APP 6 Flashcards
1
Q
Différenciation :
A
Degré de similitude entre les cellules de la néoplasie et les cellules du parenchyme d’origine au niveau morphologique et fonctionnel.
2
Q
Anaplasie :
A
Absence de différenciation. Implique une dédifférenciation ou une perte de la différenciation structurelle
et fonctionnelle d’une cellule normale.
o Toutefois, certains cancers surviennent de cellules souches. Dans leurs cas, l’anaplasie se définirait plutôt par
l’incapacité de différenciation plutôt que la dédifférenciation de cellules spécialisées.
o Les cellules anaplasiques tumorales sont moins portées à avoir une activité fonctionnelle spécialisée
3
Q
Pléomorphisme:
A
Variation dans la taille et la forme des cellules et des noyaux
4
Q
Anormalités nucléaires :
A
o Hyperchromatisme (plus foncé), variation dans la forme/taille des noyaux, proéminence du ou des nucléoles,
rapport noyau/cytoplasme augmenté
* Formation de cellules géantes tumorales :
o Cellules considérablement plus grandes que les cellules avoisinantes, pouvant avoir un énorme nucléole ou
plusieurs nucléus.
Mitoses anormales (ex : en forme) et abondantes
5
Q
Perte de la polarité cellulaire :
A
o Perte de l’organisation/orientation
o Patron de croissance → désorganisé et au hasard
▪ En feuillet ; Autour des vaisseaux sanguins et des nerfs ; Formation papillaires ; Rosettes
6
Q
Dysplasie :
A
Prolifération désordonnée
o Dysplasie épithéliale reconnue par la perte de l’uniformité des cellules individuelles et par l’orientation de leur
architecture.
o Les cellules dysplasiques sont caractérisées par : pléomorphisme, grand noyau hyperchromatique, mitoses
atypiques et abondantes, anarchie architecturale.
o N’est PAS synonyme de cancer.
▪ Les dysplasies légères/modérées n’impliquent pas l’entièreté de l’épithélium et peuvent se rétracter
complètement (surtout si les causes sont enlevées).
▪ Toutefois, elles sont souvent présentes près de néoplasies malignes. La présence de dysplasie augmente
les risques que le tissu se développe en cancer envahissant.
7
Q
Néoplasie bénigne :
A
o En général, composée de cellules bien différenciées qui ressemblent aux cellules normales autour.
o La mitose est rare et est de configuration normale.
8
Q
- Néoplasie maligne :
A
o Montre un grand éventail de différenciation cellulaire dans le parenchyme.
o La majorité des cellules montrent des altérations morphologiques qui trahissent leur nature maligne.
o Dans des cas de cancers malins bien différenciés, ces caractéristiques peuvent être plus difficiles à apercevoir
et il faudrait donc se baser sur d’autres critères.
* Le stroma fournissant l’apport sanguin est crucial pour la croissance des tumeurs, mais ne permet pas de différencier
si celle-ci est bénigne ou maligne.
o La quantité de tissu conjonctif du stroma détermine toutefois la consistance de la néoplasie.
9
Q
- Néoplasie bénigne :
A
o Tumeur localisée
o La majorité des tumeurs bénignes croissent en des masses qui demeurent localisées dans leur site d’origine.
o Croissance souvent lente des tumeurs bénignes → peuvent développer une capsule fibreuse (pas toutes).
▪ Mécanisme : Expansion de la tumeur → dommages hypoxiques aux cellules parenchymateuses →
activation des cellules du stroma (ex : fibroblastes) → déposition de la matrice extracellulaire qui va
former une capsule fibreuse autour de la masse
▪ La formation d’une capsule permet de mieux délimiter la tumeur, la rend plus mobile (non fixée) et plus
facilement excisable par chirurgie.
10
Q
- Néoplasie maligne :
A
o Tumeur qui envahit à distance.
▪ Envahissement dans les vaisseaux sanguins et dans les vaisseaux lymphatiques.
▪ À partir d’une tumeur précurseur (dysplasie ou carcinome in situ).
o La croissance des cancers est accompagnée d’une infiltration progressive, d’une invasion et d’une destruction
des tissus avoisinants.
o Les cancers n’ont pas de capsules bien définies. Il est possible de voir de petites extensions qui vont infiltrer les
structures adjacentes (d’où la nécessité d’enlever une bonne marge de tissu normal autour de la masse maligne
lors de chirurgie).
11
Q
MÉTASTASES (TUMEURS SECONDAIRES):
A
- Signifie la propagation d’une tumeur à des sites qui sont physiquement discontinués avec la tumeur primaire et
marque sans équivoque que la masse néoplasique est maligne. - L’aspect envahissant des cancers leur permet de pénétrer les vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques et les
cavités du corps pour se propager.
o 30% des cancers diagnostiqués ont des métastases au moment du diagnostic.
o 20% des cancers ont des métastases « cachées » au moment du diagnostic. - En général, plus la néoplasie primaire est large et anaplasique, plus elle a de risques de se propager. Il y a toutefois
des exceptions :
o ex : Les très petits cancers ont tendance à se métastaser et une partie des très gros pourraient ne pas le faire.
o ex : Les carcinomes des cellules basales de la peau et la majorité des tumeurs du système nerveux central sont
hautement invasifs localement, mais vont rarement faire des métastases. - Circonstances spéciales :
o Les leucémies et les lymphomes sont, sauf exception, toujours considérés malins au diagnostic.
▪ Ces tumeurs dérivent des cellules hématopoïétiques qui ont naturellement l’habileté de circuler dans le
flot sanguin et de voyager à grandes distances. - Études complémentaires pour trouver l’origine (tumeur primaire).
o Immunohistochimie, étude moléculaire
12
Q
Les néoplasies malignes se disséminent par une de ces voies :
A
o Ensemencement dans les cavités corporelles (spread by seeding)
▪ Invasion d’une cavité corporelle par la néoplasie.
▪ Ensemencement particulièrement caractéristique des cancers de l’ovaire, qui couvrent grandement la
surface péritonéale.
▪ ex : Médulloblastome pouvant rejoindre les ventricules et se propager dans le liquide céphalo-rachidien
(LCR).
o Réseau lymphatique
▪ Voie favorisée des carcinomes.
▪ L’utilisation du réseau lymphatique par la tumeur dépend du site de la tumeur et de la voie naturelle du
drainage lymphatique.
- ex : Carcinome des poumons passe par les nœuds lymphatiques bronchiaux – trachéo – bronchiaux
– hilaires.
- ex : Carcinome du sein passe par les nœuds lymphatiques axillaires, sauf la partie médiale qui se
draine dans les nœuds accompagnant l’artère mammaire interne. Il peut y avoir dissémination par
les nœuds supra- et intra-claviculaires.
- Les cellules tumorales peuvent traverser tous les nœuds lymphatiques pour éventuellement se
drainer dans le canal thoracique.
▪ Ganglion sentinelle :
- 1
er ganglion à recevoir le flot d’une tumeur au stade primaire. Identification par utilisation de
teinture bleue ou des marqueurs radioactifs injectés dans la tumeur primaire.
- Attention : Bien qu’une excroissance d’un nœud puisse signifier la présence de métastases, cela peut
être dû à autres choses, telles que la nécrose dans la tumeur, qui engendre une réponse des
macrophages et l’inflammation ou l’hyperplasie des follicules.
➢ Il est donc nécessaire de faire une analyse histologique.
o Réseau vasculaire
▪ Voie favorisée des sarcomes (mais peut aussi être empruntée par des carcinomes).
▪ Affecte surtout les veines et moins les artères, qui sont plus rigides.
▪ La cellule tumorale suit le flot sanguin et s’arrête généralement au premier lit capillaire qu’elle rencontre.
- Puisque le drainage du système porte mène toujours au foie, et que tout le sang de la veine cave
passe aux poumons, ces deux endroits sont souvent des sites secondaires de métastases par
dissémination vasculaire.
- Les cancers aux sites près de la colonne vertébrale (ex : thyroïde, prostate) ont tendance à se
disséminer par le plexus paravertébral et à aller faire des métastases vertébrales.
- Certains carcinomes peuvent croître préférentiellement dans les veines.
➢ ex : Carcinome rénal envahit souvent la veine cave inférieure vers le cœur droit.
➢ ex : Les carcinomes hépatocellulaires peuvent pénétrer et croitre dans les veines portes et
hépatiques pour ensuite rejoindre la circulation veineuse systémique.
▪ Le drainage veineux et la localisation anatomique ne peuvent pas, à eux seuls, expliquer la distribution
systémique des métastases.
- Certaines métastases croissent à des endroits préférentiels.
➢ Carcinome bronchique vers l’os ou vers la glande surrénale et le cerveau.
➢ Neuroblastome dans le foie et les os.
- Les muscles squelettiques, qui sont très riches en capillaires, ne sont que très rarement atteints.
13
Q
VITESSE DE CROISSANCE
A
En général, une croissance rapide peut être maligne, mais plusieurs tumeurs malignes peuvent croître lentement. Ainsi,
le taux de croissance n’est pas un critère à utiliser pour distinguer les types de tumeurs.
14
Q
Résumé caractéristiques bénins vs malignes?
A
15
Q
Mortalité tumeurs malignes
A
Mortelles
16
Q
Tumeurs bénignes :
A
Non mortelles, sauf…
* À certaines localisations :
o Intracrânienne → méningiome faisant pression au cerveau
o Cardiaque → myxome obstruant l’orifice de la valve mitrale
o Paroi digestive → tumeur mésenchymateuse avec érosion de la muqueuse, ulcération et hémorragie
* Si fonctionnelles (produit des hormones) :
o Tumeur endocrine
▪ Insulinome : hypoglycémie
▪ Phéochromocytome : crise hypertensive
Malgré tout, il existe des tumeurs à potentiel de malignité incertain qu’on n’est pas capable de classifier.
17
Q
Qu’est-ce que l’hyperplasie, la métaplasie et la dysplasie?
A
Représentent des adaptations cellulaires physiologiques ou pathologiques au stress.
18
Q
Tableau comparatif hyperplasie, métaplasie et dysplasie?
A
19
Q
HYPERPLASIE
A
Définition : Augmentation du nombre de cellules dans un organe résultant d’une prolifération accrue de cellules
différenciées ou, dans certains cas, de cellules progénitrices moins différenciées.
* Elle peut être physiologique ou pathologique.
* Dans les deux cas, la prolifération cellulaire est stimulée par des facteurs de croissance.
