellules et des protéines
toujours présentes et prêtes au combat
contre les microbes. - Fournit au système immunitaire acquis les
instructions nécessaires pour qu’il réagisse
de manière efficace aux différents types
microbiens.
Immunité innée?
Réponse rapide et non spécifique
Moment d’intervention immunité innée?
Entre immédiatement en action en réponse à
une infection (première étape dans la défense de
l’hôte contre les infections).
Composantes de l’immunité innée?
- Barrière épithéliale (peau, tractus gastro-
intestinal, tractus respiratoire) : prévient
l’entrée de microbes.
* Leucocytes phagocytaires (neutrophiles et
macrophages)
* Cellule spécialisée : Natural Killer (NK)
* Protéines plasmatiques (complément)
Réactions de l’immunité innée?
Types de réactions :
* Inflammation
o Leucocytes et protéines plasmatiques
* Défense antivirale
o Natural killer (NK)
o Cytokines (interférons-1)
* Stimulation de la réponse acquise
Caractéristiques de l’immunité acquise?
- Normalement silencieuse.
- Répond à la présence de microbes en
s’activant, se développant et en générant
des mécanismes puissants pour neutraliser
et éliminer les microbes.
Réponse lente et spécifique (plus efficace)
Moment d’intervention de l’immunité acquise?
Protection plus puissante contre les infections,
mais retardée.
Composantes de l’immunité acquise?
- Lymphocytes
- Produits des lymphocytes (anticorps)
Réaction de l’immunité acquise?
5 étapes la composent :
1) Reconnaissance antigénique par les lymphocytes (antigène = substance spécifique aux microbes)
2) Activation des lymphocytes pour proliférer et se différencier en cellules effectrices ou mémoire
3) Élimination du microbe
4) Déclin de la réponse immunitaire
5) Mémoire à long terme
Comment l’innée et acquise coopèrent-ils ensembles?
o La réponse acquise mobilise et stimule le système immunitaire inné.
▪ ex : Les anticorps agissent comme opsonines (se lient aux antigènes) pour faciliter la phagocytose des
microorganismes
Quelles sont les 2 types d’immunité adaptative?
Humorale et cellulaire
Cellules responsables de l’immunité humorale?
Médiée par les lymphocytes B, qui produisent
les anticorps
Cellules responsables de l’immunité cellulaire?
Médiée par les lymphocytes T.
Réaction de l’immunité humorale?
Les anticorps fournissent une protection
contre les microbes extracellulaires dans le
sang, les sécrétions des muqueuses et les
tissus.
o Sécrétés dans la circulation et dans les
fluides produits par les muqueuses.
o Neutralisent et éliminent les
microorganismes et les toxines qui sont
présents dans le sang et à la surface des
muqueuses.
o But : Empêcher les microorganismes
d’accéder aux cellules et aux tissus
conjonctifs et de les coloniser.
* Ils sont aussi impliqués dans l’opsonisation.
Réaction de l’immunité cellulaire?
Les lymphocytes T sont importants dans la
défense contre les microbes intracellulaires.
* 2 types de mécanismes de défense :
o Lymphocytes T cytotoxiques : Lysent les
cellules infectées et éliminent les
réservoirs d’infection.
▪ CMH-I, CD8+
▪ Agissent dans le cytoplasme.
o Lymphocytes T auxiliaires (helper) :
Activent les phagocytes pour tuer les
microorganismes captés dans leurs
vacuoles via la production de protéines
médiatrices solubles, les cytokines.
▪ CMH-II, CD4
Antigènes de l’immunité humorale?
Reconnaissance spécifique des antigènes
extracellulaires variés.
o Antigènes reconnus : protéines, glucides,
lipides
Antigènes de l’immunité cellulaire?
Reconnaissance spécifique des antigènes
protéiques intracellulaires
Immunité active?
Immunité induite par une infection ou une vaccination.
o Immunité développée suite à une première exposition à un pathogène
Immunité passive?
Immunité conférée par une transfert d’anticorps ou de lymphocytes provenant d’un individu
immunisé de manière active.
o Immunité utile pour conférer rapidement une immunité contre un pathogène, mais n’est pas efficace à long
terme (efficacité durant la durée de vie des lymphocytes et des anticorps transférés).
▪ ex : Le nouveau-né qui reçoit des anticorps transmis par le placenta ou par le lait maternel.
Quelles sont les caractéristiques des réponses immunitaires adaptatives?
Spécificité= Garantit que des antigènes distincts induisent des réponses qui ciblent ces
antigènes.
Diversité= Permet au système immunitaire de répondre à une grande variété d’antigènes.
Mémoire =Amplifie et accélère les réponses lors de contacts répétés avec un même antigène.
Expansion clonale= Augmente le nombre de lymphocytes spécifiques d’un antigène pour faire face aux microbes.
Spécialisation= Induit des réponses optimales pour la défense contre différents types de microbes.
Atténuation et homéostasie= Ramène le système à l’état initial (diminue la réponse lorsque l’infection est terminée) et permet au système immunitaire de répondre aux nouveaux antigènes.
Absence de réactivité contre le soi (tolérance immunologique)= Empêche des lésions contre l’hôte au cours des réponses à des antigènes étrangers.
Lymphocytes B?
Seules cellules qui ont des récepteurs spécifiques d’antigènes.
* Lymphocytes B :
o IMMUNITÉ HUMORALE
o Produisent des anticorps.
o Le récepteur membranaire aux antigènes (B cell receptor (BCR) : forme membranaire d’immunoglobuline)
permet de reconnaitre des antigènes solubles ou à la surface des pathogènes ou d’autres cellules.
o La liaison au BCR provoque l’activation des lymphocytes B et permet la sécrétion de forme soluble d’anticorps
(ont la même spécificité que le BCR → reconnaissent l’antigène ayant activé les lymphocytes B).
o Provenance :
▪ Proviennent des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse.
▪ Maturité dans la moelle osseuse
Lymphocytes T?
IMMUNITÉ CELLULAIRE
o Le récepteur membranaire (T cell receptor (TCR)) permet de reconnaitre des fragments peptidiques
d’antigènes protéiques qui sont liés à des molécules spécialisées dans la présentation des antigènes : le CMH
(complexe majeur d’histocompatibilité), qui estsitué à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (APC).
Provenance :
▪ Proviennent des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse.
▪ Maturité dans le thymus
Lymphocytes T auxiliaires (CD4+)?
Aident les lymphocytes B à produire des anticorps et les phagocytes
à détruire les pathogènes ingérés.
- Lymphocytes T régulateurs (Treg) : sous-population de CD4+ qui inhibent ou atténuent les
réponses immunitaires.
Lymphocytes T cytotoxiques (CD8+)?
: Lysent les cellules infectées (ayant des pathogènes intracellulaires).
Cellules NK (natural killer)?
Lysent les cellules infectées de façon non spécifique.
- Font partie de l’immunité innée (elles n’ont pas de récepteurs spécifiques à leur surface).
Comment se déroule l’activation des lymphocytes?
Activation des lymphocytes :
* Lymphocytes matures sont produits dans les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse et thymus).
* Lymphocytes matures naïfs (matures, mais qui n’ont jamais rencontrés l’antigène) vont dans les organes lymphoïdes
périphériques.
o Ces cellules sont dans les organes périphériques ou dans la circulation pendant plusieurs jours et mois.
o S’ils ne rencontrent jamais leur antigène, ils meurent par apoptose.
* Les lymphocytes naïfs rencontrent l’antigène et sont activés : ils se différencient en cellules effectrices et en cellules
mémoires.
Cellules effectrices?
produisent des molécules permettant l’élimination des antigènes.
Lymphocytes B effecteurs ?
Plasmocytes : sécrètent des anticorps (sont activés dans les organes périphériques et peuvent y rester pour sécréter les anticorps).
- Plasmablastes : sécrètent des anticorps (sont présents dans le sang).
*Ils peuvent aller dans la moelle osseuse et se développer en plasmocytes à longue durée de vie (continuent à produire une petite quantité d’anticorps après que l’infection soit
éradiquée).
Lymphocytes T CD4+ effecteurs?
- Produisent des cytokines permettant d’activer les lymphocytes B, les macrophages et d’autres types cellulaires.
Lymphocytes T CD8+ effecteurs?
- Possèdent la machinerie pour tuer les cellules infectées (courte durée de vie : ils meurent dès que l’antigène est éliminé).
Cellules mémoires?
: n’ont aucune fonction effectrice.
▪ Survivent pendant une longue période sans stimulation par l’antigène.
▪
La proportion de cellules mémoires dans le sang augmente avec l’âge (environ 5% chez le nouveau-né
et 50% chez l’adulte), en raison de l’exposition constante aux pathogènes.
▪
Lorsqu’elles rencontrent l’antigène (même antigène que celui ayant induit leur développement) :
enclenchement de la réponse immunitaire secondaire
Cellules présentatrices d’antigène (APC)?
- Situées dans les épithéliums.
- Captent les antigènes pour les amener aux lymphocytes dans les tissus lymphoïdes périphériques.
Cellules dendritiques?
(plus efficaces à induire une
réponse des lymphocytes T)
* Elles captent les antigènes peptidiques des microorganismes dans les
épithéliums et les amènent aux ganglions lymphatiques qui drainent cette
région.
* Si le microorganisme se rend au ganglion directement, les cellules
dendritiques qui y résident peuvent capter l’antigène et le présenter aux
lymphocytes.
* Ces cellules présentent un fragment d’antigène aux lymphocytes T.
Macrophages résidents du tissu?
Ils captent les antigènes en phagocytant un microorganisme ayant pénétré
dans le tissu (s’il passe à travers l’épithélium) → phagocytés par les
macrophages résidents du tissu.
* Les macrophages présentent leurs antigènes aux lymphocytes T et aux
lymphocytes B.
Lymphocytes B?
- Ils présentent des antigènes aux lymphocytes T auxiliaires (helper) et
reçoivent également des signaux qui stimulent la production d’anticorps. - Ils peuvent reconnaître directement les antigènes des microorganismes
(membranaires ou sécrétés) et s’activer.
Cellules dendritiques folliculaires?
- Sont présents dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes des
organes lymphoïdes périphériques. - Présentent les antigènes aux lymphocytes B seulement dans les follicules.
APC professionnelles?
(cellules dendritiques surtout, mais
aussi macrophages, lymphocytes B
et autres types cellulaires)
* En plus de présenter des antigènes, elles produisent des protéines de surface
ou sécrètent des protéines en réponse à la présence d’un microorganisme,
qui contribuent à la prolifération et à la différenciation des lymphocytes T
naïfs en cellules effectrices
Quelles sont les APC?
Cellules dendritiques
Macrophages résidents du tissu
Lymphocytes B
Cellules dendritiques folliculaires
APC professionnelles
Organes lymphoïdes primaires (ou centraux)?
