APP 4 Flashcards
Personne sensibilisée
Individu ayant été exposé à un antigène, qui devient sensible à cet antigène
Hypersensibilité
Réaction pathologique impliquant une réponse excessive à un antigène suite à une exposition répétée.
* Réaction immunitaire qui cause une lésion tissulaire ou une maladie.
o Réaction contre un antigène étranger (microbes ou antigène non infectieux de l’environnement)
o Réaction contre un antigène du soi (autologue)
Caractéristiques générales de l’hypersensibilité?
- Les antigènes exogènes et endogènes peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité.
o Exogène : nourriture, microbe
o Endogène : réponse immunitaire contre le soi (autologue) est la cause des maladies auto-immunes. - Le développement de maladies d’hypersensibilité est souvent associé à l’hérédité de gènes particuliers.
- Une hypersensibilité reflète un déséquilibre entre les mécanismes effecteurs des réponses immunitaires et les
mécanismes de contrôle qui servent normalement à limiter ces réponses.
Quelles sont les causes des réactions d’hypersensibilité?
- Auto-immunité : Réaction contre les antigènes du soi (autologues)
* La tolérance du soi est un phénomène au cours duquel le système immunitaire ne réagit par contre les antigènes
du soi. Lors d’un échec de la tolérance du soi, il y a une réaction contre ses propres cellules ou tissus. - Réactions contre les microbes : Réaction excessive ou antigène persistant
* Des complexes immuns (Ag-Ac) se déposent dans les tissus et causent de l’inflammation (ex : glomérulonéphrite
post-streptocoque).
* La réponse induite par les lymphocytes T cause de l’inflammation sévère, qui peut parfois mener à la formation
de granulomes (ex : tuberculose).
* Rare : Un anticorps ou lymphocyte T réagit de façon croisée à l’hôte au lieu du microbe (ex : cardiopathie
rhumatismale).
* Le processus immun peut être entièrement normal, mais mener à des dommages tissulaires (ex : hépatite virale
où les lymphocytes CD8 éliminent les cellules infectées, mais causent un dommage hépatique). - Réactions contre des antigènes environnementaux : Réaction allergique, des antigènes inoffensifs induisent des
réactions immunitaires.
Les dommages tissulaires sont causés par le système immunitaire (les mécanismes normaux de la réponse immune). Les
stimuli de ces réponses immunitaires anormales sont difficiles à éliminer et le système immunitaire a plusieurs boucles
intrinsèques de rétroaction positive. Il est donc difficile de contrôler la réponse immunitaire.
TYPES DE RÉACTIONS D’HYPERSENSIBILITÉ
- Type I : Hypersensibilité immédiate (allergie)
- Type II : Hypersensibilité médiée par les anticorps
- Type III : Hypersensibilité médiée par les complexes immuns (IgM et IgG)
- Type IV : Hypersensibilité médiée par les lymphocytes T
. Type I : Hypersensibilité immédiate (allergie)
Antigène environnemental → Activation des lymphocytes T TH2 → Production d’IgE → Liaison IgE-mastocyte
→ Liaison antigène-IgE-mastocyte → Dégranulation des mastocytes → Médiateurs libérés → Inflammation
Type II : Hypersensibilité médiée par les anticorps
Sécrétion d’IgG ou d’IgM qui se fixent à un antigène sur le tissu ou la surface cellulaire (opsonisation) →
phagocytose et destruction ou inflammation
* Peuvent interférer avec les fonctions cellulaires et provoquer une maladie sans lésion cellulaire/tissulaire.
Type III : Hypersensibilité médiée par les complexes immuns (IgM et IgG)
Complexes immuns circulants se déposent dans les lits vasculaires et stimulent l’inflammation (via l’activation
du complément).
* Les leucocytes sont recrutés et causent du dommage tissulaire via la libération d’enzymes lysosomales et de
radicaux libres.
Type IV : Hypersensibilité médiée par les lymphocytes T
- Activation des lymphocytes T TH1 et TH17, amenant la production de cytokines qui induisent l’inflammation et
l’activation des neutrophiles et des macrophages, menant à des dommages tissulaires. - Les lymphocytes T CD8+ peuvent contribuer aux dommages en tuant directement les cellules de l’hôte.
Mecanisms of hypersensitivity?
Survol du type 1: hypersensibilité immédiate?
- Réaction des anticorps IgE et des mastocytes qui provoque des fuites vasculaires et des sécrétions muqueuses,
souvent suivie d’inflammation (réaction très rapide) → peut atteindre plusieurs tissus différents. - Également appelée allergie ou atopie → Les gens susceptibles de faire une réaction sont dits “atopiques”.
- Réactions plus ou moins graves (ex : rhume des foins, allergies alimentaires, asthme bronchique, anaphylaxie)
- Chez une personne susceptible de faire une réaction d’hypersensibilité (pour des raisons inconnues) : Réponse
dominante des lymphocytes T de type TH2 suivant l’exposition à des antigènes étrangers. - Réaction provoquée par la reconnaissance d’une protéine ou d’une substance chimique liée à des protéines ; ces
antigènes sont nommés allergènes.
*
La propension à développer une réaction d’hypersensibilité immédiate est conditionnée par :
o Une prédisposition génétique (plusieurs gènes impliqués, mais mécanismes inconnus)
o La voie d’entrée de l’allergène
o La dose d’allergène à laquelle l’individu est exposé
o La chronicité de l’exposition de l’individu à l’allergène
*
Les mastocytes se trouvent dans les tissus conjonctifs, surtout les épithéliums (proche des vaisseaux sanguins).