20
Q
- Hyperplasie physiologique
A
L’hyperplasie est le résultat d’une prolifération de cellules matures influencée par des facteurs de croissance, et dans
certains cas, d’une augmentation de la production de cellules à partir de cellules souches.
* Se subdivise en deux catégories :
o Hyperplasie hormonale : Augmente la capacité fonctionnelle d’un organe au besoin.
▪ ex : Développement des glandes mammaires durant la grossesse et la puberté
o Hyperplasie compensatrice : Augmente la masse tissulaire suite à des dommages ou une résection partielle.
▪ ex : Quand on enlève une partie du foie, il se reforme grâce à une augmentation de l’activité mitotique.
- Il y aura une augmentation des facteurs de croissance produits par les hépatocytes non lésés et par
les cellules non-parenchymateuses du foie. Après la prolifération, le foie produit plusieurs facteurs
de croissance inhibiteurs pour cesser la prolifération cellulaire.
21
Q
- Hyperplasie pathologique
A
La plupart des formes d’hyperplasie pathologique sont causées par un excès d’hormones ou de facteurs de croissance
agissant sur des cellules cibles.
* Hyperplasie endométriale : Stimulation excessive par des œstrogènes
* Hyperplasie bénigne de la prostate : Stimulation excessive par des androgènes
* Infections virales (ex : VPH) : Facteurs de croissance encodés par des gènes viraux ou par ceux de la cellule infectée.
22
Q
- Cancer vs. hyperplasie
A
- L’hyperplasie demeure un phénomène contrôlé, puisqu’il n’y a pas de mutation au niveau des gènes qui régulent la
division cellulaire, et qu’elle régresse lorsque la stimulation hormonale est éliminée. - Lors d’un cancer, le contrôle de la croissance est déréglé ou inefficace à cause d’aberrations génétiques, résultant
en une prolifération non restreinte. - L’hyperplasie pathologique constitue un terrain sur lequel une prolifération cancéreuse peut survenir
23
Q
MÉTAPLASIE
A
Remplacement d’un type de cellule par un autre. Il s’agit d’un phénomène
adaptatif et réversible qui se produit le plus souvent en réponse à une
agression tissulaire répétée et prolongée. Le tissu de remplacement est
mieux armé que le tissu original contre ladite agression.
* Hypothèse : Causée par la reprogrammation des cellules souches
pour se différencier par une voie alternative.
o Avant, on pensait que ce phénomène était dû à une transdifférentiation (reprogrammation de cellules différenciées).
→ NON
o Autres exemples :
▪ Métaplasie épithéliale chez les fumeurs :
- Les cellules épithéliales cylindriques ciliées normales
de la trachée et des bronches sont remplacées par
des cellules épithéliales squameuses stratifiées, qui
leur permettent de survivre aux produits nocifs de la
cigarette.
- Processus à double tranchant, car cause aussi la perte de mécanismes protecteurs (sécrétion de
mucus et clairance ciliaire).
▪ Métaplasie et carence en vitamine A :
- La vitamine A est essentielle à la différenciation épithéliale normale ; sa carence peut également
induire une métaplasie squameuse dans l’épithélium respiratoire.
▪ Reflux gastrique chronique :
- L’épithélium squameux normal du bas de l’œsophage peut subir une transformation métaplastique
en épithélium cylindrique de type gastrique ou intestinal.
- Suite au reflux gastro-œsophagien, l’épithélium œsophagien est remplacé par un épithélium
gastrique.
▪ Métaplasie des cellules mésenchymateuses :
- Dans ce cas, ce serait une réaction pathologique et non une réponse adaptative au stress.
- ex : Retrouver des os qui sont parfois formés dans les tissus mous, en particulier dans les foyers de
lésions.
* Peut aussi entraîner des fonctions réduites ou une propension accrue à la transformation maligne (si le stimulus
persiste).
24
Q
DYSPLASIE
A
Prolifération désordonnée caractérisée par une perte de l’uniformité des cellules individuelles et une perte dans
l’orientation architecturale.
Caractéristiques de la dysplasie
* Pléomorphisme : Variation dans la taille et la forme de la cellule
* Noyau hyperchromatique, large pour la taille de la cellule
* Figures mitotiques abondantes
* Les mitoses ne sont pas confinées à la couche basale.
* Anarchie architecturale
La dysplasie n’évolue pas nécessairement en cancer. Des changements légers à modérés qui n’impliquent pas la totalité
de l’épaisseur de l’épithélium peuvent être réversibles lorsque les causes incitatives sont retirées.
* Carcinome in situ (néoplasme pré-invasif) : Lorsque les changements dysplasiques sont marqués et impliquent toute
l’épaisseur de l’épithélium, mais les lésions demeurent confinées par la membrane basale.
* Tumeur invasive : Lorsque les cellules dysplasiques percent la membrane basale.
25
RAPPEL : PROGRESSION DE LA TUMEUR (SELON LE RÉSUMÉ UNICORNS)
Les mutations vont faire de sorte qu’en premier, une cellule normale va commencer à proliférer de façon moins contrôlée,
mais sans signes morphologiques d’un cancer ; c’est l’hyperplasie bénigne sans atypie. La cellule continue à accumuler
des mutations à cause de mécanismes de réparation inadéquats et d’une prolifération mal contrôlée, incitant des
changements morphologiques atypiques ; c’est l’hyperplasie atypique. Ceci peut se développer en tumeur maligne in
situ après une accumulation de plusieurs autres mutations. Enfin, des mutations permettant à la tumeur in situ de
pénétrer la membrane basale la rendent invasive ; c’est la tumeur maligne invasive. Elle va traverser la matrice
extracellulaire, se disséminer (par la voie lymphatique, les cavités et surface corporelles, et la voie hématogène) ; ceci va
mener à des métastases, des syndromes paranéoplasiques et la cachexie. Finalement, ceci va aboutir à des
dysfonctionnements des organes et la mort.
26
Fréquence cancer au Canada et É-U?
Au Canada, en 2019, la probabilité d’être atteint d’un cancer au cours de sa vie est de 44%. Selon les estimations, 220 400
nouveaux cas de cancer devraient être diagnostiqués en 2019. Les cancers les plus fréquents sont :
* Hommes : Prostate (20,3%) > Poumon et bronches (13,2%) > Colorectal (12,9%)
* Femmes : Sein (25,0%) > Poumon et bronches (13,5%) > Colorectal (10,9%)
Le cancer est la principale cause de décès au Canada et il est responsable de 29,6% de tous les décès (données de 2016).
Au Canada, on estime que 82 100 personnes vont mourir du cancer en 2019. Les principaux cancers en cause sont :
* Hommes : Poumon et bronches (25,2%) > Colorectal (12,0%) > Prostate (9,5%)
* Femmes : Poumon et bronches (26,1%) > Sein (12,9%) > Colorectal (11,4%)
27
États-Unis en 2016?
28
Incidence du cancer?
* Chiffres de l’OMS en 2012 : 14,1 millions de nouveaux cancers et 8,2 millions de morts (22 500 morts/jour)
* Prédictions de l’OMS pour 2035 : 24 millions de nouveaux cancers et 14,6 millions de morts
* Prédictions aux États-Unis pour 2016 : 1,69 millions de nouveaux cancers et 595 000 morts
L’incidence de cancer chez les hommes et les femmes est similaire, mais on observe une diminution du taux de mortalité
liée au cancer de 20% chez les hommes et de 10% chez les femmes.
* 80% de cette diminution chez les hommes est due à un taux de mortalité diminué dans les cancers du poumon, de
la prostate et du côlon.
* 60% de cette diminution chez les femmes est due à un taux de mortalité diminué dans les cancers du sein et colorectal.
* Diminution des décès liés au cancer du poumon due à une diminution de l’utilisation des cigarettes.
* Diminution des décès liés aux cancers du sein, de la prostate et colorectal, due à de meilleures techniques de
détections et à de meilleurs traitements.
* Diminution des décès par cancer de l’estomac aux États-Unis.
* Diminution du cancer du col de l’utérus due au PAP test et au vaccin contre le VPH.
29
Facteurs environnementaux?
Cancer du sein 4-5 fois plus élevé aux États-Unis et en Europe qu’au Japon
* Carcinome de l’estomac 7 fois plus élevé au Japon qu’aux États-Unis
* Carcinome hépatique beaucoup plus fréquent en Afrique qu’aux États-Unis
* Les facteurs environnementaux sont omniprésents.
* Les facteurs les plus importants sont la diète, la cigarette, l’alcool, les hormones reproductrices et les agents
infectieux.
o Diète : Obésité
o Cigarette : Cause des cancers de la bouche, du pharynx, du larynx, de l’œsophage, de la vessie, du pancréas et
des poumons
o Alcool : Consommation excessive cause des cancers du larynx, du pharynx, de l’œsophage et du foie
o Hormones : Exposition prolongée aux œstrogènes (sans opposition par la progestérone) cause des cancers de
l’endomètre et des seins
o Agents infectieux : Responsables de 15% des cancers mondiaux
30
Occupational cancer?
31
Âge et cancer?
* La plupart des décès liés aux cancers surviennent entre 55 et 75 ans à cause de la nécessité d’acquérir des mutations
somatiques dans le génome pour qu’une tumeur devienne maligne (la réparation se fait moins bien avec l’âge).
* Il y a aussi un lien avec l’âge et la diminution des défenses immunitaires.
* 10% des décès chez les enfants de moins de 15 ans sont dus à des leucémies, des tumeurs du SNC, des lymphomes
et des sarcomes des tissus mous et des os.
32
Facteurs prédisposants?
* Inflammation chronique
o Les cancers les plus fréquemment engendrés par une inflammation chronique sont les carcinomes, mais aussi
les mésenthéliomes et lymphomes.
* Statut d’immunodéficience
o Les cancers les plus fréquents engendrés par cet état sont les cancers induits par les virus (lymphomes,
carcinomes et sarcome-like).
* Lésions précurseurs
o Épithélium qui s’est différencié anormalement dans des zones localisées.
o Risque augmenté de développer des carcinomes.
o Secondaire à l’inflammation ou à une sensibilité hormonale accrue.
o Les plus fréquents :
▪ Métaplasie squameuse et dysplasie de la muqueuse bronchique chez les fumeurs ; mènent à un
carcinome pulmonaire.
▪ Hyperplasie et dysplasie de l’endomètre lors d’exposition aux œstrogènes sans opposition par la
progestérone ; mènent à un carcinome endométrial.
▪ Leucoplasie de la cavité buccale, la vulve et le pénis ; mène à un carcinome des cellules squameuses.