Responsables de la maturation des lymphocytes.
* Moelle osseuse et thymus
* Organes permettent la maturation des lymphocytes en cellules matures.
* Une fois matures, les lymphocytes quittent les organes primaires pour aller dans la circulation ou dans les organes
périphériques.
Organes lymphoïdes périphériques?
Responsables du développement de la réponse immunitaire adaptative.
* Composés de : ganglions lymphatiques, rate, muqueuses, épithélium cutané
* Organes où se rendent les lymphocytes matures naïfs pour rencontrer les antigènes spécifiques.
* Rôles : Optimiser la rencontre entre les lymphocytes, les APC et les antigènes, et rassembler des cellules peu
nombreuses (lymphocytes T auxiliaires et lymphocytes B) pour qu’elles puissent interagir ensemble et développer
une réponse immunitaire.
o Les lymphocytes circulent à travers l’organisme, mais se rendent de préférence dans les organes lymphoïdes
périphériques.
o Les APC amènent les antigènes dans ces organes pour les concentrer en ce lieu afin que les lymphocytes
présents spécifiques à cet antigène puissent être activés.
Ganglions lymphatiques ?
Rôle de concentration des antigènes dans la circulation lymphatique.
o Agrégats nodulaires encapsulés qui drainent la lymphe (liquide qui s’échappe constamment des vaisseaux
sanguins des épithéliums, des tissus conjonctifs et de la plupart des organes parenchymateux, et qui contient
des substances issues des épithéliums et des tissus).
o La lymphe passe par les ganglions, qui la filtrent.
▪
Les cellules dendritiques concentrent les antigènes aux ganglions :
- Les cellules dendritiques présentes dans les ganglions peuvent capter des antigènes présents
dans la lymphe (provenant des épithéliums ou des tissus).
- Les cellules dendritiques présentes dans les épithéliums ou dans les tissus peuvent y capter les
antigènes et les transporter dans les ganglions.
o Follicules :
▪
Les lymphocytes B sont concentrés dans les follicules (en périphérie/dans le cortex). → Si les
lymphocytes B dans les follicules ont répondu récemment à un antigène, le follicule peut contenir une
région centrale appelée « centre germinatif ».
▪
Les follicules contiennent les cellules dendritiques folliculaires.
o Extérieur des follicules :
▪
Les lymphocytes T sont concentrés à l’extérieur des follicules (région paracorticale/dans le paracortex).
▪
L’extérieur des follicules contient les cellules dendritiques.
Rate?
Rôle de concentration des antigènes dans la circulation sanguine.
o Organe abdominal très vascularisé
o Le sang passe par la rate. → La rate permet de filtrer le sang par ses canaux (sinusoïdes).
o Contient :
▪ Cellules dendritiques et macrophages, qui captent les antigènes du sang.
▪ Phagocytes, qui ingèrent et détruisent les pathogènes du sang.
o Les lymphocytes B sont concentrés dans les follicules.
o Les lymphocytes T sont concentrés dans les manchons lymphoïdes périartériolaires (entourent les petites
artérioles).
Système immunitaire cutané et muqueux?
o Tissus lymphoïdes, APC et molécules effectrices sous les épithéliums de la peau et des tractus gastro-intestinal
et respiratoire.
o Site de réponse immunitaire contre les pathogènes qui pénètrent à travers les épithéliums.
o Les cellules immunitaires sont dispersées sous les épithéliums, mais il peut y avoir des amas d’APC et de
lymphocytes organisés comme en ganglions lymphatiques (ex : dans les amygdales et les plaques de Peyer
dans l’intestin).
o Il contient beaucoup de lymphocytes mémoires.
o Il semble y avoir une réponse des lymphocytes T régulateurs (Treg) et des cellules dendritiques pour inhiber
la réponse immunitaire contre les microorganismes commensaux.
Rencontre entre les types cellulaires?
o Les cellules dendritiques folliculaires sécrètent en permanence une chimiokine particulière pour laquelle les
lymphocytes B naïfs expriment un récepteur, le CXCR5. Cette chimiokine attire les lymphocytes B du sang dans
les follicules des organes lymphoïdes.
o Les lymphocytes T sont confinés dans la zone paracorticale des ganglions lymphatiques et dans les manchons
lymphoïdes périartériolaires de la rate, car ils expriment un récepteur, le CCR7, qui reconnaît des chimiokines
produites par des cellules présentes dans ces zones des ganglions lymphatiques.
o Les lymphocytes attirés de la lymphe ou du sang vont se concentrer dans leur région respective.
o Une fois activés par des antigènes, les lymphocytes réduisent progressivement leur production des récepteurs
de ces chimiokines et ne sont plus séquestrés dans certaines zones anatomiques. Les lymphocytes T et B se
mélangent donc dans les ganglions et la rate. → Seules les cellules qui ont été activées par l’antigène migrent.
▪
Les lymphocytes T auxiliaires interagissent avec les lymphocytes B pour qu’ils se différencient en
plasmocytes
Recirculation des lymphocytes?
o Les lymphocytes activés (surtout les lymphocytes T) quittent les ganglions par les vaisseaux lymphatiques
efférents et quittent la rate par les veines pour se rendre au foyer de l’infection.
▪
Les lymphocytes B n’ont pas besoin de migrer au foyer de l’infection, car les anticorps qu’ils sécrètent
s’y rendent (ils restent dans les organes lymphoïdes périphériques ou migrent dans la moelle osseuse).
o Les lymphocytes naïfs circulent constamment entre le sang et les organes lymphoïdes périphériques où ils
peuvent être activés par un antigène.
▪ Si les lymphocytes ne reconnaissent pas d’antigène dans les organes lymphoïdes périphériques, ils
regagnent la circulation (la probabilité de rencontre est simplement augmentée dans les organes
lymphoïdes périphériques).
o Les cellules mémoires peuvent recirculer dans les ganglions lymphatiques pour développer éventuellement
une réponse immunitaire secondaire ou se rendre au site de l’infection pour éliminer rapidement le
pathogène.
Réponse immunitaire innée?
- Les épithéliums (peau, tractus gastro-intestinal et respiratoire) forment une barrière physique contre les pathogènes
et les empêchent de se répliquer en produisant des substances antimicrobiennes. - Si les pathogènes entrent, les phagocytes (neutrophiles et macrophages) phagocytent les pathogènes.
- Les macrophages et les cellules dendritiques sécrètent des cytokines.
- La réaction inflammatoire s’enclenche par la sécrétion de cytokines (pour attirer les leucocytes et des protéines
plasmatiques au foyer infectieux). - La réponse antivirale s’enclenche par les interférons de type I et par les cellules NK.
- La réponse immunitaire innée stimule la réponse immunitaire adaptative. (Et vice versa)
Réponse immunitaire adaptative?
- Stratégies :
o Les anticorps lient les pathogènes extracellulaires (les empêchent d’infecter d’autres cellules de l’hôte et
favorisent leur phagocytose).
o Les lymphocytes T auxiliaires stimulent l’efficacité des phagocytes, recrutent des leucocytes responsables de
la destruction des pathogène et renforcissent la fonction protectrice des épithéliums.
o Les lymphocytes T cytotoxiques détruisent les cellules infectées lorsque le pathogène est intracellulaire
(inaccessible aux anticorps)
Étapes de la réponse immunitaire adaptative :
1) Reconnaissance de l’antigène
2) Activation des lymphocytes
3) Élimination des antigènes
4) Déclin de la réponse immunitaire et homéostasie
5) Mémoire immunologique
1) Reconnaissance de l’antigène?
▪ Signal #1 :
- Captage et fragmentation de l’antigène par les APC.
- Présentation de l’antigène en association avec un CMH à leur surface.
- Les lymphocytes T reconnaissent le complexe CMH-peptide.
▪ Signal #2 :
- Lors de la réponse immunitaire innée : Les cellules dendritiques sont activées, expriment des
molécules co-stimulatrices (ex : B7) et sécrètent des cytokines. → Responsables de la stimulation
de la prolifération et de la différenciation des lymphocytes T (en cellules TH1, TH2, TH17 ou Treg).
- Lors de l’activation du système du complément : Certains produits stimulent la prolifération et la
différenciation des lymphocytes B.
▪
Le signal #2 permet de déclencher une réponse immunitaire contre un antigène spécifique à un
pathogène.
2) Activation des lymphocytes
▪ Activation des lymphocytes T par l’antigène et par co-stimulation :
- Les combinaisons de signaux (antigène, co-stimulation, cytokines produites par les lymphocytes
T activés) permettent la prolifération (expansion clonale) des lymphocytes T et leur
différenciation en cellules effectrices et mémoires.
- Lymphocytes T cytotoxiques :
* Regagnent la circulation jusqu’au foyer infectieux et combattent le pathogène.
- Lymphocytes T auxiliaires :
* Sécrètent des cytokines.
* Expriment des molécules à leur surface.
* Recrutent des neutrophiles et d’autres leucocytes au foyer infectieux.
* Activent des macrophages.
* Restent dans les organes lymphoïdes et contribuent au fonctionnement des lymphocytes B.
▪ Activation des lymphocytes B par l’antigène et par co-stimulation :
- Les lymphocytes B prolifèrent (expansion clonale) et se différencient en plasmocytes, qui
produisent des anticorps.
- Les antigènes polysaccharidiques et lipidiques ont plusieurs épitopes identiques. → Ils peuvent
se lier à plusieurs BCR et induire l’activation des lymphocytes B (sécrètent des IgM).
- Les antigènes protéiques ne peuvent pas lier plusieurs BCR et les lymphocytes B ont besoin des
lymphocytes T CD4+ pour être activées (sécrètent des IgG, des IgA et des IgE).
- Les lymphocytes B ingèrent des antigènes protéiques et les présentent aux lymphocytes T
auxiliaires, qui produisent des cytokines et des protéines de surface permettant l’activation des
lymphocytes B.
3) Élimination des antigènes
▪ Par l’action des lymphocytes T cytotoxiques (induisent l’apoptose des cellules infectées ou des
macrophages ayant ingéré un pathogène qui s’est échappé du phagosome).
▪ Par l’action des anticorps (neutralisent et servent d’opsonines).
4) Déclin de la réponse immunitaire et homéostasie
▪La majorité des cellules effectrices meurent par apoptose pour ramener le système à son état initial
(homéostasie).
▪Les lymphocytes ont une courte durée de vie et les pathogènes fournissent l’essentiel des stimuli
nécessaires à la survie et à l’activation des lymphocytes.
5) Mémoire immunologique
▪
Les cellules mémoires générées lors de la première réponse ont une longue durée de vie (peuvent
survivre pendant des années).
▪ Elles permettent de réagir plus rapidement et de manière plus importante lors d’une exposition
ultérieure au même pathogène.
Sequential phases of adaptive immunity?