SÉQUENCE D’ÉVÉNEMENTS type 1
- Activation des lymphocytes T de type TH2 et production d’anticorps IgE :
- Liaison des anticorps au récepteur Fc des mastocytes
- Interconnexion des IgE par l’antigène lors d’un nouveau contact :
- Libération des médiateurs des mastocytes :
- Activation des lymphocytes T de type TH2 et production d’anticorps IgE :
*
Lymphocyte B se lie à l’allergène → Activation des lymphocytes B
*
Lymphocyte B se lie à nouveau à l’allergène, l’internalise, le fragmente et présente un fragment, sur un
complexe CMH-II, à un lymphocyte T de type TH2 et l’active.
*
Le lymphocyte TH2 activé sécrète des cytokines :
o IL-4 et IL-13, qui stimulent la commutation isotypique des anticorps produits par le lymphocyte B →
différenciation du lymphocyte B en plasmocyte producteur d’IgE
o IL-5, qui active les éosinophiles qui sont recrutés au site de la réaction
o IL-13, qui agit sur les cellules épithéliales et stimule la production de mucus
- Liaison des anticorps au récepteur Fc des mastocytes :
- Processus de sensibilisation : Les IgE spécifiques à l’allergène produits par le lymphocyte B se lient aux
récepteurs Fc à la surface des mastocytes (spécifiques à la chaine lourde des IgE) → rend les mastocytes
sensibles à leur activation en cas de rencontre ultérieure avec l’allergène.
o L’affinité du récepteur Fc des mastocytes pour les IgE est très élevée : malgré la faible concentration
plasmatique de cet anticorps, les récepteurs sont toujours liés aux anticorps.
o Chez les personnes allergiques : les mastocytes se retrouvent liés à plusieurs IgE spécifiques à
l’allergène. → Leur liaison à l’allergène provoque une réaction d’hypersensibilité.
o Chez les personnes non-allergiques : les mastocytes sont liés à des IgE spécifiques à plusieurs molécules
différentes. → Ces IgE peuvent induire une faible réponse à des antigènes étrangers, mais la quantité
d’IgE qui peut lier l’antigène n’est pas suffisante pour provoquer une réaction d’hypersensibilité.
*
Le récepteur Fc spécifique aux IgE se retrouve également sur les basophiles, mais leur rôle dans la réaction
d’hypersensibilité n’a pas été bien caractérisé.
*
La voie d’entrée de l’allergène détermine quels mastocytes de l’organisme seront activés (ex : allergène inhalé
va activer les mastocytes dans les bronches)
- Interconnexion des IgE par l’antigène lors d’un nouveau contact :
*
Lors d’une exposition subséquente à l’allergène, l’allergène doit se lier à au moins 2 anticorps IgE sur les
mastocytes pour entrainer leur activation.
* Activation des mastocytes :
o Dégranulation rapide
o Synthèse et sécrétion de médiateurs lipidiques
o Synthèse et sécrétion de cytokines
- Libération des médiateurs des mastocytes :
Phase immédiate (se fait dans les minutes qui suivent la réintroduction à l’antigène) :
o Dégranulation rapide :
▪ Relâche d’amines vasoactives (histamine) → provoquent une dilatation des petits vaisseaux
sanguins, une augmentation de la perméabilité vasculaire, une stimulation de la contraction
transitoire des muscles lisses et une augmentation de la sécrétion de mucus.
▪ Relâche de protéases neutres → provoquent des lésions des tissus environnants et peuvent
activer certaines kinines et le système du complément (promeuvent l’inflammation).
▪ Relâche de chimiokines → recrutent les neutrophiles et les éosinophiles.
▪ Relâche de protéoglycan acide → sert de réserve d’amines vasoactives.
o Sécrétion de médiateurs lipidiques :
▪ Sécrétion de prostaglandines (PGB2) → provoquent une dilatation vasculaire, des
bronchospasmes et augmentent la sécrétion de mucus.
▪ Sécrétion de leucotriènes (LTC4 et LTD4) → provoquent une contraction prolongée des muscles
lisses et augmentent la perméabilité vasculaire (LTB4 agit comme chimiattractant pour les
neutrophiles, les éosinophiles et les monocytes).
* Phase tardive de la réaction :
o Induction d’une réaction inflammatoire locale (recrutement des neutrophiles et des éosinophiles au site
de réaction) → Phase responsable des lésions tissulaires causées par les réactions d’hypersensibilité
répétées.
o Production et sécrétion de cytokines et de chimiokines :
▪ Sécrétion de chimiokines par les mastocytes et les cellules épithéliales → recrutement des
leucocytes
- Recrutement des neutrophiles et des éosinophiles par IL-4, TNF et chimiokines
▪ Activation des éosinophiles par l’IL-5 sécrétée par les mastocytes et les lymphocytes TH2 :
- Neutrophiles et éosinophiles libèrent des protéases qui endommagent les tissus → sont la
cause majeure des lésions tissulaires.
▪ Stimulation des lymphocytes TH2 par IL-4 et IL-5 → produisent plus de cytokines et amplifient la
réaction.
Les réactions déclenchées par les IgE ont souvent 2 phases
: réponse immédiate et seconde phase (ou phase tardive)
Réponse immédiate type 1
Survient habituellement dans les 5 à 30 minutes
suivant l’exposition à l’allergène et se calme dans
les 60 minutes (lors d’une exposition à un allergène
chez un individu préalablement sensibilisé).
Stimulée par le contenu des granules des mastocytes et des
médiateurs lipidiques.
Signes et symptômes : vasodilatation, perméabilité vasculaire,
spasmes musculaires des muscles lisses
Phase tardive type 1
Survient habituellement dans les 2 à 8 heures plus
tard, mais peut durer de nombreux jours.
Stimulée principalement par les cytokines.