▪ Adénome villeux du côlon peut se transformer en carcinome colorectal.
33
Inflammation chronique et cancer liste
34
Facteurs génétiques
* Les facteurs génétiques et environnementaux sont interreliés.
* Des variations dans les cytochromes P450 peuvent métaboliser des procarcinogènes en carcinogènes.
* Des mutations génétiques du BRCA 1 et 2 prédisposent au cancer du sein, mais les acteurs environnementaux,
comme l’obésité et les pratiques sexuelles, peuvent modifier ce risque.
35
CANCER DU POUMON
* 95% des tumeurs pulmonaires sont des carcinomes. Ces tumeurs sont les tumeurs les plus meurtrières dans les
pays industrialisés.
* Au diagnostic, plus de 50% des patients ont déjà des métastases et 25% ont des atteintes dans leurs nœuds
lymphatiques.
36
Carcinome du poumon: Incidence
* Plus de 200 000 nouveaux cas par année aux États-Unis et plus de 150 000 décès
* Incidence ↓ chez les hommes
* Incidence ↑ chez les femmes, car les femmes fument plus depuis 50 ans qu’auparavant
* Touche surtout les adultes dans la cinquantaine et la soixantaine
37
Carcinome du poumon: Taux de survie à 5 ans
* 16% pour tous les stades de cancer du poumon combinés
* 45% pour les cancers localisés au poumon
38
Carcinome du poumon: Types de carcinomes
retrouvés et pronostic
Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) :
* Métastases presque toujours présentes lors du diagnostic
* Plus sensible à la chimiothérapie
* Survie médiane de 1 an, 5% de survie après 10 ans
Cancer du poumon non à cellules petites (NSCLC) :
* Comprend : adénocarcinomes, carcinomes à grandes cellules et carcinomes à cellules
squameuses, en plus des carcinomes neuroendocrines.
* Sont plus facilement résécables, mais répondent moins à la chimiothérapie.
* Pronostic plus favorable que SCLC.
* Des thérapies ciblées existent maintenant pour l’adénocarcinome et le carcinome à
cellules squameuses.
Les carcinomes à cellules squameuses et à petites cellules (puis adénocarcinomes) sont les plus
typiques chez les fumeurs.
Dans les dernières années, les adénocarcinomes prennent le dessus chez les fumeurs (habitudes
de consommation modifiées ?) et sont responsables des cancers chez les femmes, les non-fumeurs et les jeunes de < 45 ans
39
Carcinome du poumon: gènes les plus souvent mutés?
* Gènes suppresseurs de tumeurs du chromosome 3
* TP53
* KRAS
* Mutations activant le epidermal growth factor receptor (EGFR) dans les adénocarcinomes
o Stimule la croissance par voie impliquant RAS et PI3K
o Chez 10% des Caucasiens et 30% des Asiatiques
* Mutations d’autres tyrosines kinases (ALK, ROS1, HER2, c-MET) dans les adénocarcinomes
Note : Les mutations de KRAS et EGFR sont mutuellement exclusives et sont présentes dans 30%
des adénocarcinomes.
40
Facteurs de risque carcinome du poumon?
CIGARETTE
* Fumeurs = 90% des cas de cancer du poumon
* Les risques de cancer sont 60 fois plus grands chez les grands fumeurs (40 paquets-année)
que chez les non-fumeurs.
o 11% des grands fumeurs développeront un cancer.
* Femmes > hommes à développer des carcinomes liés à la cigarette.
* Fumée secondaire augmente le risque de développer un cancer (la pipe et le cigare aussi).
Aussi :
* Amiante, mines d’uranium, inhalation d’arsenic, chrome, nickel et chlorure de vinyle
41
Caractéristiques
cliniques carcinomes du poumon?
* Très insidieux, se propage avant de provoquer des symptômes.
* Symptômes précoces : toux chronique, expectorations
* Voix rauque, douleur thoracique, symptômes associés à l’obstruction de la veine cave
supérieure, effusions pleurales et péricardiques, atélectasie (signes d’une maladie très
avancée à mauvais pronostic)
* 3-10% des cancers du poumon développeront des syndromes paranéoplasiques
(hypercalcémie, syndrome de Cushing, SIADH, myasthénie, neuropathie, polymyosite,
clubbing digital, ostéoarthropathie, anomalies de coagulation).
42
Lieux préférentiels de
métastases de carcinomes du poumon?
* Cerveau
* Foie
* Os
* Glandes surrénales
43
Tumeur carcinoïde ?
Tumeurs malignes qui contiennent des noyaux neurosécrétoires. Elles peuvent parfois sécréter des
peptides hormonaux. Elles surviennent parfois dans des syndromes de néoplasies endocrines multiples. Elles sont
caractérisées comme typiques ou atypiques et représentent 5% des cancers du poumon. Elles sont facilement résécables.
44
Small cell vs non small cell carcinoma?
45
CANCER DU SEIN
Lésions épithéliales bénignes :
* Maladie non-proliférative → Pas associée au cancer du sein
o ex : Kyste, fibrose et adénose
* Maladie proliférative sans atypie → Un peu plus de risque de développer un cancer du sein
o ex : Hyperplasie épithéliale, adénose sclérosante, lésions sclérosantes
* Maladie proliférative atypique → 13 à 17% de chance de développer un cancer du sein
o ex : Hyperplasie lobulaire atypique (ALH), hyperplasie canalaire atypique (ADH)
Carcinomes :
* Tumeur maligne la plus fréquente chez la femme et formant la plus grande proportion de décès liés aux cancers chez
les femmes mondialement.
46
Incidence cancer du sein
* ↓ depuis 2002 aux États-Unis et semble s’être stabilisé (diminution de l’utilisation
d’hormonothérapie substitutive et utilisation de mammographies préventives)
* ↑ incidence mondiale ALARMANTE – grossesses retardées, nombre de grossesses et allaitement
diminués, accès aux soins limités
* Le risque de cancer du sein est de 1 personne sur 8 aux États-Unis.
* En 2016, par année : 250 000 cancers diagnostiqués et 40 000 morts
o La mortalité a tout de même diminué de 30% à moins de 20% à cause de meilleurs diagnostics
et traitements.
47
Types de
carcinomes
retrouvés et
pronostic cancer du sein
* Adénocarcinomes (> 95% de cas)
o Classés selon la présence ou l’absence de récepteurs aux œstrogènes (ER) et à la
progestérone (PR) et l’expression du human epidermal growth factor receptor (HER2)
o ER + et HER2 - : 50-65% des cancers
o HER2 + (ER +/-) : 10-20% des cancers
o Triples négatifs (PR, ER et HER2 -) : 10-20% des cancers
o Ces groupes varient beaucoup en termes de survie, de traitements, de réponse, de
caractéristiques démographiques…
* Les hormones, comme l’estrogène, agissent en stimulant la production d’hormones de
croissance, ce qui augmente la croissance des tumeurs par voies paracrines et autocrines.
* Facteurs influençant le devenir de la tumeur :
o Type biologique (apparence histologique, grade)
o Vitesse de prolifération et nombre de mitoses détectées (plus les cellules prolifèrent vite,
plus elles répondent à la chimio qui détruit l’ADN)
o Expression des récepteurs à l’estrogène et à la progestérone (ER et PR) ☺
(hormonothérapie permet de prévenir la réapparition de cancer pendant des années, mais
une résistance peut se développer)
o Surexpression de HER2 (20% des cancers). 60% de réponse chez cette population si on
combine anti-HER2 et chimio ☺
o Stade de la tumeur (TNM) :
- Classé T1 à T4 (T4 étant une ulcération de la peau, un carcinome inflammatoire ou une
atteinte des muscles profonds), N et M
Stade Description Survie à 10 ans
Stade 0 Carcinome in situ 95%
Stade 1 Petit cancer sans nœud lymphatique affecté ou petites métastases
d’un nœud lymphatique 86%
Stade 2 Grande tumeur ou jusqu’à 3 nœuds affectés 71%
Stade 3 Cancer localement avancé (large, affecte la peau ou la paroi
thoracique) ou 4 nœuds affectés ou plus
54%
Stade 4 Métastases distales 11%
* Le grade est classé de 1 à 3 selon le pléomorphisme du noyau, la forme des tubules et la
prolifération.
* Sites de métastase pour le cancer triple négatif ou HER2+ : cerveau et viscères vs. os pour les
cancers ER+
48
Gènes les plus
souvent mutés cancer du sein? cancer du sein
* Gènes suppresseurs de tumeur BRCA1 et BRCA2
o Grand taux de pénétrance lorsqu’hérité génétiquement (plus de 90% de risques vs. 12% chez
la femme normale)
o Mutation BRCA2 est associée à un cancer HER2+, alors que BRCA1 est associé à un cancer
triple négatif
* Mutation du frein PTEN de la voie de signalisation PI3K-AKT
* Mutation de TP53
* Amplification de HER2
49
Facteurs de
risque cancer du sein
➔ Âge : Rare chez les femmes de moins de 25 ans, mais ↑ après 30 ans.
* 75% ont plus de 50 ans et seulement 5% ont moins de 40 ans.
* Les hommes ont 1% du risque des femmes d’être atteints.
➔ Histoire familiale de cancer du sein :
* Le risque est augmenté quand plusieurs membres de la famille du premier degré ont un cancer
du sein et s’il arrive tôt dans leur vie.
* 5-10% des cancers sont hérités d’une mutation germinale très pénétrante → Plus de 90% de ces
individus auront un cancer du sein.
➔ Facteurs géographiques et ethniques
* Risque plus grand en Amérique et en Europe qu’en Asie et en Afrique
* Les immigrants tendent à avoir un risque équivalent aux gens du pays d’accueil (lien avec la
diète, les pratiques de reproduction, l’allaitement ?).
* Plus fréquent chez les Caucasiens et plus de cancers ER+
* Cancers plus jeunes et agressifs chez les Hispaniques et les Afro-Américains
➔ Histoire de reproduction
* Ménarches jeunes
* Grossesses tardives
* Nulliparité
* Absence d’allaitement
➔ Radiations ionisantes (affectent surtout les filles si elles ont eu des radiations pendant leur
développement mammaire)
➔ Obésité en postménopause
➔ Hormonothérapie suite à la ménopause
➔ Densité mammaire
➔ Consommation d’alcool
50
Caractéristiques
cliniques
cancer du sein?
* 50% des lésions sont dans le quadrant supérieur externe. 20% sont au centre et seulement 4%
des femmes ont des lésions bilatérales.