Adaptive immune responses consist of sequential
phases : recognition of antigen by specific
lymphocytes, activation of lymphocytes (consisting
of their proliferation and differentiation into
effector cells), and the effector phase (elimination
of antigen). The response declines as antigen is
eliminated. The antigen-specific cells that survive
are responsible for memory. The duration of each
phase may vary in different immune responses.
Vrai ou faux plusieurs cellules sont spécialisées pour capturer les agents microbiens et les présenter aux lymphocytes T naïfs?
VRAI
Vrai ou faux Les cellules dendritiques initient la réponse des lymphocytes T, mais influencent aussi la nature de la réponse. Par
exemple, il existe une sous-catégorie de cellules dendritiques qui peut diriger la différenciation des lymphocytes T en une
population distincte qui fonctionne en défense contre un certain type de microbe.
VRAI
2 types de cellules dendritiques?
- Cellules dendritiques interdigitées (conventionnelles)
o Majorité des cellules dendritiques
o Expriment de hauts niveaux de CMH de classe II et de molécules co-stimulatrices de lymphocytes T.
o Immatures :
▪ Résident dans l’épithélium et stratégiquement placées pour capturer les microbes entrants (ex : cellules
de Langerhans de l’épiderme).
o Matures :
▪ Présentes dans les zones des lymphocytes T dans les tissus lymphoïdes.
▪ Présentent les antigènes aux lymphocytes T circulants à travers ces tissus. - Cellules dendritiques folliculaires (FDCs)
o Localisation : centres germinaux des follicules lymphoïdes de la rate et des ganglions
o Ont des récepteurs pour les IgG (Fc tails of IgG) et pour les protéines du complément.
o Présentent les antigènes pour activer les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes et promeuvent une
réponse secondaire.
Plasmacytoïdes?
o Présents dans le sang et les tissus.
o Principale source d’interféron de type 1 dans les réponses immunitaires innées aux infections virales.
ACTIVATION DES CELLULES DENDRITIQUES?
Les cellules dendritiques utilisent les récepteurs membranaires pour lier les microbes, comme les lectines, qui
reconnaissent des structures glucidiques typiques du microbe. Les microbes entrent dans les cellules par endocytose,
dépendant des récepteurs, ou par pinocytose. Les microbes stimulent des réactions immunitaires innées par liaison aux
Toll like receptors (TLR).
Il y a ensuite production de cytokines inflammatoires (TNF et IL-1). La combinaison de la signalisation passant par les TLR
et celle des cytokines active les cellules dendritiques et entraîne ainsi plusieurs changements dans leur phénotype, leur
migration et leur fonction.
CAPTURE ET PRESENTATION DES ANTIGENES PROTEIQUES PAR LES CELLULES DENDRITIQUES
- Rencontre des cellules dendritiques conventionnelles avec les microbes (barrières épithéliales)
- Activation des cellules dendritiques
- Perte d’adhérence aux épithéliums
- Les cellules dendritiques expriment le récepteur de chimiokines CCR7
(spécifique aux chimiokines produites par l’endothélium des vaisseaux
lymphatiques et des cellules stromales dans la zone des lymphocytes T
des ganglions lymphatiques). - Ces chimiokines attirent les cellules dendritiques hors de l’épithélium
→ vaisseaux lymphatiques → ganglions lymphatiques.
* Au cours de la migration, il y a maturation des cellules : elles se
transforment en cellules présentatrices d’antigènes capables de
stimuler les lymphocytes T.
o ↑ synthèse et expression stable des molécules du CMH et
des molécules de co-stimulation
Les cellules dendritiques captent des antigènes solubles :
* Antigènes dans la lymphe : captés par les cellules dendritiques des ganglions lymphatiques.
* Antigènes dans le sang : captés par les cellules dendritiques de la rate.
Tout cela permet la concentration des antigènes protéiques microbiens dans les ganglions lymphatiques (où il y a ↑
probabilité de rencontre avec les lymphocytes T).
* Les lymphocytes T naïfs circulent continuellement à travers les ganglions et expriment le récepteur CCR7.
MACROPHAGES
- Ingèrent les microbes et autres antigènes et les présentent pour la reconnaissance par les lymphocytes T.
- Les lymphocytes activent les macrophages pour tuer les microbes. → Réaction centrale de l’immunité cellulaire
LYMPHOCYTES B
Ils présentent les peptides aux lymphocytes T auxiliaires et reçoivent des signaux qui stimulent la réponse des anticorps
aux antigènes
Tableau des APC
APPRETEMENT DES ANTIGENES ET PRESENTATION DES ANTIGENE
Les antigènes de différents compartiments cellulaires sont présentés sur des molécules du CMH différentes et donc
reconnues par des lymphocytes différents. Les antigènes qui sont ingérés dans l’environnement extracellulaire sont traités
dans des vésicules endosomales et lysosomales et sont présentés sur les CMH de classe II.
* Protéines ingérées placées sur les CMH-II :
o Reconnues par les lymphocytes T auxiliaires, dont le récepteur CD4 se lie au CMH-II.
* Antigènes du cytoplasme sont placés sur les CMH-I :
o Reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques, dont le récepteur CD8 se lie au CMH-I.
* Protéines d’antigènes, polysaccharides et autres antigènes non-protéiques :
o Reconnus par les lymphocytes B dans les follicules lymphoïdes des organes lymphoïdes.
APPRETEMENT DES ANTIGENES INTERNALISES POUR UNE PRESENTATION PAR LES MOLECULES DU CMH DE CLASSE II
1) Internalisation/ingestion de l’antigène
2) Protéolyse dans des vésicules (phagosomes ou endosomes qui fusionnent avec des lysosomes)
3) Association des peptides aux molécules du CMH de classe II
4) Transport des complexes peptide-CMH à la surface cellulaire
1) Internalisation/ingestion de l’antigène
- Antigènes internalisés à partir de l’environnement extracellulaire.
- Par : cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B
- Internalisation :
o Phagocytose
o Endocytose dépendant de récepteurs
o Pinocytose (sans phase de reconnaissance spécifique)
2) Protéolyse dans des vésicules (phagosomes ou endosomes qui fusionnent avec des lysosomes)
Les protéines y sont dégradées par des protéines protéolytiques, provoquant la formation de peptides.
3) Association des peptides aux molécules du CMH de classe II
- La molécule de classe II associée à une protéine dite « chaine invariante (li) » (contenant une séquence CLIP
(class II invariant chain peptide)) est transférée du réticulum endoplasmique, où elle a été synthétisée, vers les
vésicules endosomiales/lysosomiales tardives. - Les endosomes/lysosomes contiennent des peptides dérivés des protéines extracellulaires ingérées. La chaîne
invariante y est dégradée, ne laissant que le fragment CLIP dans le sillon de liaison au peptide. Celui-ci est
ensuite échangé avec des peptides des protéines ingérées par la protéine DM.
4) Transport des complexes peptide-CMH à la surface cellulaire
- Suivant la liaison ferme de l’un des peptides provenant des protéines ingérées, le complexe peptide-CMH se
stabilise et est transféré à la surface cellulaire.
o Si la molécule du CMH ne trouve pas de peptide auquel elle peut se lier, la molécule vide est instable et
est dégradée par les protéases lysosomiales. Tout antigène protéique peut donner naissance à de
nombreux peptides, mais peu d’entre eux sont capables de se lier aux molécules du CMH et stimuler des
réponses immunitaires chez l’individu
APPRETEMENT DES ANTIGENES CYTOSOLIQUES POUR UNE PRESENTATION PAR LES MOLECULES
DU CMH DE CLASSE I
1) Marquage des antigènes dans le cytosol ou le noyau
2) Protéolyse par un organite spécialisé (protéasome)
3) Transport des peptides dans le réticulum endoplasmique
4) Liaison des peptides aux CMH-I nouvellement synthétisés
1) Marquage des antigènes dans le cytosol ou le noyau
- Antigènes :
o Virus présent dans le cytoplasme
o Microbes phagocytés échappés ou transportés en dehors de phagosomes dans le cytosol
o Protéines cytosoliques ou nucléaires codées par des gènes mutés ou altérés (ex : cellules tumorales) - Ces antigènes protéiques sont destinés à la destruction par protéolyse en passant par la voie ubiquitineprotéasome
2) Protéolyse par un organite spécialisé (protéasome)
- Les protéines sont dépliées, marquées de façon covalente par les ubiquitines et enfilées dans le protéasome,
avant d’y être dégradées. - Lors d’inflammation, la composition enzymatique des protéasomes change, faisant en sorte que les protéines
cytosoliques et nucléaires sont clivées très rapidement en peptides ayant la taille et les propriétés de séquence
typique pour se lier au CMH-I.
3) Transport des peptides dans le réticulum endoplasmique
- Fait par TAP (transporter associated with antigen processing), une molécule de transport spécialisée située dans
la membrane du réticulum endoplasmique.
o Lie les peptides générés par le protéasome dans le cytoplasme et les pompe à l’intérieur du réticulum
endoplasmique.
4) Liaison des peptides aux CMH-I nouvellement synthétisés
- Association des molécules du CMH-I vides à une protéine de pontage, la tapasine, qui les lie aux molécules de
TAP dans la membrane du réticulum endoplasmique. - Captage des molécules peptidiques par les CMH-I vides à leur entrée dans le réticulum endoplasmique.
o À noter : Dans le réticulum endoplasmique, les molécules du CMH-II ne peuvent pas lier de peptides en
raison de leur association à la chaîne invariante. - Stabilisation du complexe peptide-CMH et dissociation de TAP.
- Transport à la surface cellulaire.
PRESENTATION CROISEE DES ANTIGENES INTERNALISES AUX LYMPHOCYTES CD8+
Certaines cellules dendritiques ont la capacité d’ingérer des cellules infectées, des cellules tumorales mortes, des
microbes et des antigènes microbiens, et de transporter les antigènes ingérés dans le cytosol, où ils sont apprêtés
par le protéasome. Les peptides antigéniques qui sont générés entrent dans le réticulum endoplasmique et se lient
au CMH-I, qui ultimement les présentent aux lymphocytes T CD8+. → Présentation croisée
o Utile lorsque les cellules infectées n’ont pas la capacité de présenter eux-mêmes les antigènes du virus, de
gagner les ganglions lymphatiques ou de produire les signaux nécessaires à l’activation des lymphocytes T.
* Naturellement présentés par le CMH-II aux lymphocytes T CD-4+
CMH 1 vs CMH 2
ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T ET
ELIMINATION DES MICROBES INTERNALISES
(IMMUNITE CELLULAIRE)
Les lymphocytes dits « naïfs » (qui n’ont jamais rencontré
d’antigènes) sont activés par les antigènes et les co-stimulateurs dans les organes périphériques lymphoïdes.