Cellules dominantes durant cette phase :
* Neutrophiles
* Éosinophiles
o Recrutés par l’eotaxine et autres chimiokines libérées
de l’épithélium.
o Contribuent beaucoup à la destruction tissulaire en
produisant des protéines toxiques pour l’épithélium.
o Produisent les LTC4 (leucotriènes) et PAF (plateletactivating factor) → pro-inflammatoires.
* Lymphocytes (surtout TH2)
o Produisent des cytokines qui recrutent les leucocytes,
qui amplifient la réponse inflammatoire même en
l’absence d’une exposition continue.
Signes et symptômes : inflammation et destruction tissulaire
(comme des lésions des cellules épithéliales de la muqueuse)
Signes et symptômes attribuables par quoi type 1?
Les signes et symptômes sont attribuables aux médiateurs produits en quantités variables et dans différents tissus par les
mastocytes. Il peut y avoir des désordres systémiques ou locaux seulement. L’entrée de l’allergène va souvent déterminer
la nature de la réaction. Les réactions locales se produisent lorsque l’antigène est confiné à un site en particulier
(exemples : contact sur la peau, tractus gastro-intestinal, poumons par inhalation).
Le traitement des réactions et maladies secondaires à une hypersensibilité immédiate vise à inhiber la dégranulation des
mastocytes pour s’opposer aux effets de leurs médiateurs et de réduire l’inflammation.
Vrai ou faux le traitement des réactions et maladies secondaires à une hypersensibilité immédiate vise à inhiber la dégranulation des
mastocytes pour s’opposer aux effets de leurs médiateurs et de réduire l’inflammation
VRAI
Rhinite, sinusite
allergique (rhume des
foins) syndrome clinique + traitement
Réactions
habituellement
bénignes
Déclencheur : allergènes inhalés (ex : protéines de pollen
de graminées)
Mécanismes :
* Mastocytes (de la muqueuse nasale) produisent
l’histamine et lymphocytes TH2 produisent l’IL-13
→ augmentation de la sécrétion de mucus
* Phase tardive peut mener à de l’inflammation
chronique
Signes et symptômes :
* Augmentation de la sécrétion de mucus
* Inflammation des voies respiratoires supérieures et
des sinus
Traitement:
Antihistaminiques → bloquent
l’action de l’histamine sur les
vaisseaux et les muscles lisses.
Allergies alimentaires syndrome clinique + traitement?
Déclencheur : allergène ingéré par le tractus gastrointestinal
Mécanisme :
* Dégranulation des mastocytes et libération
d’histamine → augmentation du péristaltisme
Signes et symptômes :
* Crampes abdominales, vomissement et diarrhée
(causés par un péristaltisme augmenté)
Traitement: Antihistaminiques
Asthme bronchique syndromes clinique + traitement?
Forme d’allergie
respiratoire
Déclencheur : allergènes inhalés (souvent indéfinis)
* Certains individus : Le froid et l’exercice peuvent
déclencher l’asthme.
Mécanismes :
* Libération par les mastocytes bronchiques de
médiateurs (leucotriènes).
* Asthme chronique : Beaucoup d’éosinophiles
infiltrent la muqueuse bronchique et le mucus est
sécrété de manière excessive dans les voies
respiratoires.
* Muscles lisses des bronches hypertrophiés et
hyperréactifs à différents stimulus
* Certains cas ne sont pas associés à la production
d’IgE, mais quand même provoquer par activation
des mastocytes
Signes et symptômes :
* Poussées répétées de constriction bronchique et
d’obstruction des voies respiratoires (causées par
les leucotriènes)
* Inflammation et lésions tissulaires provoquées par
phase tardive
Corticostéroïdes → pour
diminuer l’inflammation.
Antagonistes des leucotriènes
→ relâche des muscles lisses
bronchiques et diminution de
l’inflammation
Inhibiteurs des
phosphodiestérases → relâche
des muscles lisses bronchiques.
Anaphylaxie syndromes cliniques et traitement?
Forme la plus grave.
Peut être mortelle.
Déclencheurs : Exposition systémique de médicaments
(ex : antibiotiques de la famille des pénicillines injectés
ou ingérés), piqûres d’abeilles (venin d’abeille) ou
aliments (ex : noix, fruits de mer)
Mécanisme :
* Dégranulation massive des mastocytes en réponse
à un antigène distribué de manière systémique
Signes et symptômes : Réaction systémique
* Début : démangeaisons, urticaire, érythème suivi de
bronchoconstriction et hypersécrétion de mucus
* Obstruction des voies respiratoires causée par un
œdème généralisé dans de nombreux tissus (dont
le larynx) et une bronchoconstriction
* Chute de tension artérielle provoquée par la
vasodilatation, ce qui peut entraîner la mort en
quelques minutes si non traitée
Épinéphrine (adrénaline)
→ permet la contraction des
muscles lisses vasculaires et une
augmentation du débit
cardiaque, provoque le
relâchement des muscles
bronchiques, interrompt la
dégranulation des mastocytes
Antihistaminiques
Autres traitements
- Désensibilisation ou immunothérapie spécifique de l’allergène (administration répétée de faibles doses d’antigènes)
o Mécanisme d’action : inconnu. Pourrait inhiber la production d’IgE (en réduisant la prédominance de la
réponse des lymphocytes TH2) et augmenter la production des autres isotypes d’Ig. Pourrait induire une
tolérance des lymphocytes T spécifiques de l’allergène ou stimuler des lymphocytes T régulateurs (Treg). - Anticorps anti-IgE
o Mécanisme d’action : Neutralise et élimine les IgE. - Cromolyn (gouttes ophtalmiques)
o Mécanisme d’action : Inhibe la dégranulation des mastocytes (stabilisateur des mastocytes).
