Apoptosis Flashcards
Apoptosis, características
Es una muerte celular revulada donde la célula sufre pérdida de uniones celulares t se forman en ella cuerpos apoptoticis que son fagocitados. No hay inflamación y es inmunologicamente silencioso. Permite ajustar el número de células junto a la mitosis, y destruir células que representan una amenaza
Proceso de apoptosis
La célula inicia la apoptosis si su balance interno se inclina a los factores de muerte por receptores y ligandos de muerte, si hay un daño irreparable en el ADN o por caida de factores trópicos. Se activan enzimas caspasas que degradan de forma ordenada y secuencial a los compuestos de la célula, hasta que es fagocitada por presentar la señal comanme en la superficie
Caspasas, subfamilias, tipos, funciones
Las caspasas son protrasad que clivan en residuos aspartato. La familia CED-3 contiene a las caspasas iniciadoras, que comienzan la apoptosis y activan a las ejecutoras, y las ejecutoras que son responsables de procesos que llevan a la muerte. Se activan por clivaje en su prodominui de reclutamiento de caspasa o efector de muerte, y pueden activar otras caspasas.
Vía extrínseca de inicio de apoptosis, regulación
Inicia por un receptor de muerte que actúa como trimero, se le unen ligandos de muerte Fas o TNF cambiando su conformación y genera que el dominio de muerte intracelular del receptor se una a una proteína FAD con dominio efectoras de muerte que se unr a una procaspasa iniciadora, que se activará y activará otras cercanas, que a su vez activarán caspasas ejecutoras para producir la cascaca de caspasas
Tiene una regulación negativa para evitar una activación innecesaria de la caspasa 8, mediante receptores señuelo o expresión de proteinas FLIP que se unen al receptor de muerte pero no pueden activar caspasas
Vía intrínseca o mitocondrial
Se dispara por tipos de estrés celular. Se liberan proteínas mitocondriales como citocromo C por la familia de proteinas Bcl-2. El citocromo se une a Apaf1, estimulando el ensamblaje del apoptosoma que reclutará y activará 7 moléculas de procaspasa 9 para promover la cascaca de caspasas
Tienen una regulación negativa por proteínas: Bcl-2, Bcl-XL, HSPs en un shock térmico, IAPs.
Familia de proteínas Bcl-12, subtipos y funciones
Proteínas antiapoptoticas, 4 dominios BH y uno TM, Bcl2 y Bcl-XL, inhiben a las proteínas proapoptoticas en ausencia de estímulo apoptotico
Proteínas proapoptoticas BH123, no tienen dominio BH4, Bax y Bak, ante un estímulo forman una estructura rn forma de poro para permitir el pasaje de proteínas mitocondriales al citosol
Proteínas proapoptoticas sólo BH3, tienen sólo al dominio BH3 y al TM, Bad, Bim y Pums. Son las primeras que se activan en el estímulo, y su función es inactivar las antiapoptoticas
Entrecruzamiento de vías
Las células de tipo I sólo necesitan la activación por vía extrínseca para producir la cascada de caspasas, pero las de tipo II requieren la acción simultánea de ambas vías. Se relacionan por las proteínas BID, ya que la activación de caspasa 8 por vía extrínseca la cliva y activa, e induce la formación de los poros.
Proteínas diablo/Smac
Se liberan cuando se forman los poros, e inhiben a proteínas IAP, inhibidoras de apoptosis que estimulan la degradación de procaspasas iniciadoras
Daños irreparables en el ADN
La proteína p53 estimula genes para promover la apoptosis. Se estimula en gen INK4a que codifica los inhibidores del ciclo p16 t p14ARF. El último inhibe Mdm-2 y lo degrada para evitar que inhiba p53. P53 estimula a las proteínas Bax para generar la apoptosis
Inhibición por factores de supervivencia
Inhiben la apoptosis por varios mecanismos: estimula la síntesis de Bcl2, inactivan proteínas BH3 only por fosforilacion, e inactivan anti-IAP por via MAP-quinasa para que no se unan a las IAP.
Formación de ampollas en el exterior de la membrana (ev bioquímico temprano)
Las caspasas iniciadoras pueden degradar proteínas linker como la fodrina que actúan en la interacción de actina y miosina en la membrana, lo que hace que la interacción se debilite, el cortex se contraiga y se forme una ampolla de fluido por la presión
Translocación de fosfatidilserina (ev bioquímico temprano)
Caspasas iniciadoras inhiben a las translocadas para que las fosfatidilserina en el exterior se mantengan allí, y estimula escramblasas que translocan la fosfatidilserina a la hemicapa externa. Esta es la principal señal “comanme” para los fagocitos
Pasos de la fagocitosis
El primero es el reclutamiento, donde la célula envía señal “encuentrenme” para estimular la migración de fagocitos hacia la célula. Luego genera las señales comanme que interaccionan con un receptor en el fagocito. El fagocito excreta sustancias anti-inflamatorias y luego procesa y degrada al cuerpo apoptotico
Degradación de uniones
Las caspasas ejecutoras degradas proteínas de uniones como alfa y beta caterinas, y degradan proteínas adaptadoras FAK de las adhesiones focales con la matriz y queratina para degradar los hemidesmosomad
Proteínas TIAR
Al ser clivadas por las caspasas translocan del núcleo al citosol para reprimir la traducción y generar la destrucción de fragmentos del ADN en el citoplasma. Se da previo a la degradación del núcleo
Transgluminasa II
Al ser clivada transloca del citosol a la membrana plasmática y cataliza uniones entre proteínas citoplasmaticas para formar un andamiaje resistente a la degradacion por proteasas, para que los cuerpos apoptoticos no liberen su contenido al exterior
Degradación del núcleo
Las PARP y topoisomerasas son clivadas y provocan el bloqueo de la relajación del ADN, el bloqueo de la reparación del ADN y activan nucleasas, llevando al colapso nuclear
Las caspasas degradan también a las proteínas de la lamina y de la envoltura nuclear, generando el colapso de la envoltura y la desregulación de la replicación y la transcripción
Primero se degradan las prot del complejo del poro, alterando la permeabilidad para que se degraden las prot del núcleo
Condensación de la cromstina y fragmentación del ADN
Se da de manera paralela al desensamblaje de la envoltura. La cromatina se compacta de forma diferente, primero en forma de anillo por factores de condensación anular, luego en forma de collar por DNAsas que degradan partes del ADN, y por último los factores de condensación dependientes de ATP generando el colapso y desensamblaje de la cromatina
El ADN lo degradan nucleasas activadas por caspasas, que degradan inhibidoras de nucleasas. El ADN se rompe entre los nucleosomas.
Colapso celular, desregulación
Es la última etapa de la apoptosis y se da la fagocitosis. Los cuerpos apoptoticos tienen vesículas que pueden activar vías de señalización. La desregulación de la apoptosis puede generar patologías