Ils prolifèrent et se différencient en cellules effectrices qui
migrent aux sites où l’antigène est présent. Lorsqu’activés,
les lymphocytes T sécrètent des cytokines qui fonctionnent
comme des facteurs de croissance et de différenciation, et
servent d’intermédiaire entre les leucocytes.
PHASES DES REPONSES DES LYMPHOCYTES T
Les lymphocytes T naïfs circulent à travers les organes lymphoïdes à la recherche d’antigènes protéiques étrangers.
Le lymphocyte T doit être stimulé pour se différencier en cellules effectrices ; ce processus est déclenché par la
reconnaissance des antigènes.
2. Les antigènes protéiques sont transportés dans les organes
lymphoïdes où circulent les lymphocytes T naïfs et ils sont
apprêtés et présentés par les molécules du CMH des cellules
dendritiques (APC).
3. En même temps que le lymphocyte T est confronté à
l’antigène, il reçoit des signaux supplémentaires sous la forme
de produits microbiens ou de molécules exprimées par les APC
en réponse aux réactions immunitaires innées à ces microbes.
4. Expansion clonale : Les lymphocytes T sécrètent des cytokines
qui stimulent la prolifération des lymphocytes T spécifiques de
l’antigène.
5. Différenciation : une fraction de ces lymphocytes T activés
passe par la différenciation, qui aboutit à la conversion en
lymphocytes T effecteurs.
6. Certains lymphocytes T effecteurs peuvent rester dans le
ganglion lymphatique, alors que d’autres quittent les organes
lymphoïdes et migrent dans la circulation sanguine et les
tissus.
7. Les autres cellules filles des lymphocytes T ayant proliféré se
différencient en lymphocytes T mémoire dont la durée de vie
est longue, qui sont fonctionnellement inactifs, et qui
recirculent pendant des mois ou des années.
8. Lorsque les lymphocytes T effecteurs éliminent l’agent
infectieux, les stimuli qui ont déclenché l’expansion clonale et
la différenciation des lymphocytes T sont également éliminés.
RECONNAISSANCE DE L’ANTIGENE ET CO-STIMULATION
1) Reconnaissance des peptides associés aux molécules du CMH
2) Molécules d’adhérence dans les réponses des lymphocytes T
3) Co-stimulation dans l’activation des lymphocytes T
1) Reconnaissance des peptides associés aux molécules du CMH
- Le TCR et le corécepteur CD4/CD8 reconnaissent ensemble le complexe
antigène peptidique-CMH sur les APC. - Cette reconnaissance constitue le premier signal (signal de
déclenchement) induisant l’activation des lymphocytes T.
o Le TCR reconnait le complexe peptide-CMH.
o Le corécepteur CD4/CD8 reconnait CMH-II ou CMH-I.
▪ CD4 reconnait le CMH-II (antigène ingéré à partir du milieu
extracellulaire).
▪ CD8 reconnait le CMH-I (antigène cytosolique ou nucléaire). - Le TCR et le corécepteur doivent être engagés simultanément pour
déclencher la réponse des lymphocytes T
2) Molécules d’adhérence dans les réponses des lymphocytes T
- Les molécules d’adhérence présentes sur les lymphocytes T reconnaissent leurs ligands sur les APC.
- Elles stabilisent la liaison des lymphocytes T aux APC pendant un temps suffisant pour atteindre le seuil de
signalisation. - Les plus importantes : Intégrines
o Famille de protéines hétérodimériques
o Principalement : LFA-1 (leukocyte function-associated antigen 1), dont le ligand sur les APC est ICAM-1
(intercellular adhesion molecule I, ou CD-54)
▪ Sur les lymphocytes T naïfs : LFA-1 dans un état de faible affinité
▪ Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T : augmentation de l’affinité du LFA-1, qui
augmente la force de liaison du lymphocyte T pour les APC → Boucle de rétroaction positive
o Rôle important dans l’orientation de la migration des lymphocytes T effecteurs et d’autres leucocytes de
la circulation vers les foyers infectieux.
3) Co-stimulation dans l’activation des lymphocytes T
- Les molécules de co-stimulation fournissent aux lymphocytes T des stimuli qui agissent conjointement avec la
stimulation par l’antigène.
o Les molécules de co-stimulation sont les « seconds signaux » nécessaires à l’activation des lymphocytes T. - 2 molécules apparentées présentes sur les APC : B7-1 (CD80) et B7-2 (CD86)
o Leur expression est fortement augmentée lors de la rencontre entre l’APC et les microbes.
o Elles sont reconnues par le récepteur CD28, exprimé sur la plupart des lymphocytes T.
o Différents membres des familles B7 et CD28 servent à stimuler ou inhiber les réponses immunitaires.
o La signalisation assurée par CD28 est essentielle pour les réponses des lymphocytes T naïfs.
▪ En l’absence d’interactions entre CD28 et B7, l’engagement du TCR seul ne peut activer les
lymphocytes T.
▪ Cette co-stimulation permet que lymphocytes T naïfs ne soient pas activés par des molécules
étrangères inoffensives ou des antigènes du soi. - Autre ensemble de molécules de co-stimulation : ligand de CD40 (CD40L ou CD154) sur les lymphocytes et CD40
sur les APC
o Ne stimulent pas directement l’activation des lymphocytes T.
o Stimule l’expression, par les APC, de molécules de co-stimulation B7 et la sécrétion de cytokines (ex : IL-2)
qui favorisent la différenciation des lymphocytes T. - Rôle de la co-stimulation :
o Les antigènes protéiques (ex : ceux des vaccins) ne parviennent pas à déclencher des réponses
immunitaires dépendantes des lymphocytes T, et donc de la mémoire, sauf s’ils sont administrés avec une
autre substance qui activent les APC. → Adjuvant
▪ Adjuvants : Induisent l’expression de molécules de co-stimulation sur les APC et font sécréter, par ces
cellules, des cytokines qui activent les lymphocytes T. - Se lient aux récepteurs de reconnaissance des motifs du système immunitaire inné (ex : TLR,
récepteurs de type NOD). - Ils trompent ainsi le système immunitaire en le forçant à répondre à des antigènes protéiques
purifiés vaccinaux, comme s’ils faisaient partie de microbes infectieux.
Stimulus pour l’activation des lymphocytes T CD8+?
- L’activation des lymphocytes T est stimulée par la reconnaissance des complexes peptide-CMH-I et nécessite une
co-stimulation et des lymphocytes T CD4+. - Les lymphocytes T CD4+ peuvent produire des cytokines ou des molécules membranaires qui contribuent à
l’activation des lymphocytes T CD8+.
o Toutefois, les réponses des lymphocytes T CD8+ à certains virus ne nécessitent pas toujours la contribution
des lymphocytes T CD4+.
Récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T
Des récepteurs inhibiteurs sont requis pour limiter les réponses immunitaires et y mettre fin. → CTLA-4 et PD-1
* Ils sont induits dans les lymphocytes T activés et interviennent pour terminer les réactions de ces cellules.
* CTLA-4 joue un rôle important dans la fonction suppressive des cellules T régulatrices.
MIGRATION DES LYMPHOCYTES T
Pour que les lymphocytes T puissent répondre à une infection, ils doivent prendre part à 2 types d’activité migratoire :
1) Les lymphocytes T naïfs doivent migrer entre le sang et les tissus lymphoïdes dans tout l’organisme, jusqu’à ce qu’ils
rencontrent, au sein d’un ganglion lymphatique ou de la rate, des cellules dendritiques qui présentent les antigènes
qu’ils reconnaissent.
* Il y a activation, différenciation et expansion des lymphocytes T sous forme de clones de lymphocytes T
effecteurs.
2) Les lymphocytes effecteurs migrent dans les foyers infectieux où ils doivent éliminer les microbes.
La migration des lymphocytes T naïfs et effecteurs est contrôlée par 3 familles de protéines :
Sélectines, intégrines et chimiokines
Les voies de migration des lymphocytes T naïfs et effecteurs diffèrent par l’expression de différentes molécules d’adhésion
et de récepteurs de chimiokines.
* Lymphocytes T naïfs :
Molécule d’adhérence L-sélectine et chimiokine CCR7
▪ Assurent la migration sélective dans les ganglions lymphatiques par les HEV (high endothelial venules)
→ entrée dans les ganglions lymphatiques
▪ Les HEV expriment des ligands glucidiques qui se lient à L-sélectine, ce qui les fait rouler et permet la
liaison aux CCR7.
- CCR7 transmet des signaux intracellulaires qui activent LFA-1 sur le lymphocyte T.
- LFA-1 activée s’attache au ICAM-1 et arrête le roulement du lymphocyte T.
▪ Les lymphocytes T sortent du vaisseau à travers les jonctions endothéliales et restent dans les zones
des lymphocytes T du ganglion lymphatique en raison des chimiokines qui y sont présentes.
o Récepteur de S1P (phospholipide sphingosine-1-phosphate) :
▪ Grande densité de S1P dans le sang et la lymphe ; faible densité dans les ganglions
▪ Le S1P se lie aux lymphocytes T naïfs et réduit l’expression de son récepteur sur ceux-ci.
- Il y a donc une plus faible densité de récepteurs de S1P sur les lymphocytes T circulants.
▪ Les lymphocytes T naïfs migrent dans les ganglions où il y a faible densité, ce qui fait que les récepteurs
augmentent leur expression.
- S’ils ne se lient à aucun antigène, il retourne dans circulation.
- S’ils se lient à un antigène, l’expression du récepteur à S1P est supprimée durant quelques jours,
pour permettre l’expansion clonale et la différenciation.
Lymphocytes T effecteurs :
o Expriment des molécules d’adhérence et des récepteurs de chimiokines qui se lient à des ligands exprimés ou
présentés sur l’endothélium vasculaire à la suite des réactions de l’immunité innée aux microbes.
▪ Expression des ligands glycoprotéiques pour les sélectines E et P :
- L’endothélium du site infectieux, suite à son exposition au TNF et IL-1, expriment davantage les
sélectines E et P.
▪ Expression des intégrines LFA-1 et VLA-4 :
- L’endothélium du site infectieux, suite à son exposition au TNF et IL-1, expriment davantage les
ligands des intégrines, en particulier ICAM-1 (le ligand de LFA-1) et VCAM-1 (le ligand de VLA-4).
o Les lymphocytes T effecteurs qui traversent les vaisseaux sanguins dans le site de l’infection se lient aux
sélectines et roulent sur la surface endothéliale. Ils expriment aussi des récepteurs pour les chimiokines
(produites par les macrophages et les cellules endothéliales du foyer infectieux et présentées à la surface de
l’endothélium). Les lymphocytes T effecteurs reconnaissent ces chimiokines, ce qui induit une augmentation
de l’affinité de liaison des intégrines pour leurs ligands et ainsi une adhérence ferme des lymphocytes T à
l’endothélium. Ensuite, ils interagissent avec d’autres molécules d’adhérence situées aux jonctions entre les
cellules endothéliales et s’insinuent à travers ces jonctions jusqu’au tissu infecté. Les chimiokines stimulent la
motilité des leucocytes en train de migrer.