* 60% des cancers sont diagnostiqués avant l’apparition de symptômes.
o 20% sont des carcinomes in situ.
o 15% ont des métastases dans les nœuds lymphatiques (lésion primaire de 1-2 cm).
o 5% ont des métastases distales.
* Carcinomes non-invasifs : carcinomes canalaires (DCIS) et lobulaires (LCIS) in situ
o DCIS se calcifie souvent. 1/3 des DCIS évoluent en carcinome invasif s’ils ne sont pas traités.
Si traités à temps, le taux de survie est de 97%.
o LCIS se calcifie rarement. 1/3 des LCIS deviennent invasifs et le carcinome invasif peut être
dans le sein opposé (1/3 des femmes).
* Carcinomes invasifs : canalaires (70-80%), lobulaires (10-15%), médullaires, carcinomes colloïdes
(ou mucineux), tubulaires, inflammatoires
o Carcinomes canalaires envahissants : souvent desmoplastiques (croissance de tissu fibreux
et conjonctif qui forme une masse dure), 50-65% ER+, 20% HER2+ et 15% ER- et HER-.
o Carcinome lobulaire : difficile à détecter, car pas toujours de densité. Pattern de métastase
unique (fluide cérébrospinal, GI, ovaires, utérus, moelle osseuse). Presque tous ER+, peu de
HER2+.
o Carcinome médullaire : triple négatif. 5% des cancers du sein. Vu fréquemment lors de la
mutation BRCA1. Difficilement distinguable d’une tumeur bénigne.
o Carcinome mucineux/colloïde : ER+ et HER2-. Produit beaucoup de mucine. La masse est
généralement molle.
o Carcinome tubulaire : Peu d’atteinte des nœuds lymphatiques, bon pronostic, facilement
détectable à la mammographie.
o Carcinome inflammatoire : Sein enflé et érythémateux. La masse bloque des canaux
lymphatiques. Pas de processus inflammatoire présent. La survie à 5 ans est de < 50%. 50%
sont ER+ et 40-60%, HER2+
51
Traitements et
survie cancer du sein
* Si cancer ER+, plus de chance de survie que ER-, à cause des traitements par thérapie anti-estrogène (n’est pas curative toutefois et peut mener à une résistance).
* La plupart des décès liés au cancer ER- surviennent dans les 5 ans après l’apparition de la tumeur.
* 80% des femmes recevant un traitement optimal survivront
52
Sommaire 3 types de cancer du sein?
53
Er-positive vs negative?
54
POLYPES
Les polypes sont plus communs dans le côlon, mais peuvent se retrouver dans l’estomac, l’œsophage et le petit intestin.
55
Polype
inflammatoire
(non-néoplasique)
Syndrome de l’ulcère rectal solitaire est associé au polype inflammatoire.
Étiologie : Manque de relaxation au niveau du sphincter, qui cause une abrasation constante de
la muqueuse et cause un polype par réparation tissulaire.
56
Polype
hamartomateux
(non-néoplasique)
Types de polypes rares qui sont génétiquement déterminés ou acquis. Tumeurs de cellules
matures avec type cellulaire normalement présent à cet endroit. Il est important de les
reconnaître pour faire un dépistage familial.
57
Types de polypes hamartomateux (non-néoplasiques)
58
Polype
hyperplasique
* Plus communément découvert vers 60-70 ans.
* Aucun potentiel malin.
* Étiologie incomprise (probabilité que ce soit causée par la mort plus lente des cellules
épithéliales par diminution de la capacité de réplication, ce qui causerait un amassement des
cellules de gobelet)
59
Adénome
Polypes bénins qui donnent possibilité à la majorité des adénocarcinomes.
Le plus commun et le plus cliniquement important. Plus souvent au niveau du colon gauche.
Caractéristique particulière : DYSPLASIE épithéliale
Épidémiologie : 50% des adultes en Occident après 50 ans. Augmentation progressive en Asie.
* Clinique : Aux États-Unis, on propose le screening obligatoire après 50 ans.
* Pour ceux qui ont eu un membre de la famille atteint, vu que les prédispositions sont plus
élevées, on propose le screening 10 ans avant l’âge le plus jeune auquel un membre de la
famille a été diagnostiqué.
Morphologie : 0,3 cm à 10 cm de diamètre. En forme de pédoncule (A, comme s’il y avait une tige
avant d’avoir le bout), sessile (fixé directement, sans pédoncule), en fraise (B).
Histologie : Ce qu’on doit identifier d’une dysplasie épithéliale = Hyperchromosomie, élongation
du noyau et hyperchromatie, stratification des noyaux, perte de l’intégrité des cryptes (moins
rondes), inflammation (plus en base au niveau musculeuse/séreuse), ratio noyau/cytoplasme
anormal.
60
Syndromes
familiaux
FAP : Un compte d’au moins 100 polypes doit être fait pour le diagnostic typique. Outre ce gros
nombre, la morphologie du polype = adénome.
* 100% des gens avec un FAP non-traité vont développer un adénocarcinome, parfois avant
l’âge de 30 ans.
* Clinique : Colectomie prophylactique
* Aussi à risque pour Gardner Syndrome (ostéomes) et Turcot Syndrome (tumeurs du SNC),
selon les mutations sur APC.
Cancer colorectal héréditaire non polyposique (ou syndrome de Lynch) :
Cancers survenant plus tôt que les cancers sporadiques et parfois dans le colon droit. Le nombre
de polypes n’est pas excessif contrairement à la FAP
61
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Épidémiologie
Le cancer le plus malin au niveau gastro-intestinal et une des causes les plus importantes de morbidité et de mortalité
dans le monde.
* Environ 130 000 nouveaux cas et 50 000 morts par adénocarcinomes aux États-Unis chaque année.
* Environ 15% de la mort par cancer, en 2e position relative après le cancer du poumon.
* Incidence la plus forte à 60-70 ans, 20% des cas seulement avant 50 ans. Incidence un peu plus forte chez les hommes
que les femmes.
* Prévalence plus élevée dans les pays développés qui partagent un style de vie semblable : États-Unis, Canada,
Australie, Nouvelle-Zélande, Suède. En montée au Japon.
* 30 fois moins élevé en Asie, en Afrique et en Amérique du Sud.
62
CANCERS COLORECTAUX OU ADÉNOCARCINOMES
Facteurs de risque et protecteurs
* Augmentation des risques : manger peu de fibres végétales non-absorbables, manger beaucoup de glucides et gras
raffinés.
* Prévention pharmacologique est un grand intérêt : Aspirine ou autres AINS (anti-inflammatoires non-stéroïdiens)
ont des effets protecteurs. C’est cohérent avec le fait que COX-2 est surexprimé dans les carcinomes colorectaux et
les adénocarcinomes. (À noter : L’indication des AINS a été retirée, car les risques CV étaient plus importants.)
63
Pathogenèse cancer colorectale
Les études ont montré 2 mécanismes principaux dans la pathogenèse : APC/-caténine et instabilité des microsatellites.
1
er mécanisme :
* APC/-caténine = 80% des cas de cancer du côlon sporadique
* K-RAS est une mutation tardive. (Seulement présente plus l’adénocarcinome est élevé. K-RAS promeut la croissance
et prévient l’apoptose. C’est donc une mutation additionnelle qui rend le cancer plus anarchique.)
* SMADs sont des gènes qui encodent TGF-. TGF- inhibe le cycle cellulaire. Les mutations aux SMADs rendent le
gène défectueux. Donc SMADs mutés = moins de TGF- = promotion du cycle cellulaire.
* TP53 est muté dans 70-80% des cas.
2
e mécanisme :
* MLH1 est un gène de réparation. Dans la tumeur, il se fait hyperméthyler (donc non transcrit), ce qui occasionne
plus d’erreurs dans l’ADN, « mismatch repair ».
* Cela peut causer de l’instabilité des microsatellites. Les mutations aux microsatellites sont souvent silencieuses, sauf
lorsqu’elles touchent des zones promoteurs. Les promoteurs touchés dans ce cancer sont les récepteurs à TGF-
(diminution du récepteur à TGF- = diminution de la réponse cellulaire à TGF- = perte de l’inhibition du cycle
cellulaire) ou BAX (effecteur pro-apoptotique, famille BCL-2 ; inactivation de BAX = diminution de l’apoptose).
64
Caractéristiques cliniques importantes cancer colorectale
* Les cancers du côlon droit peuvent provoquer de la fatigue et faiblesse par anémie (malabsorption du fer).
* Les cancers du côlon gauche provoquent des crampes, des changements au niveau des habitudes intestinales et des
saignements.
* Les 2 signaux les plus importants pour le pronostic :
o Métastases des nœuds lymphatiques
o Profondeur de l’invasion
(C’est à l’origine du code de TNM pour les stades.)
65
Profondeur de l’invasion cancer colorectale
* Limitée à la sous-muqueuse : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 100%
* Sous-muqueuse infiltrée : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 95%
* Musculeuse propre infiltrée : Taux de survie post-diagnostic après 5 ans à 70-90%
66
Présence de métastases cancer colorectale?
Doivent recevoir de la radiation et de la chimiothérapie. Parfois, on les donne même
avant la chirurgie (traitement néo-adjuvant).
67
Loca lisation des métastases cancer colorectale?
* Poumons
* Foie
Taux de survie post-diagnostic après 5 ans : moins de 15%
68
CANCER DE LA PROSTATE Épidémiologie
La forme de cancer la plus répandue chez les hommes pour 27% des cas de cancers aux États-Unis en 2014. Peu commun
avant l’âge de 50 ans. La mortalité de ce cancer a fortement diminué, surtout à cause des mesures préventives de
dépistage ; il est responsable de seulement 10% des morts par cancer aux États-Unis. Cependant, beaucoup d’hommes
auront des adénocarcinomes de la prostate sans que cela n’est d’effets cliniques. Il y a donc une grande hétérogénéité
dans l’agressivité du cancer.
69
Androgènes et le cancer de la prostate?
D’importance centrale.
* Les hommes castrés avant la puberté ne développent jamais de cancer de la prostate (ce
qui indique l’incidence directe des androgènes).
* Les hommes castrés (chirurgicalement ou chimiquement) après avoir eu leur cancer ont
souvent une diminution du cancer.
* Pas de preuve que les androgènes initient la carcinogenèse ou que le niveau d’androgènes
peut être en cause. On croit plus que les androgènes sont un « terrain de base » pour que
la carcinogenèse puisse avoir lieu.