Développement des allergies composante génétique?
Génétique
* La susceptibilité aux réactions d’hypersensibilité immédiate est déterminée génétiquement.
* Atopie : augmentation du risque de développer une réaction d’hypersensibilité immédiate.
o Un individu atopique tend à avoir de plus haut taux d’IgE sérique et leurs IL-4 produisent plus de TH2 que la
population générale.
* La base de la prédisposition familiale n’est pas claire, mais les gènes impliqués dans l’asthme et autres désordres
atopiques incluraient ceux codant pour les molécules HLA, les cytokines, les Fc𝜺RI et l’ADAM33
Développement des allergies: composante environnementale?
- Également importants dans le développement des allergies.
- L’exposition aux polluants environnementaux serait un facteur prédisposant.
o Peut-être même plus important que la génétique selon certaines expériences ? - Les infections virales des voies respiratoires seraient des déclencheurs importants pour l’asthme bronchique.
- Les infections bactériennes de la peau sont fortement associées à la dermite atopique.
- 20 à 30% des réactions d’hypersensibilité immédiate sont déclenchées par des stimuli non antigéniques (ex :
température extrême, exercice) et n’impliquent pas les TH2 ou IgE. Les mastocytes seraient anormalement sensibles
à l’activation de ces stimuli. - L’incidence de plusieurs allergies augmente dans les pays développés et semble être reliée à une diminution des
infections durant la jeunesse.
o Hypothèse de l’hygiène : Une exposition durant l’enfance et même une exposition prénatale à des antigènes
de microbes éduquerait le système immunitaire et les réponses pathologiques contre des allergènes
environnementaux dans le futur seraient prévenues.
o Trop d’hygiène durant l’enfance peut augmenter le risque d’allergie plus tard.
o Selon certains essais cliniques : L’exposition à certains antigènes durant la jeune enfance pourrait réduire le
risque d’allergie plus tard.
Quel est le mécanisme immunitaire pathologique? (TYPE II).
Anticorps IgM ou IgG dirigés contre des antigènes (intrinsèques ou extrinsèques) de la surface cellulaire ou de la matrice
extracellulaire.
Mécanisme immunitaire pathologiques de l’hypersensibilité de type II?
- Hypersensibilité de type II : Se lient à leurs antigènes cibles sur les cellules et dans les tissus (dépôt d’anticorps).
o ex : Séquelles tardives d’infections à streptocoque (rare) → production des anticorps antistreptococciques
▪ Réagissent de manière croisée avec un antigène du tissu cardiaque et s’y déposent. - Déclenchement d’une maladie inflammatoire → rhumatisme articulaire aigu
- Peut entraîner une insuffisance cardiaque aiguë ou une cicatrisation lente des valves et une
insuffisance cardiaque tardive.
▪ Peuvent se déposer dans les glomérules rénaux. - Déclenchement du processus inflammatoire → glomérulonéphrite post-streptococcique
- Peut entraîner une insuffisance rénale.
Mécanisme immunitaire pathologiques de l’hypersensbilité de type III?
Hypersensibilité de type III : Forment des complexes immuns qui se déposent dans les vaisseaux sanguins (surtout
ceux à travers lesquels le plasma est filtré sous pression élevée : glomérules rénaux et membranes synoviales
articulaires).
o Donc, tendance à être systémique et à se manifester sous forme d’une vasculite généralisée, d’arthrite ou de
néphrite.
▪ ex : Infection chronique d’origine virale ou parasitaire
* Peuvent se lier à n’importe quel tissu exprimant l’antigène cible correspondant.
o Les maladies provoquées sont généralement spécifiques à un tissu ou un organe particulier
Quelles sont les mécansimes des lésions tissulaires de la maladie? (TYPE II).
Inflammation
Opsonisation et phagocytose des cellules
Anomalies des fonctions cellulaires (ex : signalisation des récepteurs hormonaux)
Comment fonctionne l’inflammation? (TYPE II).
Recrutement et activation des leucocytes (neutrophiles, macrophages) par le complément et les récepteurs de Fc.
* Anticorps déposés dans les vaisseaux induisent une inflammation en attirant et en activant les leucocytes.
o Les anticorps IgG et IgM liés à l’antigène activent le système du complément par la voie classique.
▪ Déclenchent la production de sous-produits du complément qui recrutent des leucocytes (neutrophiles
et monocytes) et induisent une inflammation.
o Les anticorps IgG (IgG1 et IgG3) se lient aux récepteurs Fc des neutrophiles et des macrophages, ce qui les
activent.
▪ Les leucocytes produisent des ROS, des NOS et des enzymes lysosomales (voir APP 1), qui vont être
responsables des lésions des tissus adjacents.
Comment fonctionne opsonisation et phagocytose des cellules? (TYPE II).
- Si liaison des anticorps sur des cellules (ex : érythrocytes, plaquettes) → celles-ci deviennent opsonisées et peuvent
être phagocytées par les neutrophiles et les macrophages de l’hôte.
o Les phagocytes expriment des récepteurs pour la partie Fc des IgG et pour les produits de dégradation du
complément C3, et les utilisent pour se lier et ingérer les particuliers opsonisées.
Peut arriver dans :
o Réactions de transfusion de sang
▪ Les cellules sanguines du donneur incompatible réagissent avec des anticorps préformés chez l’hôte.
o Maladie hémolytique du nouveau-né
▪ La mère développe des IgG contre les globules rouges du fœtus et les IgG traversent la barrière
placentaire et attaquent les globules rouges du bébé (c’est pourquoi on teste les facteurs rhésus du
bébé et de la mère, car si la mère est rhésus – et le bébé est rhésus + : attaque hémolytique).
o Réactions médicamenteuses
▪ Le médicament se lie à des protéines plasmatiques des globules rouges et des anticorps sont produits
contre ce complexe médicament-protéine.