CYTOKINES
Elles ont un rôle important dans les réponses immunitaires
et inflammatoires et dans les maladies inflammatoires et
immunologiques.
* Impliquées dans l’immunité innée et l’inflammation.
o Réponse première aux microbes et à la mort
cellulaire
o Les principales cytokines sont TNF et IL-1, les
chimiokines (chimiotaxisme), IL-2 et IFN-γ.
o Sources majeures : macrophages activés,
cellules dendritiques, cellules endothéliales,
lymphocytes, mastocytes et autres cellules
* Régulent les réponses lymphocytaires et les fonctions
effectrices dans l’immunité acquise.
o Impliquées dans la prolifération et la
différenciation lymphocytaires (IL-2 et IL-4) →
processus d’expansion clonale
o Impliquées dans l’activation de cellules
effectrices.
▪ IFN-γ : Active les macrophages.
▪ IL-5 : Active les éosinophiles.
o Sources : Lymphocytes T auxiliaires stimulés
par les antigènes et les co-stimulateurs
* Stimulent l’hématopoïèse.
o Certaines cellules sont des CSF (colony-stimulating factors)
▪ Fonctionnent pour augmenter la sortie de leucocytes de la moelle osseuse et donc reconstituent les
réserves leucocytaires qui sont consommés durant les réactions immunitaires et inflammatoires.
Propriétés des cytokines et de certains cytokines?
SECRETION DE CYTOKINES
La première cytokine produite par les lymphocytes T CD4+, dans un délai de 1 à 2 heures après l’activation, est l’IL-2.
L’activation augmente aussi rapidement la capacité des lymphocytes T à se lier et à répondre à l’IL-2, en amplifiant
l’expression de récepteurs à l’IL-2 de haute affinité.
* IL-2 est un facteur de croissance et de survie qui agit sur les lymphocytes T auxiliaires et stimule leur prolifération,
menant à une augmentation du nombre de lymphocytes spécifiques aux antigènes.
* Elle augmente la capacité des lymphocytes T à se lier et à répondre à l’IL-2 (par amplification de l’expression du
récepteur à haute affinité).
* Le récepteur est une molécule à 3 chaînes dont la 3e est de haute affinité. Les lymphocytes T naïfs expriment 2
chaînes de signalisation pour ce récepteur, mais n’expriment pas la chaine 𝛂 qui permet au récepteur de se lier à
l’IL-2 avec une haute affinité. Quelques heures après l’activation par les antigènes et les molécules de co-stimulation,
les lymphocytes T produisent la 3e
chaîne, permettant à l’IL-2 d’être fortement liée.
o Action autocrine : L’IL-2 produite par un lymphocyte T stimulé par un antigène se lie de préférence au même
lymphocyte T et agit sur celui-ci
EXPANSION CLONAL
Prolifération des lymphocytes se produisant 1 à 2 jours après leur activation, ce qui entraîne une expansion des clones
spécifiques à l’antigène.
* Amplitude de l’expansion clonale plus importante chez les lymphocytes T CD8+ que chez les lymphocytes T CD4+,
probablement en raison de leurs fonctions.
o Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ étant des cellules effectrices qui tuent par contact direct les cellules
infectées, un nombre important de ceux-ci peut être nécessaire pour tuer un grand nombre de cellules
infectées, contrairement aux lymphocytes T CD4+, qui sécrètent des cytokines qui activent des cellules
effectrices, ne nécessitant donc qu’une faible population cellulaire.
* L’expansion considérable des lymphocytes T spécifiques d’un microbe n’est pas accompagnée d’une augmentation
détectable des autres lymphocytes qui ne reconnaissent pas l’antigène.
* Une à deux semaines après leur activation, certains lymphocytes T qui ont proliféré se sont différenciées en cellules
effectrices/mémoire et la majorité meurt, car les stimuli ayant déclenché la réaction sont éliminés
DIFFERENTIATION EN LYMPHOCYTES T EFFECTEURS
Les cellules filles des lymphocytes qui prolifèrent après stimulation antigénique commencent à se différencier en cellules
effectrices dont la fonction est d’éradiquer les infections. → Processus de différenciation
* Résultat de changement dans l’expression génique
* Les lymphocytes effecteurs différenciés apparaissent dans un délai de 3-4 jours après l’exposition à l’antigène.
* Les lymphocytes T CD4+ deviennent capables de produire différents ensembles de cytokines.
o Quittent les organes lymphoïdes périphériques vers les sites d’infection, ou restent dans ces organes et
migrent dans les follicules lymphoïdes pour assister les lymphocytes B dans la production d’anticorps.
* Les lymphocytes T CD8+ acquièrent la capacité de tuer les cellules infectées.
Les lymphocytes effecteurs qui quittent les organes lymphoïdes et migrent vers le site de l’infection vont rencontrer à
nouveau les antigènes microbiens qui stimuleront leur développement. Les lymphocytes effecteurs répondront de
manière à éradiquer l’infection.
LYMPHOCYTES T CD4+ EFFECTEURS
Les lymphocytes T CD4+ activent des phagocytes et des lymphocytes B en exprimant diverses molécules de surface et en
sécrétant des cytokines.
* Protéine de surface exprimée : CD40L (ligand de CD40).
o Le gène codant CD40L est transcrit dans les lymphocytes T CD4+ en réponse à la reconnaissance de l’antigène
et à la co-stimulation, entrainant son expression sur les lymphocytes T CD4+ après leur activation.
o CD40L se lie à son récepteur, CD40, qui est exprimé sur les macrophages, les lymphocytes B et les cellules
dendritiques.
▪ La liaison active ces cellules et stimule l’expression des molécules de co-stimulation se trouvant sur les
APC, ainsi que la production de cytokines activant les lymphocytes T (processus d’amplification).
* Les sous-populations de lymphocytes T CD4+ se distinguent par leurs fonctions et jouent des rôles distincts dans
l’immunité cellulaire. Les cytokines qu’elles produisent diffèrent.
o La sous-population qui se développe en réponse aux divers types de microbes est celle qui est la plus apte à
leur éradication.
o Lymphocytes T auxiliaires de type 1 (TH1)
▪ Induites par des phagocytes activés par les microbes qu’ils ont ingérés.
▪ Leur différenciation est induite par la combinaison des cytokines IL-12,
produites par les cellules dendritiques et les macrophages, et IFN-γ,
produites par les cellules NK. Les IFN de type I, produits en réaction à des
infections virales, favorisent également la différenciation TH1.
▪ Produisent la cytokine IFN-γ.
- Cytokine activatrice des macrophages la plus puissante.
- Favorise l’expansion des TH1 et inhibe le développement des TH2 et
TH17, polarisant ainsi la réponse vers la sous-population TH1.
- Stimule la production d’anticorps IgG, qui favorisent la phagocytose
des microbes (chez les rongeurs, rôle non établi chez les humains).
▪ Renforcent l’aptitude des macrophages à tuer les microbes phagocytés par
l’intermédiaire de l’IFN-γ et du CD40L. → Activation classique des
macrophages
- Les macrophages activés classiquement (M1) sécrètent des cytokines
qui stimulent l’inflammation et augmentent l’expression des
molécules du CMH et de co-stimulation, amplifiant la réponse des lymphocytes T.
Lymphocytes T auxiliaires de type 2 (TH2)
▪ Induites lors d’infections par des vers parasitaires.
▪ Favorisent la destruction des parasites par l’intermédiaire des IgE, des mastocytes et des éosinophiles.
▪ Leur différenciation est stimulée par l’IL-4, sécrété par les mastocytes, d’autres cellules tissulaires et par
les lymphocytes T dans des sites infectés par des helminthes.
▪ Produisent les cytokines IL-4, IL-5 et IL-13.
- IL-4 : Stimule la production d’IgE, qui active les mastocytes et se lie aux éosinophiles.
- IL-5 : Active les éosinophiles, qui libèrent leurs granules dont le contenu est toxique pour les
parasites.
- IL-13 : Stimule la sécrétion de mucus et le péristaltisme intestinal, contribuant à l’expulsion des
parasites de l’intestin.
▪ Activation alternative des macrophages (M2) :
- Les cytokines IL-4 et IL-13 suppriment l’activation
des macrophages inflammatoires et amènent les
macrophages à sécréter des facteurs de
croissance, qui augmentent la synthèse de
collagène par les fibroblastes et induisent la
fibrose.
- Joue un rôle dans la réparation des tissus après
une lésion et peut contribuer à la fibrose dans
divers états pathologiques.
▪ Impliqués dans des réactions allergiques à des
antigènes environnementaux (allergènes).
Lymphocytes TH17
▪ Leur différenciation est induite par des cytokines IL-1,
IL-6 et IL-23, sécrétées par des cellules dendritiques et
des macrophages en réponse à des champignons et
des bactéries extracellulaires, ainsi que par TGF-β.
▪ Produisent les cytokines IL-17 et IL-22.
- IL-17 : Stimule la production, par d’autres cellules, de
chimiokines responsables du recrutement de leucocytes.
- IL-22 : Contribue au maintien de l’intégrité des barrières
épithéliales et favorise la réparation des épithéliums
endommagés.
▪ Induisent des réactions inflammatoires qui détruisent les
bactéries et les champignons extracellulaires et peuvent
contribuer à plusieurs maladies inflammatoires.
▪ Stimulent le recrutement des neutrophiles et, dans une moindre
mesure, des monocytes, induisant l’inflammation qui
accompagne de nombreuses réponses immunitaires
adaptatives cellulaires.
▪ Stimulent la production de substances antimicrobiennes, les
défensines, qui agissent à la manière d’antibiotiques endogènes
produits localement.
Lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh)
▪ Lymphocytes T CD4+ migrant dans les follicules riches en lymphocytes B
▪ Sécrètent des cytokines, telles que IFN-γ, IL-4 et IL-17, qui sont caractéristiques des sous-populations
TH1, TH2 et TH17, de même que la cytokine IL-21, qui joue un rôle important dans la fonction des Tfh.
Lymphocytes T régulateurs CD4+ (Treg)
▪ Se développent dans le thymus ou les tissus lymphoïdes périphériques lors de leur rencontre avec des
autoantigènes.
▪ Leur survie et leur fonction dépendent de la cytokine IL-2. Leur induction est également favorisée par
la cytokine TGF-β.
▪ Bloquent l’activation des lymphocytes potentiellement dangereux et spécifiques des antigènes du soi.
▪ Suppriment les réponses immunitaires par plusieurs mécanismes :
- Production de cytokines (ex : IL-10 et TGF-β) qui inhibent l’activation des lymphocytes, des cellules
dendritiques et des macrophages.