* Certaines tumeurs sont résistantes aux traitements anti-androgènes. Elles ont deux
mécanismes : l’amplification des gènes de transcription pour les récepteurs androgènes
ou des mutations du récepteur lui-même qui lui permettent son action cellulaire en dépit
de la thérapie
70
Hérédité et cancer de la prostate?
* Les membres de famille en lien direct de l’homme atteint ont des risques augmentés.
* Épidémiologie : Très peu commun chez les Asiatiques. Incidence plus élevée chez les
Scandinaves et les Afro-Américains. Les types les plus agressifs sont plus communs chez les
Afro-Américains que chez les Caucasiens.
* Plusieurs allèles ont été identifiées, mais ils ont tous des incidences très faibles. C’est la
combinaison de plusieurs allèles qui peuvent augmenter les risques, et ce jusqu’à 5 fois
plus
71
Environnement et cancer de la prostate
* Les Japonais immigrants (qui ont initialement des risques très faibles) ont une
augmentation de l’incidence après leur immigration aux États-Unis.
* L’alimentation américaine est de plus en plus présente dans les pays asiatiques et on voit
une augmentation des taux de cancers de la prostate ; cependant, les causes précises ne
sont pas connues.
72
Aberrations
génétiques acquises
et cancer de la prostate
Les plus communes :
* Fusion au niveau du promoteur TMPRSS2 et de la séquence ETS (famille de facteurs de
transcription).
o Retrouvée dans 40-60% des cancers de la prostate dans les populations caucasiennes
et tôt dans la formation de tumeur.
* Mutations qui causent la signalisation PI3K/AKT (APP 5 – c’est un médiateur dans la chaîne
de signalisation de RAS qui répond au facteur de croissance) ; le plus commun est la perte
du suppresseur de tumeurs PTEN qui freine l’activité de PI3K/AKT
73
Caractéristiques cliniques importantes cancer de la prostate
Aux États-Unis, la plupart des cancers de la prostate sont petits, non-palpables et asymptomatiques, qui sont découverts
par biopsie après qu’on ait évalué les niveaux d’antigènes spécifiques à la prostate (APS) dans le sang.
70-80% des cancers surviennent dans la région périphérique de la glande. Certains peuvent être palpables par toucher
rectal. Rarement, on peut les découvrir par examination histologique après avoir retiré une hyperplasie bénigne.
L’hyperplasie bénigne étant plus souvent vers la lumière (vers l’urètre) et le carcinome étant plus au niveau périphérique,
les difficultés à uriner sont beaucoup plus symptomatiques d’une hyperplasie bénigne (lorsque le carcinome est à un stade
moins avancé).
74
Invasion du tissu cancer de la prostate
Localisation : tissus adjacents, vésicules séminales, zones périuréthrales, paroi de la vessie, parfois
le rectum
75
Métastases cancer de la prostate
Les os, surtout au niveau axial, lorsque le cancer est avancé. Cela cause des lésions ostéoblastiques
qui sont détectables par radionuclides bone scans.
76
APS cancer de la prostate?
L’APS est un produit de l’épithélium de la prostate et n’est pas naturellement sécrété dans le
sperme.
Limites :
* APS indique que le cancer est présent, mais beaucoup de cancers sont cliniquement
insignifiants pour plusieurs dizaines d’années. Le traitement de ces cancers non-significatifs
peut causer des morbidités, des difficultés érectiles et de l’incontinence.
* N’est pas spécifique au cancer. APS est élevé pour l’hyperplasie bénigne de la prostate, les
prostatites, les infarctus prostatiques et les « instrumentation of the prostate ». L’éjaculation
peut aussi augmenter l’APS.
* 20-40% des patients avec le cancer ont des niveaux d’APS sous le seuil d’identification.
* Cela reste un objet de DÉTECTION.
* Une fois le diagnostic fait, il est utile pour observer l’évolution de la maladie en fonction du
traitement.
77
Traitements cancer de la prostate?
* Cancer localisé : Prostatectomie et radiothérapie
* Carcinome avancé métastatique : Blocage androgénique par orchidectomie ou par
administration d’agonistes synthétiques de LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone).
* Mais des clones résistants aux agonistes synthétiques finissent presque toujours par émerger…
78
CARCINOGÈNES
Agents d’action directe
Ces agents n’ont pas besoin d’être métabolisés pour avoir une action carcinogène. Ce sont des agents faibles, mais utiles
en chimiothérapie (ex : agents alkyls pour lymphome de Hodgkin), mais aussi pour des désordres non-néoplasiques
(arthrite rhumatoïde ou granulomatose avec polyangéite). Ils peuvent cependant provoquer une seconde forme
subséquente de cancer, habituellement des leucémies.
79
CARCINOGÈNES
Agents d’action indirecte
Ce sont des agents qui deviennent actifs après la métabolisation pour devenir carcinogènes (ex : hydrocarbones
polycycliques : benzos et pyrènes). Ils proviennent souvent de la combustion (charbon, graisses animales, poissons fumés).
Ils sont métabolisés en époxides, qui réagissent de manière covalente avec l’ADN, l’ARN et les protéines.
Les aromatiques aminées et les colorants azoïques sont d’autres catégories de ce type d’agent (ex : -naphtylamine dans
les colorants anilines – cancer de la vessie).
Il y a un nouvel intérêt d’étude pour les allèles des enzymes métaboliques (ex : cytochrome P-450), car les différences
alléliques pourraient jouer un rôle sur l’activation du carcinogène, et donc sur le risque de développer un cancer
80
MÉCANISMES D’ACTION DES CARCINOGÈNES
Les carcinogènes (directes ou produits finaux) contiennent des régions électrophiles qui forment des adduits avec l’ADN,
l’ARN et les protéines. Tous les gènes peuvent être affectés, mais ce sont les mutations dans les gènes propres aux cancers
qui vont ultimement être dangereux. Certains carcinogènes vont avoir un effet délétère sur l’ADN de manière spécifique
(ex : aflatoxin B1 qui cause une mutation des mêmes codons dans TP53). C’est aussi le cas pour les dommages causés par
les UV, le tabac, etc. : ce sont des bons outils pour l’étude épidémiologique des cancers.
L’agent carcinogène provoque la phase d’initiation. Dans cette phase, il peut être détoxifié et excrété, il peut causer des
lésions à l’ADN qui seront réparées ou des lésions à l’ADN qui vont causer l’apoptose. Si les lésions à l’ADN ne sont pas
réparées et ne causent pas l’apoptose, la cellule sera alors dite « initiée ». Elle entre ensuite en phase de promotion. La
promotion n’est pas en elle-même mutagène, mais elle augmente les risques par augmentation de la prolifération clonale
des cellules initiées. Les promoteurs contribuent à augmenter les mutations, parce qu’elles forcent les cellules à proliférer,
ce qui peut continuer à augmenter les erreurs d’ADN. L’induction de la prolifération cellulaire est une condition sine qua
non de la promotion tumorale. (sine qua non = « sans laquelle cela ne pourrait pas être »)
* ex : Hyperplasie de l’endomètre utérin, réparation des dommages chroniques du foie.
81
Carcinogenèse par radiation?
82
ONCOGENÈSES VIRALE ET MICROBIENNE et oncogénèse
Le Human T-cell leukemia virus de type 1 (HTLV-1) est le seul RÉTROVIRUS connu chez l’humain à causer des cancers. Il
peut causer des leucémies/lymphomes.
* Endémique au niveau du Japon, des Caraïbes, de l’Amérique du Sud, de l’Afrique et sporadiquement, des États-Unis.
* Environ 15-20 millions de personnes sont infectées.
* Similaire au VIH, HTLV-1 a du tropisme pour les lymphocytes T CD4. Les lymphocytes T CD4 sont les vecteurs de la
maladie : la transmission se fait donc par le sang, par contact sexuel, par allaitement.
* Seulement 3 à 5% des personnes infectées développent la maladie après une période de latence de 40-60 ans.
Le mécanisme n’est pas bien compris : aucun gène oncogène. Cependant, on a découvert que l’intégration virale possède
un pattern clonal. L’intégration du gène viral dans les chromosomes de l’hôte est aléatoire (différent entre les types de
cancer), mais l’intégration est toujours localisée au même endroit pour un même cancer. Ceci démontre que HTLV-1 doit
être présent avant la transformation cancéreuse.
On pense que Tax, par son activité, augmente l’instabilité cellulaire et augmente les risques de mutations, ce qui cause les
leucémies. L’accumulation de mutations provoque une population monoclonale néoplasique de lymphocytes T. Les
mutations qu’on pense qui influencent le plus sont les mutations du signalement de TCR et la stimulation NF-κB.
83
Virus à ADN et oncogénèse
5 virus humains sont d’intérêts :
* Virus du papillome humain (VPH)
* Virus Epstein-Barr (EBV)
* Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV ou human herpesvirus-8 (HHV-8))
* Polyomavirus à cellules de Merkel (Merkel cell virus)
* Virus de l’hépatite B (VHB)
84
Virus du papillome humain (VPH)
Les souches de 1 à 8 forment des verrues de faible potentiel de malignité. Les souches 16 et 18 sont à plus hauts risques,
surtout au niveau du col de l’utérus, au niveau anogénital et 20% des cancers oropharyngés. Le potentiel oncogénique
s’explique par deux gènes viraux, E6 et E7.
* Le E6 des souches plus à risque ont plus d’affinité pour p53 que leurs homologues moins risqués. L’augmentation de
l’expression de TERT (sous-unités catalytiques de la télomérase) contribue à l’immortalité.
Le E7 augmente la rapidité à laquelle la cellule passe du cycle
cellulaire G1 à S. E7 se lie à RB-E2F, RB étant un régulateur qui
séquestre E2F qui est un facteur de transcription. La liaison
libère E2F. Les souches de haute affinité (souches à plus haut
risque) ont des E7 qui lient plus fortement RB. E7 lie également
les inhibiteurs p21.
L’infection au VPH n’est pas suffisante pour causer la carcinogenèse.
Il faut aussi une transformation dans des gènes de l’hôte, comme
RAS. On peut naturellement se débarrasser du VPH par processus
immunologique. Les gens immuns supprimés qui sont infectés par le
VPH ont donc plus de chances de développer des cancers.
85
Virus Epstein-Barr (EBV)
Il cause le lymphome de Burkitt des lymphocytes B.
1. EBV se lie aux récepteurs CD21 sur les lymphocytes B.
* Expansion POLYclonale et génération de lignée immortelle de lymphoblastoïdes. Latent membrane proteine 1
(LMP1) promeut la prolifération et la survie en mimiquant CD40. Cependant, LMP1 est actif sans CD40L, et
stimule la prolifération par NF-κB et JAK/STAT.