Anomalies des fonctions cellulaires (ex : signalisation des récepteurs hormonaux) (TYPE II).
- Maladie sans provocation de lésions tissulaires
- Anticorps dirigés contre des récepteurs hormonaux.
o Peuvent inhiber leur fonction.
▪ ex : Myasthénie : les anticorps sont dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine, qui empêche la
transmission neuromusculaire postsynaptique, provoquant ainsi une paralysie.
o Peuvent activer leur fonction.
▪ ex : Maladie de Basedow ou de Graves (forme d’hyperthyroïdie) : les anticorps dirigés contre le
récepteur de l’hormone thyréotrope (TSH) stimulent les cellules thyroïdiennes
Quel est le premier mécanisme de cytotoxicité? (TYPE II).
1er mécanisme – Activation du système du complément :
The complement system is a family of small proteins that work in an enzymatic cascade to fight off bacterial infections
using a variety of mechanisms. In this case, the IgG or IgM antibodies activate complement proteins which ultimately will
kill the red blood cell bound to penicillin which is complexed now with IgG or IgM.
* The process gets started when C1, the first of the complement proteins, binds the Fc portion of the antibody.
* C1 then engages other members of the complement family - C2 through C9, some of which are activated by
being cleaved or chopped by an enzyme.
* The cleaved fragments C3a, C4a, and C5a act as chemotactic factors, attracting neutrophils.
* Once neutrophils join the party, they degranulate or dump a bunch of enzymes like peroxidase, myeloperoxidase,
and proteinase 3, which all help generate oxygen radicals that are highly cytotoxic to cells and can cause tissue
damage.
When it comes to drug reaction (ex : penicillin), type II hypersensitivity can result in auto-immune hemolytic anemia, as
well as thrombocytopenia, or neutropenia, since these are the blood cell types that are often affected.
This mechanism is also involved in diseases like Goodpasture’s syndrome, where antibodies bind to intrinsic antigens
on collagen of the basement membrane in their glomeruli in the kidney or their alveoli in the lungs.
Quel est le 2 mécanisme de cytotoxicité? (TYPE II).
2e mécanisme – MAC :
The second cytotoxic mechanism requires to follow the complement system through to the end. C5b, C6-C8, and a bunch
of C9 come together to form the membrane attack complex, or MAC.
* The MAC “attacks” the cell by inserting itself into the cell membrane, creating a channel that allows fluid and
molecules to flow in and out of the cell, which is not good for the cell’s overall health.
* Due to the osmotic difference, fluid rushes into the cell, and the cell swells and eventually bursts, called cell lysis,
and it dies.
Quel est le 3em mécanisme de cytotoxicité? (TYPE II).
3e mécanisme – Opsonisation et phagocytose :
The third cytotoxic mechanism of type II hypersensitivity happens when IgG antibodies coat a blood cell and are bound
by C3b, another one of the complement protein fragments.
* The cell has therefore been opsonized, which means it’s targeted for phagocytosis, which is where they get engulfed
and destroyed by phagocytes like macrophages and neutrophils.
* Once opsonized, the antigen-antibody complex and the cell it’s attached to encounters a phagocyte in the body’s
blood filtration organ — the spleen, and the phagocytes target cells by binding to the Fc tail of the antibody, or
the C3b bound to the IgG, then engulfs and destroys the cell.
Quel est le 4em mécanisme de cytoxicité? (TYPE II).
The bound antigen-antibody complex gets recognized by immune cells called natural killer cells (NK).
* The natural killer cell recognizes the Fc tail of the antibody and releases toxic granules.
* These granules contain perforins which, just like the MAC, form pores in the cell, except this time, the pore also
allows entry of enzymes that are like silent assassins called granzymes as well as granulysin which work together to
cause cell death in an apoptotic or “quiet death” sort of way, such that there is no surrounding inflammation.
Of note : There are also non-cytotoxic type II hypersensitivities as well, where it just disrupts function, called antibodymediated cellular dysfunction
True or false here are also non-cytotoxic type II hypersensitivities as well, where it just disrupts function, called antibody-mediated cellular dysfunction
True
ÉTIOLOGIE DES MALADIES PROVOQUÉES PAR DES ANTICORPS
- Autoanticorps dirigés contre des antigènes du soi (Hypersensibilité de type II)
o Résulte d’une défaillance de la tolérance au soi.
o Peuvent former des complexes immuns avec des autoantigènes circulants (Hypersensibilité de type III). - Anticorps spécifiques d’antigènes étrangers
Exemple de maladies médiées par les anticorps?
SYNDROMES CLINIQUES ET TRAITEMENTS
Maladie sérique (Hypersensibilité de type III)
Maladie sérique (Hypersensibilité de type III)
* Induite par l’administration systémique d’un antigène protéique (ex : chez des patients ayant reçu un sérum d’animal
pour le traitement d’infections).
* Suscite une réponse humorale et aboutit à la formation de complexes immuns circulants.
SYNDROMES CLINIQUES ET TRAITEMENTS
Réaction d’Arthus (Hypersensibilité de type III)
- Réaction locale due aux complexes immuns.
- Induite par l’administration sous-cutanée d’un antigène protéique à un animal préalablement immunisé.
- Crée une formation de complexes immuns dans le site d’injection de l’antigène et une vasculite locale.
- Peut aussi présenter un gonflement douloureux (plus rare, arrive après la vaccination ou chez des personnes ayant
déjà des anticorps contre l’antigène présent dans le vaccin)
Traitement des maladies → pour limiter l’inflammation et ses conséquences
- Médicament – Corticostéroïdes
- Cas sévère, pratique de la plasmaphérèse → pour réduire les taux d’anticorps circulants ou de complexes immuns.