- Expression de CTLA-4, qui bloque ou épuise les molécules B7 des APC et les rend ainsi incapables
de co-stimuler via CD28 et d’activer les lymphocytes T.
- Réduction de la disponibilité de l’IL-2 pour les lymphocytes T en train de réagir, en accaparant
cette cytokine.
Vrai ou faux de nombreux lymphocytes T CD4+ produisent des mélanges variés de cytokines et sont difficiles à classer. Dans
certaines conditions, leur plasticité permet à une sous-population de se convertir en une autre.
VRAI
LYMPHOCYTES T CD8+ EFFECTEURS
Les lymphocytes T CD8+ détruisent les cellules infectées en sécrétant des protéines qui s’insèrent dans leur membrane et
facilitent l’entrée des enzymes qui induisent l’apoptose de ces cellules.
o Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques éliminent les microbes cytoplasmiques en utilisant le système des perforines-granzymes.
* Les perforines font des trous dans la membrane.
* Les granzymes passent par les pores et induisent l’apoptose de la cellule en clivant les caspases
DEVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES T MEMOIRE
Certains lymphocytes activés par un antigène se différencient en cellules mémoire à longue vie et demeurent en attente
d’une infection à venir.
o Les lymphocytes T mémoire survivent même après l’éradication de l’infection et la disparition des antigènes.
o Ils requièrent des signaux provenant de certaines cytokines (ex : IL-7, IL-15) pour rester en vie.
o Elles arrêtent la production de cytokines ou leur activité destructrice des cellules infectées (n’exercent pas leurs
fonctions effectrices), mais peuvent reprendre rapidement dès qu’elles rencontrent leur antigène spécifique.
o Localisation :
o Organes lymphoïdes → Cellules mémoires centrales
▪ Responsables de l’expansion clonale rapide après la réexposition à l’antigène.
o Divers tissus périphériques (notamment, la muqueuses et la peau) → Cellules mémoires effectrices
▪ Assurent des fonctions effectrices rapides lors de la réintroduction de l’antigène dans ces sites.
o Circulation
EXPLIQUER LE DETERMINANT ANTIGENIQUE.
- Les anticorps (Ac) sont capables de lier une grande variété d’antigènes (Ag), incluant les macromolécules et les
petites molécules chimiques. - Ceci s’explique par les 3 régions de l’anticorps liant les antigènes, qui s’accommodent en se rapprochant pour former
des sillons capables d’accueillir de petites molécules, ou en formant une surface plane qui peut accueillir diverses
molécules plus grandes.
o Régions : CDR1, CDR2, CDR3 (CDR3 est la plus variables des trois)
▪ Boucles constituant les CDR (complementary determining region → régions hypervariables, en français) - Les anticorps se lient aux antigènes par un lien réversible et non-covalent incluant les ponts hydrogènes, les
interactions hydrophobes et des liaisons basées sur des charges. - La plus petite partie de l’antigène qui est reconnue et liée par les anticorps est nommée épitope (ou déterminant
antigénique).
Différents épitopes peuvent être reconnus par :
- Séquence d’une succession d’acides aminés (épitope linéaire)
- Forme (déterminant de conformation)
Certains épitopes sont cachés dans des molécules d’antigènes et sont exposés seulement à la suite d’un changement
physico-chimique.
La force avec laquelle la surface de liaison à l’antigène d’un anticorps se fixe à l’épitope d’un antigène ou la quantité
d’antigène occupant se fixant à l’épitope est appelée affinité d’interaction.
Réaction croisée:
Situation où des anticorps spécifiques d’un antigène
peuvent se fixer à d’autres antigènes.
* Peut résulter de l’existence :
o D’un épitope en commun entre l’antigène cross-réactif et
l’antigène immunisant.
o De la reconnaissance d’un épitope possédant une structure
similaire à l’antigène immunisant.
Antigène :
peut être lié par un anticorps
(polysaccharide)
Immunogène :
Va initier une réponse
immunitaire. Il y a différents degrés
d’immunogénicité (du plus grand au plus
petit : peptides, polysaccharides, lipides).
Antigène thymo-dépendant vs thymo-indépendant
- Antigène thymo-dépendant (qui est impliqué dans la coopération avec les lymphocytes T) : Antigène protéique
- Antigène thymo-indépendant : Antigène polymérique (polysaccharides, glycolipides, acides nucléiques)
COMPOSITION D’UN ANTICORPS
Les anticorps sont composés de quatre chaînes polypeptides
(2 chaînes lourdes identiques et 2 chaînes légères identiques).
* Une chaîne légère comporte un domaine C (région
constante) et un domaine V (région variable).
* Une chaine lourde comporte 3-4 domaines C et un
domaine V.
* Chaque domaine se replie pour former une
conformation tridimensionnelle caractéristique appelée
domaine immunoglobuline (Ig).
Le fragment d’anticorps qui contient une chaine légère et un
fragment V et C de la chaine lourde est le fragment Fab
(fragment antigen binding).
* Le fragment Fab permet la reconnaissance de l’antigène et sa liaison.
Le reste de l’anticorps (le reste des chaînes lourdes) est appelée Fc (fragment cristallin).
* La région Fc permet l’activité biologique et les fonctions effectrices des anticorps (mécanismes d’élimination des
microbes et toxines).
Chaque anticorps contient 2 régions Fab identiques et une région Fc.
Les anticorps qui contiennent des chaînes lourdes différentes appartiennent à différents isotypes. Les anticorps sont
nommés en fonction de leur chaîne lourde (IgM, IgG, IgD, IgE et IgA).
* IgM, IgG et IgA représentent 95% des anticorps circulants.
* Attention : Les régions C des chaines lourdes peuvent commuter pendant la réponse humorale, mais la région V ne
change pas. Ainsi, chaque clone de lymphocyte B conserve sa spécificité.
ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B
Les lymphocytes B naïfs expriment 2 classes d’anticorps liés à la membrane simultanément (récepteurs d’antigènes) :
IgM+ et IgD+.
L’activation des lymphocytes B provoque une expansion clonale et une différenciation, entre autres, en plasmocytes
(cellules effectrices) qui sécrètent des anticorps, qui migrent dans tout le corps. Les descendants des lymphocytes B naïfs
qui exprimaient des IgM et IgD peuvent, lorsqu’activés, produire des IgM ou d’autres classes de chaines lourdes (IgG, IgA,
IgE – commutation de classe).
Les lymphocytes B peuvent reconnaître et être activés par des protéines, des polysaccharides, des lipides et des molécules
chimiques
L’activation des lymphocytes B se fait par deux chemins :
- Réponse à anticorps dirigée contre des antigènes T-indépendante :
o Activation du lymphocyte B lorsque ses anticorps se lient à plusieurs épitopes identiques des antigènes
polysaccharides, lipidiques et à d’autres antigènes non protéiques.
o Stimulent surtout la sécrétion d’IgM. - Réponse à anticorps dirigée contre des antigènes T-dépendante :
o Les antigènes protéiques sont ingérés par les lymphocytes B, sont dégradés et leurs peptides sont présentés
sur un CMH-II. Les lymphocytes T auxiliaires (CD4) reconnaissent l’antigène peptidique présenté sur le CMHII, de même que les molécules de costimulation (ex : B7). L’activation des lymphocytes T auxiliaires induit
l’expression de CD40L et la sécrétion de cytokines, qui se lient à leurs récepteurs sur les lymphocytes B et les
activent.
o Il y a alors différenciation par commutation de classes de chaînes lourdes (commutation isotypique).
▪ Production d’anticorps présentant différents isotypes. Ils assurent différentes fonctions effectrices et
sont spécifiques dans la lutte contre différents microbes. - Les isotypes différents sont IgG, IgA et IgE.
Autre processus pour les lymphocytes B activés par voie T-dépendante :
- Maturation d’affinité : Production d’anticorps avec une affinité croissante pour l’antigène suite à une exposition
répétée à l’antigène.
o La réponse primaire (première exposition à l’antigène) produit moins d’anticorps que les réponses
secondaires
lymphocytes B migrent ou?
La majorité des lymphocytes B migrent vers les follicules des ganglions (lymphocytes B folliculaires), où ils forment des
centres de germination. Ces lymphocytes produisent des anticorps de manière T-dépendante.
La majorité des lymphocytes B migrent vers les follicules des ganglions (lymphocytes B folliculaires), où ils forment des
centres de germination. Ces lymphocytes produisent des anticorps de manière T-dépendante.
Les lymphocytes B de la zone marginale (zone marginale de la pulpe blanche splénique) et les lymphocyte B B-1 répondent
aux antigènes polysaccharides et lipidiques.
* Ces deux classes produisent surtout des IgM.
Certains plasmocytes migrent dans la moelle osseuse et vivent des années. Ils continuent à produire de petites quantités
d’anticorps (plasmocytes à longue durée de vie).
Certains lymphocytes B se différencient en lymphocytes B mémoire (ne peuvent pas sécréter d’anticorps, mais peuvent
se différencier en cellules productrices d’anticorps lorsque réexposés à l’antigène).
Les anticorps sont formés dans les organes lymphoïdes périphériques, mais migrent dans tout le corps.
FONCTIONS DES ANTICORPS
- Neutralisation des microbes et des toxines microbiennes
- Opsonisation et phagocytose
- Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
- Réaction dépendante des IgE des mastocytes et des éosinophiles
- Voie d’activation classique du complément
- Immunité associée aux muqueuses (immunité sécrétoire)
- Immunité néonatale (immunité passive)
- Neutralisation des microbes et des toxines microbiennes
- Fixation de l’anticorps sur l’enveloppe microbienne (par liaison de la région Fab) ou la paroi cellulaire.
o Empêche le microbe d’infecter et de coloniser l’hôte.
o Empêche le développement de l’infection. - Fixation sur les toxines produites par les germes.
o Empêche les effets délétères des toxines sur les cellules.
- Opsonisation et phagocytose
- Recouvrement du microbe par les anticorps, ce qui favorise l’ingestion par les phagocytes. On les appelle des
opsonines. - Quand plusieurs anticorps se lient à un microbe, il se forme une rangée de régions Fc.
- Les régions Fc des isotypes IgG1 et IgG3 se lient aux récepteurs de haute affinité FcγRI (CD64) des neutrophiles
et macrophages, ce qui active la phagocytose. - La phagocytose assurée par les anticorps est le principal mécanisme de défense contre les bactéries encapsulées
comme les pneumocoques. - La rate est un lieu important d’élimination par phagocytose de bactéries opsonisées.
- Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps
- Les cellules NK et autres leucocytes peuvent se lier à des cellules recouvertes d’anticorps et les tuer.
- Liaison des récepteurs FcγRIII (CD16) sur les cellules NK aux rangées d’anticorps IgG fixés sur les cellules.
o Il y a libération de signaux par les récepteurs et activation des cellules NK, qui se dégranulent. - Processus appelé cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
- Réaction dépendante des IgE des mastocytes et des éosinophiles
- Activation des mastocytes et des éosinophiles.