2. EBNA2 est une autre protéine encodée dans EBV, qui active les gènes de l’hôte : cycline D, famille des SRC.
3. EBV contient également une cytokine piratée de l’hôte : vIL-10. Cela prévient l’activation des macrophages et des
lymphocytes T cytotoxiques pour tuer la cellule infectée.
4. Habituellement, chez une personne avec une immunité normale, les lymphocytes T cytotoxiques vont tuer les
lymphocytes B infectés et les gens vont être asymptomatique ou vont avoir un petit épisode de mononucléose.
Cependant, certaines cellules vont diminuer l’expression de LMP1 et
de EBNA2 (moins détectable) et vont devenir des lymphocytes B
mémoires.
5. Dans les régions endémiques, ce sont les lymphocytes B infectés
survivants qui se développent en lymphome de Burkitt lorsqu’il y a
translocation qui active le gène MYC.
* 80% des gens présentant le lymphome de Burkitt n’ont pas EBV,
mais présentent la translocation t(8;14) de manière sporadique.
6. Chez les patients immunosupprimés, les colonies néoplasiques
peuvent devenir monoclonales et la translocation MYC n’a pas
toujours lieu.
7. 100% des carcinomes du nasopharynx dépendent d’une infection à
EBV. L’intégration des gènes codant à l’EBV dans le génome de l’hôte
est identique dans tous les carcinomes du nasopharynx, ce qui veut
dire que l’infection à l’EBV doit arriver AVANT le cancer (lien de
causalité).
* Endémique au niveau du Sud de la Chine, en Afrique et chez les
Inuits de l’Arctique.
* LMP1 est exprimé fortement (contrairement au lymphome de Burkitt), active le NF-κB et augmente l’expression
de facteurs, comme VEGF et les métalloprotéases matricielles, qui peuvent contribuer à l’oncogenèse.
8. EBV est aussi associé au lymphome de Hodgkin, mais c’est discuté dans le chapitre 12 du Robbins !
86
Virus de l’hépatite B (et C, mais attention, VHC est un virus à ARN)
70-85% des carcinomes hépatocellulaires sont causés par VHB et VHC.
* Incompréhension du mécanisme : Ils ne codent pas pour des oncogènes et pour VHB, l’insertion dans le génome de
l’hôte est aléatoire (pas toujours la même localisation). On croit que le mécanisme provient du fait que ces virus
causent une inflammation chronique causée par la mort d’hépatocytes, la régénération par compensation cellulaire
(cytokines, facteurs de croissance, survie cellulaire, angiogenèse) et le dommage d’ADN (ROS).
Un facteur clé est l’activation du facteur-, activant la voie NF-κB (NF-κB pathway), ce qui augmente la survie en bloquant
l’apoptose, permettant aux cellules de survivre aux stress génétiques et aux mutations.
Autres effets :
* VHB code pour une protéine HBx, qui active plusieurs facteurs de transcription et pourrait être reliée à l’inactivation
de p53. VHB, par son intégration aléatoire, peut causer des mutations par le réarrangement chromosomique.
* VHC est encore moins bien compris, mais on croit qu’il code pour des protéines qui augmentent les facteurs de
transcription de la croissance.
87
Helicobacter pylori
L’infection cause des adénocarcinomes gastriques et des lymphomes gastriques. C’est la première bactérie à avoir été
classée comme carcinogène.
Le mécanisme ressemble à aux VHB et VHC : les cancers sont provoqués par une réaction inflammatoire chronique.
1. Infection par H. pylori
2. Inflammation/gastrite
3. Atrophie gastrique
4. Métaplasie intestinale
5. Dysplasie
6. Cancer
Cela prend plusieurs dizaines d’années pour se développer ainsi et n’arrive que dans 3% des gens infectés. H. pylori
contient des oncogènes. Cytotoxin-associated A gene (CagA) se retrouve dans les lignées des adénocarcinomes gastriques.
CagA est sécrétée dans le milieu, pénètre l’épithélium gastrique et initie les cascades de transcription de facteurs de
croissance de manière non-contrôlée.
Pour les lymphomes gastriques, il faut des lignées de H. pylori spécifiques et un polymorphisme des promoteurs de l’hôte,
qui vont favoriser IL-1 et TNF. Les lymphomes gastriques prennent origine dans les lymphocytes B, qui deviennent des
cellules ressemblant au mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). C’est pourquoi on les appelle MALT lymphomas (plus
discuté au Chapitre 12 du Robbins).
Mécanisme :
1. Infection par H. pylori
2. Activation des lymphocytes T spécifiques
3. Activation des lymphocytes B polyclonaux par les lymphocytes T
4. Une lignée monoclonale finit par émerger des lymphocytes B proliférants.
L’utilisation d’antibiotiques contre H. pylori va avoir un effet sur la tumeur en enlevant le stimulus antigénique.
88
Prédispositions héréditaires
Il est difficile de faire la distinction entre l’impact héréditaire vs. environnemental :
* Surtout si plusieurs gènes sont impliqués dans le cancer.
* Les facteurs génétiques peuvent prédisposer à des cancers environnementaux.
o L’influence héréditaire sur les cancers sporadiques constitue 95% des cancers
89
Les cancers héréditaires sont dus à :
* Mutations dans la lignée germinale des cellules affectant la fonction des gènes suppresseurs de cancer.
* Mutation dans la lignée germinale des gènes codant pour les protéines réparatrices d’ADN :
o Mismatch repair
o Système de réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair system)
▪ ex : Les rayons UV du soleil causent des cross-linking des pyrimidines (T et C), ce qui prévient la réplication
normale de l’ADN. Ils sont réparés par excision de nucléotides. Si excision non fonctionnelle, le risque de
développer des néoplasies est augmenté.
▪ Plusieurs protéines sont impliquées dans la voie de réparation par excision de nucléotides ; une perte
héritée d’une d’entre elles peut amener la maladie.
o Réparation par recombinaison homologue (recombination repair), exemples :
▪ Hypersensibilité aux agents endommageant l’ADN (prédisposition au cancer) accompagnée de :
- Syndrome de Bloom : défaut du développement
- Ataxie-télangiectasie : symptômes neuronaux. Gène muté = ATM, code pour une protéine
importante dans la reconnaissance des défauts de l’ADN et l’activation de p53.
- Anémie de Fanconi
▪ Cancer du sein héréditaire
- Mutation des gènes BRCA1 et BRCA2 dans 50% des cancers du sein héréditaires
➢ BRCA1 : risque de cancer épithélial des ovaires et de la prostate
➢ BRCA2 : risque de cancer des ovaires, de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires, de
l’estomac, des lymphocytes B et des mélanomes
➢ Ces deux gènes fonctionnent dans les cellules normales dans le système de réparation par
recombinaison homologue. Pour que le cancer se développe, les deux copies de ces gènes
doivent être inactivées.
▪ Certains cancers lymphoïdes (lymphocytes B et lymphocytes T) sont causés par des mutations des gènes
RAG1, RAG2 et AID, menant à une instabilité génomique.
90
PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE HÉRÉDITAIRE
1) Hérédité autosomique dominante menant à des cancers
2) Hérédité autosomique récessive
3) Cancers familiaux dont la prédisposition héritée n’est pas claire
91
1) Hérédité autosomique dominante menant à des cancers
* Il s’agit ici d’une transmission héréditaire d’un simple gène autosomique dominant mutant qui augmente le
risque de développer une tumeur.
o Dans la mesure où l’individu naît avec un des allèles mutés, il ne lui faudra qu’une mutation supplémentaire
afin de désactiver le gène suppresseur de tumeur.
▪ Exemples :
- RB (qui mène à des rétinoblastomes)
- Syndrome de Li-Fraumeni (mutation de p53)
- Multiple endocrine neoplasia (MEN-1 et MEN-2)
- Syndrome de Lynch – HNPCC
o Les tumeurs se développent généralement dans des tissus spécifiques et sont associés à des marqueurs
spécifiques de phénotype. Cependant, on peut observer d’autres anormalités qui ne sont pas la cible de la
transformation (i.e. les taches café au lait de la neurofibromatose).
o Notons qu’une mutation de proto-oncogène peut aussi avoir lieu.
▪ Cependant, le tout se manifestera selon le degré d’expressivité et de pénétrance.
→ Certains cancers familiaux se manifestent différemment des
cancers sporadiques du même type. Par exemple, le rétinoblastome
familial vient avec le développement tumoral bilatéral et un risque
accru d’un 2
e
cancer (dans ce cas, ostéosarcome ++).
92
2) Hérédité autosomique récessive
* En lien avec la machinerie de réparation d’ADN.
* Instabilité au niveau de l’ADN ou des chromosomes.
o ex : Xeroderma pigmentosum
93
3) Cancers familiaux dont la prédisposition héritée n’est pas claire
* Certaines caractéristiques reviennent souvent :
o Apparition du cancer tôt dans la vie
o Tumeurs multiples ou bilatérales
o Tumeurs chez 2 membres d’une famille ou plus
o Ils ne sont pas associés à des marqueurs spécifiques de phénotype.
o Il se peut qu’il existe certains polymorphismes (comme au niveau des enzymes du métabolisme des
médicaments) qui prédisposent au cancer.
94
Exemples de syndrome de cancer
95
SYNDROME DE LYNCH OU CANCER COLORECTAL HÉRÉDITAIRE NON POLYPOSIQUE (HNPCC)
* Cause : Mutation héréditaire (cancer familial) à transmission dominante d’un gène muté lié au mismatch repair de
l’ADN, causant une instabilité des microsatellites.
* Caractéristique principale du génome : Présence d’instabilité des microsatellites
o Microsatellites : Répétition de tandem de 1 à 6 nucléotides retrouvé partout dans le génome dont les zones
codantes.
* Localisation : Se situe de façon dominante au niveau du caecum et du côlon proximal (côlon ascendant).
o Peut aussi se situer au niveau de : tout le colorectum, l’endomètre, l’estomac, les ovaires, les uretères, le
cerveau, le petit intestin, les voies hépatobiliaires et la peau.
* Âge d’apparition : Jeune, plus que le cancer du côlon sporadique, mais plus tard que la maladie de polypose
adénomateuse familiale (voir objectif 8).
* Manifestations histologiques :
o Peu/pas de polypes, un peu d’adénomes
o Production de mucines (grande protéine glycosylée dans la composition du mucus)
96
Physiologie normale :
* S’il y a un bris dans l’ADN (A-T au lieu de G-T) → Les produits des gènes de mismatch repair vont agir comme des
« correcteurs orthographiques » en permettant la détection, l’excision et la réparation de l’erreur lors de la
réplication de l’ADN.