- Traitement par IgG intraveineuse (IgIV) provenant de donneurs sains
o Mécanisme hypothétique :
▪ IgIV se lie aux récepteurs inhibiteurs de Fc sur les cellules myéloïdes ou les lymphocytes B
▪ IgIV peuvent réduire la demi-vie des anticorps pathogènes par compétition pour le récepteur néonatal
de Fc, des cellules endothéliales et d’autres cellules. - Traitement par administration d’un anticorps spécifique de CD20 (protéine de surface des cellules B)
o Diminue le nombre de lymphocytes B. - Nouvelles tentatives pour inhiber la production d’autoanticorps
o Anticorps bloquant le ligand CD40 – inhibent la fonction des lymphocytes B par les lymphocytes T auxiliaires.
o Anticorps pour bloquer les cytokines, qui favorisent la survie des cellules B et des plasmocytes.
o Induction de tolérance spécifique (quand les autoantigènes sont connus)
Hypersensibilité type III expliqué
Définition : Hypersensibilité causée par la formation de complexes immuns
(antigène-anticorps) dans les vaisseaux sanguins, qui peuvent se déposer
sur la paroi des vaisseaux et mener à l’activation du complément et une
inflammation aiguë.
* Les antigènes sont solubles (et non pas liés aux cellules/tissus).
Les complexes immuns pathogéniques peuvent être formés dans la
circulation et être ensuite déposés sur les vaisseaux sanguins, ou ils sont
formés dans les sites où l’antigène est entré dans l’organisme (in situ immune
complexes).
Les antigènes formant les complexes immuns peuvent être :
* Endogènes (plus fréquents) : protéine nucléaire du soi (avec production d’anticorps reconnaissant les protéines du
soi)
* Exogènes : protéine microbienne (ex : anticorps antistreptococciques suite à l’infection bactérienne qui reconnaît le
muscle cardiaque comme antigène), protéine injectée, etc.
La simple formation de complexes immuns n’amène pas automatiquement un problème d’hypersensibilité. Durant la
réponse immune normale, de petites quantités de complexes immuns sont en effet formées, mais ils sont normalement
phagocytés et détruits. C’est seulement lorsque ces complexes sont produits en grande quantité, qu’ils persistent et sont
déposés dans les tissus qu’ils sont pathogéniques.
L’hypersensibilité médiée par les complexes immuns peut être :
* Systémique : Les complexes sont formés dans la circulation et déposés dans plusieurs organes.
* Locale : Déposition dans un seul organe.
PATHOGENÈSE de l’hypersensibilité de type III?
- Formation de complexes immuns dans la circulation
- Déposition des complexes immuns dans des tissus variés
- Réaction inflammatoire (10 jours après l’exposition)
- Syndromes cliniques reliés
- Traitements de ce type de maladie
- Formation de complexes immuns dans la circulation
L’introduction d’un antigène amène une réaction immunitaire, induisant la
production d’anticorps par le système immunitaire environ 1 semaine après le
contact de la protéine (antigène) avec le système immunitaire. Les anticorps
sont sécrétés dans le sang où ils réagissent avec les antigènes et forment un
complexe antigène-anticorps.
- Déposition des complexes immuns dans des tissus variés
- Les caractéristiques du complexe et les altérations vasculaires locales influencent le dépôt et la réaction
d’hypersensibilité. Les complexes sont les plus pathogéniques sont ceux de taille intermédiaire qui sont formés
lorsque l’antigène est en léger excès, et qui sont moins efficacement éliminés par les phagocytes (étant moins
immunogéniques), faisant en sorte qu’ils circulent plus longtemps. La charge du complexe, la valence de
l’antigène, l’avidité de l’anticorps et les propriétés hémodynamiques
du lit vasculaire influencent aussi la probabilité de pathogenèse. - Les organes où le sang est filtré à haute pression pour former d’autres
fluides (urine, liquide synovial, etc.) et les vaisseaux sanguins au
niveau des sites de turbulence (aux ramifications des vaisseaux) sont
favorisés. Ainsi, les complexes immuns se déposent souvent dans les
glomérules (urine) et les articulations (liquide synovial), raison pour
laquelle les réactions d’hypersensibilité de type 3 se font dans les
jointures et au niveau glomérulaire.
Pour que les complexes quittent la circulation et se déposent dans ou à l’extérieur de la paroi du vaisseau, il doit y avoir
une augmentation de la perméabilité vasculaire. Pour ce faire, les complexes immuns se lient aux leucocytes et aux
mastocytes par leurs récepteurs Fc et C3b. Cela stimule la sécrétion de médiateurs qui augmentent la perméabilité
vasculaire.
- Réaction inflammatoire (10 jours après l’exposition)
Initiation de la réaction inflammatoire dans les sites de déposition par
l’activation du complément par la voie classique.
Caractéristiques cliniques : fièvre, adénopathies, douleurs articulaires,
urticaire, protéinurie
Résultats des lésions inflammatoires : vasculite si dans les vaisseaux
sanguins, glomérulonéphrite si dans le glomérule rénal, arthrite si dans les
articulations.
Les classes d’anticorps qui induisent de telles lésions sont les anticorps qui activent le système du complément (IgG1, IgG3
et IgM) et les leucocytes (par IgG1 et IgG3 via les récepteurs Fc sur les neutrophiles et les macrophages, qui les activent).
* On peut observer une diminution des niveaux sériques de C3 due à la consommation du complément.
Action du complexe immun et tissu sur lequel il est déposé?
Quels sont les syndromes cliniques dans l’hypersensbilité de type III?