- Permet de combattre les helminthes, qui sont trop gros pour être phagocytés et ne réagissent pas aux substances
libérées par les neutrophiles et macrophages. - Opsonisation des helminthes par les IgE et liaison au récepteur FcεRI sur les éosinophiles.
o Les éosinophiles libèrent des protéines toxiques (à l’aide d’IL-5).
o Les macrophages aussi s’activent par les IgE et activent des chimiokines qui appellent plus de leucocytes. - Aussi responsable des allergies.
- Voie d’activation classique du complément
- La voie classique du complément est déclenchée quand les IgM ou IgG1 ou IgG3 couplés à un antigène lient leur
région Fc aux protéines du complément. - Pour leur activation, il faut que plusieurs (2 ou plus) régions Fc se rapprochent l’une de l’autre.
- La protéine C1 se lie à deux régions Fc adjacentes. C1 entraîne le clivage de C2 et C4. Le C4b2a formé se fixe de
façon covalente à l’anticorps et la surface microbienne et devient une C3 convertase. C3 convertase dégrade C3.
Le C3b qui est alors libéré se fixe au microbe et au complexe C4b2a. Ceci forme le complexe C4b2a3b, qui devient
la C5 convertase (qui clive C5 en C5b)
- Immunité associée aux muqueuses (immunité sécrétoire)
- La production des IgA est faite dans les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses.
- Les IgA migrent à travers l’épithélium (à l’aide de récepteurs poly-Ig) et se lient aux microbes qui pénètrent les
muqueuses, ce qui les neutralisent. - Production abondante de la cytokine TGF-β par les muqueuses, qui favorise l’isotype IgA dans les lymphocytes.
o Les IgA représente 60-70% des immunoglobulines. - Certains IgA sont produits par les lymphocytes B-1 qui migrent dans les muqueuses et ne nécessitent pas de
liaison aux lymphocytes T pour produire des IgA (liaison aux antigènes non protéiques).
- Immunité néonatale (immunité passive)
- Les anticorps maternels sont distribués au fœtus et au nourrisson à l’aide du récepteur FcRn.
- Pendant la grossesse, les Fc des IgG se lient au FcRn du placenta, puis sont transportés dans la circulation fœtale.
- Pendant l’allaitement, les anticorps sont ingérés à travers le lait maternel et traversent l’épithélium intestinal
(récepteurs FcRn). - Le système immunitaire des nouveau-nés est immature. Les anticorps de la mère permettent une protection au
cours des premières années de vie (?).
Autre rôle des FcRn
Autre rôle des FcRn : Dans l’endothélium, ils diminuent le catabolisme intracellulaire en permettant la recirculation
des IgG dans le sang (la demi-vie est prolongée à 3 semaines).
Types de Ig
7 rôles lympho B?
EXPLIQUER LA REGULATION DE LA REPONSE HUMORALE
L’immunité humorale constitue le principal mécanisme de défense contre les microbes constitués d’une capsule riche en
polysaccharides et en lipides (des anticorps peuvent être produits contre eux). Les lymphocytes T ne peuvent répondre
qu’aux antigènes protéiques. Les anticorps sont produits par les lymphocytes B et leurs descendants. Les lymphocytes B
naïfs reconnaissent des antigènes, mais ne sécrètent pas d’anticorps. L’activation de ces cellules stimule leur
différentiation en plasmocytes sécréteurs d’anticorps.
PHASES ET TYPES DE REPONSE DE L’IMMUNITE HUMORALE
1) Activation des lymphocytes B naïfs (exprimant IgM et IgD) par l’antigène.
2) Expansion clonale : prolifération de cellules spécifiques à l’antigène.
3) Différenciation en plasmocytes (cellules effectrices), qui sécrètent activement des anticorps.
4) Commutation de classe de chaînes lourdes (commutation isotypique) :
5) Maturation de l’affinité suite à une exposition prolongée ou répétée :
6) Génération des plasmocytes et des lymphocytes B mémoire
5) Maturation de l’affinité suite à une exposition prolongée ou répétée ?
- Production d’anticorps avec une meilleure capacité à lier et à neutraliser les micro-organismes et leurs toxines.
- L’affinité augmente suite à une exposition prolongée ou répétée à cet antigène.
- Survient dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes et résulte d’une hypermutation somatique des
gènes d’Ig dans les lymphocytes B en division, suivie par la sélection des lymphocytes B de haute affinité. - Les lymphocytes B des centres germinatifs meurent par apoptose, sauf s’ils sont sauvés par la reconnaissance
d’un antigène et l’aide des lymphocytes T.
o Les lymphocytes B de haute affinité lient efficacement l’antigène et survivent mieux que les lymphocytes
B qui reconnaissent faiblement l’antigène. Les lymphocytes B sélectionnés pour survivre doivent être
capables de se lier à l’antigène présent à des concentrations de plus en plus faibles.
6) Génération des plasmocytes et des lymphocytes B mémoire
- Les lymphocytes B activés dans les centres germinatifs peuvent se différencier en plasmocytes ou lymphocytes
mémoire, tous deux à longue durée de vie.
o Les cellules sécrétrices d’anticorps entrent dans la circulation et sont appelées plasmablastes. Elles
continuent à produire des anticorps de haute affinité même après l’élimination de l’antigène.
o Cellules mémoires : Une fraction des lymphocytes B activés, qui est souvent constituée par les cellules
filles de lymphocytes B de haute affinité ayant subi une commutation isotypique, ne se différencie pas en
cellules sécrétant activement des anticorps, mais évolue plutôt en cellules mémoire.
▪ Lymphocytes B mémoires : Ne sécrètent pas d’anticorps, mais circulent dans le sang et résident
dans les muqueuses et sont prêts à répondre rapidement si l’antigène est réintroduit. → La
mémoire à réponse à anticorps T-dépendante peut durer toute une vie.
ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B PAR L’ANTIGENE
- Se fait dans les follicules lymphoïdes de la rate, les ganglions lymphatiques et les tissus lymphoïdes des muqueuses
reconnaissant les antigènes. - Les lymphocytes B utilisent des immunoglobulines membranaires comme récepteurs pour reconnaître l’antigène
dans sa conformation initiale (sans qu’il n’ait à être présenté sous une forme dégradée). Il faut toutefois des signaux
complémentaires pour l’activation des lymphocytes B. - Une fois reconnue, les immunoglobulines membranaires déclenchent des signaux biochimiques transmis par des
molécules de signalisation. La transduction des signaux nécessite des ponts entre au moins 2 molécules de
récepteurs via la liaison d’épitopes identiques à des immunoglobulines adjacentes dans la membrane des
lymphocytes B.
o Les polysaccharides, les lipides et les autres antigènes non protéiques contiennent souvent plusieurs épitopes
identiques par molécule et sont, par conséquent, capables de se lier en même temps à plusieurs récepteurs
Ig sur un lymphocyte B
Complexe du récepteur des lymphocytes B (BCR)
- Se compose de
o Molécules de signalisation (Igα et Igβ)
o IgM et IgD membranaires - Peut reconnaître (solubles ou associées à la surface
cellulaire) :
o Protéines
o Lipides
o Polysaccharides
o Acides nucléiques
o Petits produits chimiques - NOTE : Les domaines cytoplasmiques des protéines Igα et Igβ contiennent des motifs d’activation conservés à base
de tyrosine (ITAM). - Il résulte, de la signalisation induite par les récepteurs des lymphocytes B, une activation des facteurs de
transcription spécifiques de gènes codants les protéines impliqués dans la prolifération et la différenciation des
lymphocytes B
Rôles des protéines du complément dans l’activation des lymphocytes B
- Récepteur CR2 (synonyme : CD21)
o Récepteur sur le lymphocyte B qui lie C3d, l’un des fragments de la dégradation de C3, une protéine du
complément qui s’est liée au micro-organisme.
o Stimule fortement l’activation des lymphocytes B par l’antigène (rôle de second signal). - TLR (Toll-like receptor)
o Également exprimés par les lymphocytes B.
o Engagement par les produits microbiens déclenche des signaux d’activation.
o Agissent en concert avec les signaux provenant des récepteurs d’antigènes et de C3d.
Conséquences fonctionnelles de l’activation des lymphocytes B par l’antigène
- Expansion clonale : Prolifération (i.e. lymphocytes B activés entrent dans le cycle cellulaire) et différenciation des
lymphocytes B, et préparation à agir avec les lymphocytes T auxiliaires (si l’antigène est une protéine) - ↑ production et début de sécrétion des IgM
- Réponse maximale lorsque l’antigène est multivalent, connecte avec plusieurs récepteurs d’antigènes et active
fortement le complément (généralement T-indépendant, car T-dépendants ont des épitopes identiques et ne
peuvent donc pas former de ponts entre plusieurs récepteurs (voir plus haut)). - Les antigènes T-dépendants induisent faiblement la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, mais
augmentent la capacité des lymphocytes B à interagir avec les lymphocytes T auxiliaires.
o Le processus d’interaction entre les lymphocytes T et B et de réponses humorales T-dépendantes commence
par la reconnaissance du même antigène protéique par les 2 types cellulaires et se déroule en plusieurs
phases.
▪ Les lymphocytes T auxiliaires CD4 naïfs sont activés dans les zones des lymphocytes T par l’antigène
présenté par des cellules dendritiques sous la forme de peptides apprêtés et liés à des molécules du
CMH-II (elles deviennent ainsi fonctionnelles, c’est-à-dire productrices de cytokines). → Au début, ils
interagissent à l’extérieur des follicules.
▪ Les lymphocytes B naïfs sont activés, dans les follicules, par un épitope exposé sur la même protéine
(dans sa conformation native) qui est transportée là.
▪ Les lymphocytes T auxiliaires activés par l’antigène et les lymphocytes B migrent les uns vers les autres
et interagissent aux bords des follicules, où la réponse humorale commence.
▪ Les lymphocytes T auxiliaires qui reconnaissent l’antigène présenté par les lymphocytes B activent ces
derniers en exprimant le ligand CD40 (CD40L) et en sécrétant des cytokines, qui activent
les lymphocytes B spécifiques de l’antigène.
▪ Certaines cellules reviennent dans les follicules pour former des centres germinatifs, où les réponses à
anticorps plus spécialisées sont induites.
- Plusieurs événements qui surviennent au cours des réponses humorales complètes se déroulent
dans les centres germinatifs qui se forment dans les follicules lymphoïdes et nécessitent la
participation d’un type spécialisé de lymphocytes T auxiliaires (lymphocytes T auxiliaires
folliculaires (ou Tfh)).
o ↑ de l’expression de molécules de co-stimulation (surtout B7), permettant l’activation des lymphocytes T
(signal 2).
o ↑ récepteurs à cytokines.
o ↓ récepteurs pour chimiokines dans les follicules lymphoïdes. → Permet la migration des lymphocytes B vers
l’extérieur du follicule, où se trouvent les lymphocytes T.