* La longueur des microsatellites reste constante chez les individus normaux et se trouvent particulièrement dans les
zones non codantes du génome, mais aussi dans les régions promotrice ou codantes impliquées dans la régulation
de la croissance cellulaire (récepteur TGF-β de type II et protéine pro-apoptotique BAX).
97
Physiopathologie du HNPCC :
1. Mutation d’un gène de la lignée germinale qui encode les protéines responsables de la détection, de l’excision et
de la réparation des erreur lors de la réplication de l’ADN (mismatch repair, particulièrement les MSH2 et MLH1).
2. L’individu hérite d’un allèle muté et d’un allèle normal. Lorsqu’il y a mutation ou silence épigénétique → perte de
l’allèle normal.
3. Incapacité à produire des mismatch repair → Accumulation des erreurs de l’ADN à un rythme accru,
particulièrement au niveau des zones d’ADN microsatellite → Instabilité des microsatellites
4. Atteinte des microsatellites des zones promotrices ou codantes pour les récepteurs TGF-β de type II et la protéine
pro-apoptotique BAX → Croissance cellulaire non contrôlée (TGF-β) et facilitation de la survie des clones
génétiquement anormaux (BAX)
98
Extracolonic manifestations of Lynch syndrome
The most common extracolonic tumor in Lynch syndrome is
endometrial cancer. The risk of endometrial cancer varies depending on the MMR gene mutated. Individuals with Lynch
syndrome are also at increased risk of cancer of the ovary, stomach, small bowel, hepatobiliary system, renal pelvis and
ureter, brain (glioma), and sebaceous neoplasms.
A possible increased risk of cancer of the pancreas, prostate, breast and cervix in individuals with Lynch syndrome has been
reported. Laryngeal cancer, hematologic malignancies, adrenocortical cancers and sarcomas have been reported in
individuals with Lynch syndrome, but it is unclear if the incidence of these cancers is increased in individuals with Lynch
syndrome as compared with the general population.
99
POLYPE
Définition : Croissance anormale bénigne ou maligne provenant de la muqueuse et se projetant au-dessus de celle-ci.
* Localisation : Surtout dans le côlon, mais aussi dans l’œsophage, l’estomac et l’intestin grêle.
* Pédiculé ou sessile :
o Polype pédiculé : avec pédicule/tige.
o Polype sessile : sans pédicule/tige.
▪ Ils élargissent. La prolifération des cellules adjacentes au polype et l’effet de traction sur la protrusion
luminale peuvent se combiner pour créer un pédicule.
100
Polypes non néoplasiques
Polype inflammatoire
* Sans dysplasie
* Muqueuse enflammée suite à plusieurs cycles chroniques de lésions et
guérison (masse polypoïde et tissu muqueux réactif)
* ex : Syndrome de l’ulcère rectal solitaire est associé à un polype
inflammatoire.
* Triades des symptômes : saignement rectal, écoulement de mucus et
lésion inflammatoire du mur antérieur du rectum
Polype hamartomateux
* Sporadique et fait partie de divers syndromes génétiques ou acquis.
* Désorganisé, excroissance tumorale composée de types de cellules
matures normalement présentes au site du développement du polype.
* Les syndromes sont importants à reconnaître même s’ils sont rares, à
cause des manifestations intestinales et extra-intestinales associées et le
besoin de dépister les membres de la famille.
o Polype juvénile
▪ Polypes harmatomateux apparaissent majoritairement dans le
rectum avant l’âge de 5 ans.
▪ Mutations : Sporadiques ou syndromiques ; mutation de SMAD4,
BMPR I A
▪ Morphologie : Pédiculé ; surface lisse et rouge ; glandes remplies
de mucus (mucine) et débris inflammatoires, < 3 cm de diamètre
▪ Symptômes : Rectorragie, parfois
▪ Colectomie peut être requise pour limiter l’hémorragie associée
à l’ulcère.
▪ ↑ risque d’adénocarcinome dans le côlon et d’autres sites
(cancer).
o Syndrome de Peutz-Jeghrs
▪ Syndrome rare autosomal dominant
▪ Polypes hamartomateux multiples dans l’estomac, le petit
intestin ou le côlon accompagnés d’hyperpigmentation mucocutanée (petites taches brunes sur les lèvres/doigts)
→ Augmentation du risque de développer plusieurs tumeurs
malignes.
▪ Morphologie : Large, pédiculé dans un contour lobulaire, réseau
arborisant composé du tissu conjonctif, du muscle lisse, de la
lamina propria et des glandes, qui apparait normal, comme
l’épithélium intestinal
▪ Mutations : Héréditaires, peuvent être sporadiques aussi,
LKB1/STK11
▪ ↑ risque d’adénocarcinome
Polype hyperplasique
* Prolifération épithéliale commune, apparaissent vers l’âge de 60-70 ans
* Localisé surtout dans le côlon gauche (sigmoïde et rectum) et < 5 mm de
diamètre.
* Morphologie : Architecture de surface dentelée limitée
* Pathogénèse possible : Diminution du renouvellement des cellules
épithéliales et excrétion retardée de la surface épithéliale des cellules →
empilement de cellules caliciformes
* Aucun risque de devenir malin. → BON PRONOSTIC
101
Polypes néoplasiques
Adénome (ou polype épithélial
néoplasique bénin ou polype
adénomateux)
* Potentiel de progresser en
cancer
Adénocarcinome
* Majorité des cancers du côlon
102
POLYPE NÉOPLASIQUE : ADÉNOME
Synonymes : Polype adénomateux ou polype épithélial néoplasique bénin
Définition : Un adénome est une tumeur bénigne d’origine épithéliale susceptible de se développer en adénocarcinome
(cancer). C’est une LÉSION PRÉCANCÉREUSE.
* L’adénome du côlon est le polype néoplasique le plus commun.
Naturellement présent chez 50% des Américains à partir de 50 ans. Puisqu’il est précurseur du cancer colorectal, une
colonoscopie de dépistage est recommandée chez les gens de plus de 50 ans.
103
MORPHOLOGIE
* ***Dysplasie de l’épithélium***
* Diamètre : de 0,3 à 10 cm
* Pédiculé ou sessile
o Les adénomes pédiculés ont un pédicule fibromusculaire mince, contenant des vaisseaux sanguins dérivés de
la sous-muqueuse. Le pédicule est normalement recouvert par un épithélium non néoplasique.
* Apparence : Texture de framboise ou de velours (à cause du schéma de croissance épithéliale anormal)
* Noyau : Hyperchromatique, allongé, stratifié
104
CLASSIFICATION SELON LEUR ARCHITECTURE
* Adénome tubulaire : Petits polypes pédiculés, composés de petites glandes rondes ou tubulaires.
* Adénome villeux : Plus larges et sessiles ; recouverts de minces villosités. Les foyers d’invasion y sont plus fréquents,
mais les villosités ne suffisent pas à augmenter le risque de cancer.
* Adénome tubulovilleux : Mixte d’éléments tubulaires et villeux.
À noter : Les adénomes dentelés sessiles (sessile serrated
adenomas) ne font pas de dysplasie et ressemblent aux polypes
non néoplasiques hyperplasiques. Ce qui les distingue des polypes
hyperplasiques est la présence d’une architecture dentelée sur
toute la longueur de la glande, y compris la base de la crypte, et
des cryptes dilatées. Les adénomes dentelés sessiles, plus
communs dans le côlon droit, ont un potentiel malin similaire aux
adénomes conventionnels
Même si la majorité des adénomes colorectaux sont des lésions bénignes, une petite proportion peut contenir un cancer
invasif au moment de la détection. La taille est la caractéristique la plus importante, qui corrèle avec le risque de
malignité des adénomes colorectaux (40% des lésions plus larges que 4 cm contiennent des foyers de cancer). Aussi, la
dysplasie de haut grade est un facteur de risque pour un cancer dans un polype individuel.
105
SYNDROMES FAMILIAUX
Plusieurs syndromes sont associés aux polypes du côlon et augmentent le risque de cancer du côlon. Il y a une base
génétique et elle aide à comprendre le cancer du côlon sporadique également.
106
POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE (FAP)
Maladie héréditaire, à transmission autosomique dominante, causée par une mutation du gène de la polypose
adénomateuse colique (APC), caractérisée par le développement de plus de 100 polypes adénomateux colorectaux à
l’adolescence. Il peut y en avoir énormément (la présence de milliers de polypes adénomateux est possible).
* Morphologie : Pas distinguables des adénomes sporadiques (mis à part leur nombre).
* Un adénocarcinome colorectal se développe dans 100% des patients atteints de FAP avant l’âge de 30 ans si non
traités.
* Mutations : Les individus ayant hérité de la mutation d’un seul allèle du gène APC acquièrent la mutation de l’autre
allèle plus tard (mutation sporadique), ce qui mène au développement de centaines de polyposes adénomateuses
dans leur côlon vers l’âge adolescent à la début vingtaine. Si non réséquées, ces polyposes adénomateuses ont un
grand risque de se transformer en cancer.
* Mécanisme (voir ci-dessous pour plus de détails) :
Si mutation ou absence d’APC, APC demeure toujours inactif (même en l’absence de WNT). → Il y a donc activation
continue de la voie WNT. → β-caténine n’est pas dégradée par APC. → Accumulation cytoplasmique de β-caténine
→ β-caténine entre dans le noyau et se lie au facteur de transcription TCF. → TCF active la transcription de gènes
pro-croissance (MYC et cycline-D1) et de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG). → Stimulation
constante de la prolifération cellulaire.
* Traitements : La colectomie prophylactique est un traitement standard pour les patients porteurs de la mutation
APC. Néanmoins, ils restent à risque pour des manifestations extra-intestinales (incluant une néoplasie à d’autres
sites).
* Autres manifestations de la mutation d’APC et de la FAP :
o Syndrome de Gardner :
▪ En plus des polypes intestinaux, les caractéristiques cliniques de ce syndrome peuvent inclure des
ostéomes de la mandibule, du crâne et des os longs, des kystes épidermiques, des tumeurs
desmoïdiennes et thyroïdiennes, ainsi que des anomalies dentaires (dents surnuméraires et non
rompues).
o Syndrome de Turcot :
▪ Plus rare.
▪ Caractéristiques : Adénomes intestinaux et tumeurs du SNC.