De nombreuses hypersensibilités chroniques sont causées ou associées à des anticorps anti-tissulaires ou à des complexes
immuns.
Le dépôt des complexes peut se manifester de diverses façons dépendamment du lieu. Il y a un certain tropisme pour les
lieux de déposition. On retiendra :
* Artères sous pression
* Glomérules rénaux
* Membranes synoviales articulaires
Maladie sérique (la 1ère observée) :
* Survenue suite à l’administration de sérum animal qui contenait une protéine antigénique déclenchant une réponse
humorale menant à la formation de complexes immuns.
Réaction de Arthus (maladie des complexes immuns locaux) :
* Réaction locale due aux complexes immuns, probablement secondaire à une vasculite locale. Présence
d’inflammation. Ce phénomène peut mener à de la nécrose tissulaire.
* Temporalité des lésions : Apparition après quelques heures, pic entre 4 et 10h après l’introduction de l’antigène.
* Manifestations : hémorragie, œdème, parfois ulcère et vasculite cutanée
Cette réaction est normalement produite dans un modèle expérimental animal impliquant l’injection locale d’antigènes
protéiques chez un animal précédemment immunisé avec des anticorps.
Maladies humaines type III?
Traitement maladies type III?
- Limiter l’inflammation et ses conséquences délétères avec usage de corticostéroïdes.
o Mode d’action : Inhibition de la cascade de l’acide arachidonique (voir APP 2). - Cas sévère : plasmaphérèse
o Mode d’action : Réduction par filtration des quantités d’anticorps ou de complexes immuns circulants. - Certaines conditions requièrent des IgIV (immunoglobulines intraveineuses).
o Mode d’action hypothétique : Liaison de l’Ig sur le récepteur inhibiteur Fc des cellules myéloïdes et des
lymphocytes B, OU réduction de la demi-vie des anticorps pathogéniques par compétition au récepteur
néonatal de Fc des cellules endothéliales et d’autres cellules.
o Attention, ceci est un mélange d’une multitude d’Ig différentes, donc les quantités peuvent varier d’un
sac à l’autre, menant à des résultats thérapeutiques variables. - Anticorps spécifique au CD20 (protéine de surface des lymphocytes B matures)
o Mode d’action : La liaison fait chuter le nombre de lymphocytes B (seulement pour certaines maladies)
Différences hypersensibilité type II et type III?
Caractéristiques générales de type IV? (2 types de réaction)
2 types de réactions :
* Inflammation médiée par les cytokines (produites surtout par les CD4+)
* Cytotoxicité directe (CD8+)
Elles sont à la base de maladies inflammatoires chroniques et progressives et de maladies auto-immunes
Causes type IV?
Causes :
1. Auto-immunité
* Habituellement dirigées vers des antigènes cellulaires. → La réaction est donc à distribution tissulaire restreinte
(certains organes atteints, n’a généralement pas d’effets systémiques).
2. Antigènes de l’environnement
Exemples type IV?
- Réaction de contact (ex : herbe à puce)
- Causée par dommages tissulaires accompagnant la réaction médiée par les lymphocytes T contre un pathogène
o Réaction au Mycobacterium tuberculosis (devient une réaction chronique, car le pathogène est difficilement
destructible)
▪ Le granulome produit cause des lésions aux cellules avoisinantes. - Hépatites : Plus de dommages sont causés aux hépatocytes par les lymphocytes T cytotoxiques que par le virus
- Superantigènes : Toxines microbiennes qui causent une suractivation des lymphocytes T et une libération excessive
de lymphocytes T.
o Les superantigènes se lient directement aux lymphocytes T et les activent.
Mécanisme générale type IV?
Réaction retardée menée par les lymphocytes T CD4+ ou les lymphocytes T CD8+ qui tuent les cellules de l‘hôte.
Mécanisme de lésion tissulaire similaire à celui que les lymphocytes T utilisent pour tuer des bactéries.
Dans plusieurs maladies auto-immunes, les lymphocytes T CD4+ et CD8+ sont activés et responsables des dommages
tissulaires.
1) Réaction d’hypersensibilité retardée : Médiée par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui reconnaissent les antigènes
de soi (à l’aide de cellules présentatrices d’antigène ou d’antigènes sur les tissus). Ils libèrent des cytokines qui
activent les neutrophiles et les ROS, ce qui cause un dommage cellulaire.
2) Cytolyse médiée par les lymphocytes T : Lyse cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+.
Ces réactions sont habituellement chroniques et progressives, car les interactions entre les lymphocytes T et les
macrophages amplifient la réaction.
Phénomène de diversification épitopique (epitope spreading) :
* La réponse immunitaire initiale contre une protéine altérée (épitope d’un autoantigène provenant d’une lésion
tissulaire) peut se répandre en une réaction contre plusieurs autres antigènes du soi.
Maladies inflammatoires médiées par l’immunité = inflammation chronique initiée par une réaction immune (IMID)
Rôles des lymphocytes TH1 et TH17?
Le prototype de ce type de réaction est la réaction d’hypersensibilité retardée (présence de lymphocytes T mémoires).
* Les lymphocytes TH1 sont souvent responsables de la réaction classique (macrophages).
* Les lymphocytes TH17 peuvent aussi contribuer (surtout si présence proéminente de neutrophiles dans l’infiltrat
inflammatoire).
Première exposition antigène (Type IV)?
Lors de la première exposition avec l’antigène du corps ou de l’environnement :
* Le lymphocyte T CD4+ reconnait le peptide antigénique présenté par le CMH-II d’une cellule dendritique ou d’un
macrophage.
o Si la cellule dendritique produit des IL-12 → Différenciation du lymphocyte en TH1
▪ La différenciation est aussi favorisée par IFN-γ, produit par les cellules NK et les TH1.
o Si l’APC produit des IL-1, IL-6 ou IL-23 → Différenciation du lymphocyte en TH17
Exposition subséquente (Type IV)?