* Sélection des lymphocytes B de haute affinité dans les centres germinatifs.
REGULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES HUMORALES : RETROACTION DES ANTICORPS
Une fraction deslymphocytes B survit, mais la plupart meurt par apoptose.
→ Déclin physiologique de la réponse humorale
* Rétroaction des anticorps : Mécanisme spécifique pour interrompre
la production d’anticorps.
o Le récepteur FcγRIIB sur les lymphocytes B lie la partie Fc des
IgG et délivre des signaux négatifs qui suppriment les signaux
d’activation et interrompt donc la réponse des lymphocytes B
en inhibant la production supplémentaire d’anticorps. Le
domaine du récepteur FcγRIIB a une partie cytoplasmique
avec motifs inhibiteurs de tyrosine, qui active des enzymes
inhibitrices.
o But : Mettre fin à la réponse immunitaire humorale lorsque
des quantités suffisantes d’IgG ont été produites.
o Bon site thérapeutique : On injecte des IgG (IVIG = intravenous
immunoglobulin) pour chercher à activer cette voie
d’inhibition des lymphocytes B pour traiter certaines maladies
inflammatoires.
Déterminants
antigéniques
(épitope)
RÉPONSE T-INDÉPENDANTE:
Non-protéiques : polysaccharides, lipides et
autres antigènes non protéiques
RÉPONSE T-DÉPENDANTE:
Protéiques
Site de liaison de
l’antigène
RÉPONSE T-INDÉPENDANTE:
Plusieurs épitopes présents → Possibilité de
lier de façon croisée plusieurs récepteurs
(anticorps) sur les lymphocytes B en même
temps.
RÉPONSE T-DÉPENDANTE:
Liaison à 1 seul récepteur en même temps
Participation des
lymphocytes T
auxiliaires (CD4) à la
réponse
RÉP:ONSE T-INDÉPENDANTE:
Non, car les antigènes sont incapables de se
lier aux molécules du CMH → non détectés
par les lymphocytes T
RÉPONSE T-DÉPENDANTE:
Nécessaire : Les lymphocytes T CD4+ ont un
rôle important dans l’activation des
lymphocytes B et sont de puissants
inducteurs de commutation isotypique et de
maturation d’affinité.
Si absence de lymphocytes T CD4+ : Les
antigènes protéiques déclenchent peu ou pas
de réponse humorale.
Lymphocytes B
préférentiels*
RÉPONSE T-INDÉPENDANTE:
Lymphocytes B de la zone marginale :
* Lieu de résidence : zones
périphériques de la pulpe blanche
splénique
* Répondent aux antigènes
polysaccharidiques provenant du sang.
Lymphocytes B-1 :
* Répondent aux antigènes non
protéiques dans les muqueuses et le
péritoine.
Différenciation en : plasmocytes de brève
durée de vie.
RÉPONSE T-DÉPENDANTE:
Lymphocytes B folliculaires :
Lieu de résidence : follicules des organes
lymphoïdes
Différenciation en : plasmocytes de longue
durée de vie (lymphocytes B mémoires)
Anticorps produits
RÉPONSE T-INDÉPENDANTE:
Surtout des IgM
Description : Anticorps produits subissent
peu de commutation isotypique (diversité
limitée) et de maturation d’affinité.
RÉPONSE T-DÉPENDANTE:
IgG, IgA, IgE
Description : Anticorps produits subissent des
commutations isotopiques et de la maturité
d’affinité (anticorps de forte affinité).
Vrai ou faux certaines sous-populations de lymphocytes B répondent préférentiellement aux antigènes protéiques ou non
protéiques.
VRAI
Vrai ou faux ces différences ne sont pas absolues : les sous-populations peuvent faire les 2 types de réponses même si une
de ces réactions est faite de façon préférentielle.
VRAI
REPONSE T-DEPENDANTE : MECANISME
- Activation et migration des lymphocytes T auxiliaires
- Présentation des antigènes par les lymphocytes B aux lymphocytes T CD4+
- Mécanisme de l’activation des lymphocytes B par les lymphocytes T auxiliaires
- Activation et migration des lymphocytes T auxiliaire
a) Présentation : Les antigènes protéiques sont traités par les cellules présentatrices d’antigènes (APC).
* Le peptide est présenté via le CMH de classe II de l’APC au lymphocyte T auxiliaire.
b) Liaison : Le TCR (récepteur d’antigènes au lymphocytes T) du lymphocyte T CD4+ lie le peptide présenté.
c) Activation des lymphocytes T CD4+ et prolifération en cellules effectrices.
d) Migration des lymphocytes T auxiliaires vers les lymphocytes B.
* La migration dépend de l’expression de certains récepteurs aux chimiokines.
* Les lymphocytes T auxiliaires activés (effecteurs) cessent d’exprimer le récepteur CCR7 et commencent à
exprimer le récepteur CXCR5, qui provoque la migration vers la bordure des follicules (cortex parafolliculaire).
* Le même processus se passe du côté des lymphocytes B : lorsqu’ils lient l’antigène, ils cessent d’exprimer le
récepteur CXCR5 et commencent à exprimer le récepteur CCR7, ce qui provoque la migration vers les zones
des lymphocytes T.
- Présentation des antigènes par les lymphocytes B aux lymphocytes T CD4+
a) Liaison : Les Ig membranaires des lymphocytes B ont des récepteurs de haute
affinité aux antigènes (même si en faible concentration).
b) Formation des APC : Le lymphocyte B ingère les antigènes protéiques
auxquels il s’est lié par endocytose et dégrade les protéines dans ses vésicules
endosomales pour ensuite présenter les peptides par son CMH-II aux
lymphocytes T auxiliaires.
* N.B.: Les lymphocytes B peuvent présenter plusieurs peptides différents.
Donc, les lymphocytes B et T peuvent tout deux reconnaître plusieurs
épitopes d’un même antigène.
c) Co-stimulation des lymphocytes T CD4+ : Les lymphocytes B activés
expriment des molécules de co-stimulation (ex : B7) qui stimulent les
lymphocytes T CD4+ à reconnaître l’antigène présenté par les lymphocytes B.
* Les lymphocytes B permettent l’activation des lymphocytes T s’ils sont
déjà différenciés (non naïfs)
- Mécanisme de l’activation des lymphocytes B par les lymphocytes T auxiliaires
a) Présentation des antigènes par les lymphocytes B aux lymphocytes T CD4+.
b) Le lymphocyte T CD4 reconnaît l’antigène et exprime le ligand CD40L et des cytokines.
c) Activation des lymphocytes B par engagement de CD40 et par les cytokines.
* Engagement : Liaison entre le CD40L (ligand) au CD40 exprimé par le lymphocyte B (interaction physique qui
permet de s’assurer que les lymphocytes spécifiques à l’antigène sont activés).
* Cytokines : Liaison aux lymphocytes B et stimulation de leur prolifération/production d’anticorps.
d) Cascade signalétique qui permet :
* Prolifération et différenciation des lymphocytes B (expansion clonale)
* Synthèse et sécrétions d’anticorps
* Stimulation de la commutation isotopique et de la maturation de l’affinité
o Voir objectif 5 pour plus de détails sur la commutation isotopique et la maturation de l’affinité, et sur
comment les lymphocytes T aident à cette réaction (en lien avec l’objectif 6).
REPONSE T-INDEPENDANTE : MECANISME
- Contrairement aux antigènes protéiques, les antigènes polysaccharidiques et lipidiques contiennent souvent des
alignements multivalents du même épitope. Ils sont capables d’interconnecter plusieurs récepteurs d’antigènes sur
un lymphocyte B spécifique.
o Ces nombreux pontages activent les lymphocytes B de façon suffisante pour stimuler leur prolifération et leur
différenciation. - Les antigènes non-protéiques ne lient pas les molécules du CMH.
- Le mécanisme de cette réaction est moins bien connu.
Vrai ou faux la cinétique des réponses peut varier selon les différents antigènes et les différents types d’immunisation.
VRAI
REPONSE IMMUNITAIRE PRIMAIRE
Production d’anticorps lors du premier contact avec l’antigène.
* Assurée par les lymphocytes naïfs (n’ayant jamais reconnu et répondu à un antigène auparavant).
o Les lymphocytes B naïfs dans les tissus lymphoïdes périphériques sont activés afin de proliférer et de se
différencier en plasmocytes, sécrétant des anticorps, et en lymphocytes B mémoire.
▪ Certains plasmocytes migrent et survivent dans la moelle osseuse pendant de longues périodes.
* La quantité d’anticorps produits lors d’une réponse primaire est inférieure à la quantité d’anticorps produits lors des
réponses secondaires.
o Plus d’IgM que d’IgG sont produits (IgM > IgG).
* L’affinité des anticorps est moyenne à faible et plus variable.
* Délai de 5-10 jours après l’immunisation/exposition à l’antigène
REPONSE IMMUNITAIRE SECONDAIRE
Production d’anticorps lors des contacts ultérieurs avec l’antigène.
* Résulte de l’activation des lymphocytes B mémoire.
o Chaque rencontre avec un antigène génère davantage de lymphocytes mémoire et active les lymphocytes
mémoire induits antérieurement.
o L’activation des lymphocytes B est stimulée par des lymphocytes T auxiliaires, qui ne peuvent être activés que
par des protéines.
o Il y a une réponse immédiate de la part des anticorps sécrétés constamment par les plasmocytes.
* Réponse plus rapide, plus importante et plus efficace pour éliminer l’antigène.
o ↑ quantité d’anticorps produits
* L’affinité des anticorps pour les antigènes est augmentée (moyenne-élevée). → Maturation d’affinité
o Plus la réponse évolue, plus la concentration d’antigène devient faible. Les lymphocytes B sélectionnés auront
donc une affinité pour l’antigène de plus en plus élevée.
* Augmentation relative des IgG et, dans certaines situations, des IgA et de IgE → Commutation isotypique
* Antigènes protéiques : Amplification de la commutation isotypique des chaînes lourdes et de la maturation
d’affinité.
o La stimulation répétée par un antigène entraîne une augmentation du nombre et de l’activité des lymphocytes
T auxiliaires.
* Délai de 1-3 jours après l’immunisation/exposition à l’antigène
4 différences majeures entre les réponses primaire et secondaire
- Il y a plus d’IgG et d’IgM et donc plus d’anticorps dans la réponse secondaire que dans la réponse primaire.
- L’évolution dans le temps de la réaction est plus courte dans la réponse secondaire.
- La phase de plateau et de déclin de la réponse immunitaire est prolongée dans la réponse secondaire.
- L’affinité des anticorps est augmentée dans la réponse secondaire.
Réponses primaire vs secondaire