▪ 2/3 des individus atteints du syndrome de Turcot ont des mutations du gène APC et développent des
médulloblastomes.
▪ 1/3 des individus atteints ont des mutations dans l’un des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN
et développent des glioblastomes.
* Certains individus ayant des centaines d’adénomes n’ont pas de gène APC muté, mais plutôt des mutations du gène
de réparation d’excision de base MUTYH.
107
ADÉNOCARCINOME COLORECTAL
Cancer du tractus gastro-intestinal le plus fréquent.
108
PATHOGENÈSE/CARCINOGENÈSE d'un ADÉNOCARCINOME COLORECTAL
L’accumulation hétérogène de diverses anomalies génétiques et épigénétiques mène à la formation de l’adénocarcinome
du côlon.
* Anomalies génétiques : 2 principales voies de signalisation sont décrites, nécessitant toutes deux l’accumulation de
multiples mutations impliquant des gènes et des mécanismes différents.
o Voie APC/β-caténine, menant à l’augmentation de la signalisation WNT
o Voie d’instabilité des microsatellites, menant à des défauts de réparation de l’ADN (DNA mismatch repair)
* Anomalies épigénétiques : Événements pouvant favoriser la progression des 2 voies de signalisation, dont le plus
commun est le silençage génique induit par la méthylation.
109
VOIE APC/β-CATÉNINE adénocarcinome colorectal
Rappel : APC est un gène suppresseurs de tumeurs (voir p. 213).
* Mutations d’APC : présentes dans 70-80% des cancers du côlon sporadiques
* Mutation héréditaire d’APC : Polypose adénomateuse familiale (FAP)
Pour que l’adénome se développe, les deux copies du gène APC doivent être fonctionnellement inactivées par des
mutations ou des événements épigénétiques.
* L’inactivation d’une première copie du gène (first hit) peut être héréditaire ou acquise.
APC est un régulateur négatif de la β-caténine, une composante de la voie de signalisation WNT.
* Dans une cellule normale : La protéine APC se lie à la β-caténine et promeut sa dégranulation.
* Dans une cellule ayant perdu la fonction d’APC :
o β-caténine s’accumule et se transfère dans le noyau, où elle active, par sa liaison au facteur de transcription
TCF, la transcription de gènes qui promeuvent la prolifération, tels que MYC et cycline-D1
o S’ensuit des mutations additionnelles plus tardives, qui favorisent la progression de la tumeur.
▪ Mutations activatrices de KRAS : Promeuvent la croissance et préviennent l’apoptose.
- Présentes dans moins de 10% des adénomes de moins de 1 cm de diamètre, dans 50% des adénomes
de plus de 1 cm de diamètre et dans 50% des adénocarcinomes invasifs.
▪ Mutations des gènes suppresseurs de tumeurs SMAD2 et SMAD4 (qui encodent les effecteurs de la
signalisation TGF-β) : Favorisent la progression de la tumeur.
- TGF-β inhibe normalement le cycle cellulaire, donc la perte de ces gènes permet une croissance
cellulaire non réfrénée.
▪ Mutations du gène suppresseur de tumeurs TP53 :
- Présentent dans 70-80% des cancers du côlon.
- La perte de fonction de TP53 est souvent causée par des délétions chromosomiques. → Importante
instabilité chromosomique dans la voie APC/β-caténine
o Un silençage des gènes suppresseurs de tumeurs par la méthylation des îlots CpG sur l’ADN et une
augmentation de l’expression des télomérases peuvent également survenir.
110
VOIE D’INSTABILITÉ DES MICROSATELLITES
Lorsqu’il y a une perte des gènes réparant les mésappariements de l’ADN (DNA mismatch repair), le système de réparation
des mésappariements devient déficient et les mutations dans les microsatellites (courtes séquences répétitives de 1 à 6
nucléotides) s’accumulent. → Instabilité des microsatellites
* Ces mutations sont généralement silencieuses, car les microsatellites sont typiquement localisés dans des régions
non codantes.
* D’autres microsatellites sont localisés dans des régions codantes ou des régions promotrices de gènes impliqués
dans la régulation de la croissance cellulaire :
o Gènes encodant le récepteur TGF-β de type II : Normalement, TGF-β inhibe la prolifération des cellules
épithéliales du côlon. Les mutations peuvent donc contribuer à une croissance cellulaire incontrôlée.
o Gène encodant la protéine pro-apoptotique BAX : La perte de BAX favorise la survie des clones génétiquement
anormaux.
* Dans certains cancers du côlon présentant une instabilité des microsatellites, il n’y a aucune mutation des enzymes
de réparation de l’ADN ; ces tumeurs présentent plutôt une hyperméthylation des îlots CpG (CpG island
hypermethylation phenotype, ou CIMP).
o La région du promoteur du gène MLH1 est habituellement hyperméthylée, réduisant son expression et donc,
sa fonction de réparation.
o Les mutations activatrices de l’oncogène BRAF sont fréquentes.
o Il y a généralement absence de mutation de KRAS et TP53.
111
ÉVOLUTION VERS LE CARCINOME DU CÔLON :
ÉVOLUTION VERS LE CARCINOME DU CÔLON :
Selon le résumé Unicorns…
* 1
ère mutation : Gène suppresseur de tumeurs APC
* 2
e mutation : Gène codant pour RAS
* 3
e mutation : Perte de p53
Il est intéressant de constater que sans la perte de p53, la cellule
aurait conservé ses checkpoints intacts et la mutation de RAS
l’aurait amené à une sénescence. On voit donc que chaque
mutation contribue au phénotype final.
112
MORPHOLOGIE ET CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES adénocarcinomes - localisation
Localisation
Les adénocarcinomes sont distribués également sur toute la longueur du côlon :
* Tumeurs dans le côlon proximal :
o Se développent souvent sous forme de masses polypoïdes (constituées de polypes) et exophytiques
(apparaissant vers l’extérieur).
o Causent rarement de l’obstruction.
* Tumeurs dans le côlon distal :
o Se développent en lésions annulaires qui produisent des constrictions de type « napkin rings » et un
rétrécissement luminal, allant jusqu’à l’obstruction
113
Caractéristiques microscopiques de l'adénocarcinome
* La majorité des tumeurs sont composés de cellules cylindriques longues (qui ressemblent à l’épithélium dysplasique
observé dans l’adénome).
o Certaines cellules peu différenciées forment quelques glandes, alors que d’autres produisent une mucine
abondante qui s’accumule dans la paroi intestinale.
* La composante invasive de ces tumeurs provoque une forte réponse desmoplastique du stroma, responsable de leur
consistance ferme caractéristique.
114
Aspects cliniques d'adénocarcinome
La disponibilité d’un dépistage endoscopique, combiné avec le fait que la majorité des carcinomes proviennent
d’adénomes, permettent une prévention du cancer colorectal. Toutefois, son développement est insidieux et sa détection
peut prendre du temps.
* Symptômes associés à des adénocarcinomes du côlon DROIT et du caecum :
o Fatigue et faiblesse secondaires à une anémie ferriprive
* Symptômes associés à des adénocarcinomes du côlon GAUCHE :
o Saignements occultes
o Changements inhabituels du transit intestinal
o Crampes et inconfort du quadrant inférieur gauche
115
Pronostic adénocarcinomes?
Facteurs pronostiques des adénocarcinomes colorectaux les plus importants :
* Profondeur de l'invasion
o Les tumeurs limitées à la sous-muqueuse (i.e. ne traversant pas la musculeuse) ont un bien meilleur pronostic
(taux de survie à 5 ans d’environ 100%) que les tumeurs envahissant la sous-muqueuse et la musculeuse (taux
de survie à 5 ans de 95% et 70-90%, respectivement), qui à leur tour ont un meilleur pronostic que les tumeurs
envahissant la séreuse ou les organes adjacents.
o Si la tumeur ne dépasse pas la membrane basale, il n’y a pas de risque de métastases. Si elle la dépasse et
envahit le stroma, il y a un risque de former des métastases.
* Présence ou absence de métastases dans les ganglions lymphatiques ou les organes distants
o La présence de métastases dans les ganglions lymphatiques compromet encore plus la survie, requérant alors
des traitements intensifiés (ex : chimiothérapie, radiothérapie, etc.).
▪ La survie à 5 ans des patients avec métastases à des sites distants est de 15% ou moins.
o Les métastases peuvent aller dans les ganglions lymphatiques, les poumons, le foie et d’autres organes.
▪ En raison du drainage par la veine porte, le foie est généralement le site de métastases le plus fréquent
(à l’exception des carcinomes du rectum, vu son absence de drainage par la circulation portale).
À noter : La faible différenciation des cellules et leur production de mucine sont associés à un mauvais pronostic.
116
STROMA ET CARCINOGENÈSE
Tel que mentionné plus haut, les tumeurs ne sont pas simplement composées d’un seul type de cellule. En effet, on y
retrouve les cellules parenchymateuses et les cellules du stroma. Le rapport de liaison entre les 2 types est très important.
* Dans la mesure où le stroma renferme plusieurs facteurs de croissance (PFGF, TGF-β, etc.) et des facteurs
angiogéniques (VEGF), les cellules du parenchyme ont intérêt à coopérer avec celles du stroma.
o Il pourrait même s’avérer que les tumeurs soient dépendantes de ces interactions pour :
▪ Proliférer
▪ Survivre
▪ Former des métastases
o On peut ici penser aux rôles des cellules inflammatoires dans le cancer :
▪ Macrophages
- Les cellules tumorales peuvent induire la formation et la sécrétion de facteur de métastases chez
ces derniers.
▪ Fibroblastes
- Construction de la matrice permettant la réponse desmoplastique (synthèse de nouveaux tissus
conjonctifs) des tumeurs.
117
TEST DE AMES ET SA SIGNIFICATION
Test mesurant la capacité d'une substance chimique à induire des mutations dans la bactérie Salmonella typhimurium,
mesurant donc le potentiel carcinogène. La plupart des carcinogènes chimiques connus sont positifs au test.
Principes
* Le principe de ce test repose sur différentes souches bactériennes de Salmonella typhimurium mutantes, nécessitant
l’apport externe d’histidine pour se développer. Ainsi, celles-ci sont auxotrophes pour l'histidine et requièrent, par
conséquent, un apport d'histidine pour se développer.
* Le test permet d'évaluer les capacités d’un mutagène de créer des mutations qui re-rendrait les bactéries
prototrophiques. Ainsi, lorsqu’une substance est carcinogène, on observe l'apparition de souches prototrophes, ne
nécessitant plus d'apport externe d’histidine pour croître