- Les lymphocytes T générés lors de l’exposition précédente (TH1 ou TH17) sont recrutés et activés par la présentation
de l’antigène par une cellule présentatrice d’antigènes.
o Les TH1 sécrètent des cytokines, surtout l’IFN-γ : l’activateur de macrophage le plus puissant.
▪ Les macrophages activés : - Augmentent l’activité phagocytique et microbicide.
- Expriment aussi plus de CMH-II et de co-stimulateurs (B7), ce qui augmente la capacité de
présentation de l’antigène. - Sécrètent plus d’IL-12, ce qui augmente la stimulation des TH1.
o Les TH17 sécrètent des IL-17 et plusieurs autres cytokines, ce qui augmente le recrutement de neutrophiles et
de monocytes, augmentant l’inflammation.
Vrai ou faux les dommages tissulaires sont surtout causés par les macrophages et neutrophiles. (types IV)?
VRAI
Pourquoi ces réactions deviennent-t-ils chroniques? (Type IV)
Puisque les cytokines produites augmentent le recrutement et l’activation des leucocytes, ces réactions inflammatoires
deviennent chroniques sauf si l’agent offensant est éliminé ou que le cycle est interrompu de façon thérapeutique.
Hypersensibilité retardée (Type IV)?
L’hypersensibilité retardée se produit 24 à 48 heures après l’exposition à un antigène protéique pour lequel on est déjà
sensibilisé. Le délai est dû au temps nécessaire pour que les lymphocytes T effecteurs atteignent le site de provocation
antigénique et commencent leur sécrétion de cytokines.
Elle est caractérisée par une accumulation périvasculaire de lymphocytes T CD4+ et de macrophages. Les sécrétions des
cytokines augmentent la perméabilité microvasculaire, ce qui amène un œdème dermique et une déposition de fibrine.
Exemples d’hypersensibilité retardée (4):
Exemples d’hypersensibilité retardée :
* Réaction à la tuberculine (injection intra-cutanée de cet antigène dans le test de dépistage de la tuberculose)
o Chez le sujet ayant déjà été infecté ou sensibilisé : Entre 8 à 12 heures après l’injection, il y a rougissement et
induration (durcissement) et la réaction atteint un pic dans les 24 à 72 heures.
* Dermatite de contact (urushiol = herbe à puce) : Liaison des agents chimiques de l’environnement, ce qui provoque
une modification structurelle des protéines du soi. → Ces protéines altérées sont reconnues par les lymphocytes T
→ Réaction de type IV
* Réactions médicamenteuses : Le médicament altère les protéines (incluant les molécules de CMH) → Néo-antigènes
reconnus par lymphocytes T → Réaction de type IV
* Inflammation granulomateuse :
o N.B. : Une réaction d’hypersensibilité prolongée (microbe persistant) peut résulter en un pattern
morphologique spécial : l’inflammation granulomateuse. L’infiltration périvasculaire des lymphocytes T CD4+
est remplacée par des macrophages après 2 à 3 semaines. Ces macrophages sont activés (larges, plats,
éosinophiles) et sont maintenant appelés cellules épithélioides. Celles-ci peuvent fusionner sous l’influence
d’IFN-γ et deviennent des cellules géantes multinucléées. Ces agrégats microscopiques de cellules géantes
multinucléées entourés de lymphocytes sont appelés des granulomes.
Cytoxicité médiée par les lymphocytes T CD8+ (type IV)?
Dans ce cas, la lésion tissulaire est causée par les lymphocytes T CD8+.
Les lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) sont dirigés contre les antigènes présentés par les CMH-I. Ils tuent les cellules
infectées par un virus : les peptides viraux sont présentés par le CMH de classe I et le complexe est réorganisé par le TCR
des lymphocytes T CD8+.
* Ils pourraient aussi sécréter certaines cytokines, dont IFN-γ, et promouvoir l’inflammation, mais moins que les CD4+.
Mécanismes utilisés par les lymphocytes T CD8+ pour tuer
Transduction et activation de signaux qui mènent à l’exocytose des granules lysosomales des lymphocytes T CD8+
(perforines, granzymes) :
* Perforines :
o Elles se lient à la membrane plasmique de la cellule infectée et favorisent l’entrée des granzymes.
o Elles causent la lyse osmotique, car l’eau pénètre par les trous faits.
* Granzymes :
o Elles pénètrent dans la cellule cible par les trous faits par la perforine.
o Ce sont des protéases qui clivent et activent les caspases, donc induisent l’apoptose.
▪ Le signal induit la liaison entre Fas sur la cellule cible et son ligand sur le lymphocyte T CD8+.
Les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle important dans le rejet de greffes et pourraient contribuer à certaines pathologies
auto-immunes, comme le diabète de type 1 par destruction des cellules β du pancréas, qui produisent de l’insuline.
Pas dans les lectures, mais quand même pertinent : Les réactions peuvent être localisées (rash) ou systémiques et
potentiellement mortelles (ex : syndrome de Stevens-Johnson, DRESS, TEN).
Traitements type IV?
- Corticostéroïdes
- Inhibiteurs des TNF
- Cyclosporine et autres immunosuppresseurs
- Nouveaux agents essaient d’inhiber la réponse médiée par lymphocytes T en bloquant les co-stimulateurs (ex : B7)
et avec des antagonistes des récepteurs aux cytokines (ex : IL-2) → Pas encore de succès avec ces traitements.
Maladies médiées par les lymphocytes T?
Résumé des 4 types?
