AN1 - LADMER Flashcards
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
Étude du devenir du médicament dans l’organisme. Inclut l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination (ADME)
Qu’est-ce que la pharmacodynamie?
Étude de l’action/effet du médicament sur l’organisme, englobant effets thérapeutiques et indésirables (correspond à la Réponse du LADMER)
Comment définir la libération?
Relâche du principe actif dans l’organisme
Médicament se désintègre de la forme galénique et se dissout dans les liquides du système GI et l’actif est libéré sous forme moléculaire
Quels sont les différents types de libération?
Libération retardée (pour absorption au bon endroit)
Libération prolongée
Libération contrôlée
Libération programmée
Comment définir l’absorption?
Passage d’un médicament de son site d’administration vers la circulation générale. Les mécanismes d’absorption varient selon la voie d’administration du médicament
Quelles sont les différentes voies d’administration?
Orale
Transcutanée
Rectale
Transmuqueuse
Intramusculaire
Sous-cutanée
Etc…
Quels sont les mécanismes d’absorption?
Essentiellement par voie passive!
Influencée par pH du milieu, liposolubilité, taille moléculaire et forme galénique
Quel paramètre pharmacocinétique est associé à l’absorption?
Biodisponibilité (F)
Qu’est-ce que la biodisponibilité?
Fraction ou % de rx qui, après administration, atteint la circulation générale. Représente la quantité relative de principe actif inchangé qui passe du site d’administration à circulation.
Vrai ou faux: Une faible biodisponibilité indique une faible efficacité?
Faux!
Qu’est-ce que la fraction absorbée?
Quantité de médicament inchangé qui entrerait dans circulation systémique sans être détruite par les enzymes métaboliques lors du 1er passage hépatique
Quelle est l’influence du 1er passage hépatique sur la biodisponibilité et la fraction absorbée?
Si PAS de 1er passage (ex.: voie IV) -> Biodisponibilité = fraction absorbée
Si 1er passage hépatique (ex.: PO) -> Biodisponibilité < fraction absorbée
Qu’est-ce que la biodisponibilité relative?
Biodisponibilité d’une formulation (A) d’un certain rx comparée à celle d’une autre formulation (B), généralement IV, du même rx
Qu’est-ce que le 1er passage hépatique?
Perte d’une fraction de rx avant son arrivée dans circulation générale due à son métabolisme lors de son premier contact avec un organe pourvu d’enzymes (dans ce cas-ci le foie, mais aussi tube GI et poumons)
Quelles sont les conséquences du 1er passage?
Diminution de la concentration systémique du rx à cause de biotransformation en métabolites (réduit efficacité)
Activation des prodrogues pour rx administrés sous forme inactive, peut rendre active (augmente efficacité)
Quels facteurs modifient l’effet de 1er passage?
Pathologies (ex.: foie cirrhotique)
Facteurs génétiques (Mutations CYP)
Interactions rx (inducteurs et inhibiteurs)
Alimentation
Âge
Grossesse
Qu’est-ce que la distribution?
Processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes
Processus de transfert dynamique et réversible du médicament entre le sang et les tissus
Quel paramètre pharmacocinétique est associé à la distribution?
Volume de distribution
Qu’est-ce que le volume de distribution?
Concept essentiel pour que rx se rende à cible biologique et à l’organe d’élimination
Permet de quantifier de manière théorique la répartition du rx dans l’organisme. Il s’agit d’un volume virtuel. Volume obtenue par calcul est en fait le volume atteint en supposant une répartition homogène de la molécule dans le corps
Qu’est-ce qui influence le volume de distribution?
Perfusion des tissus
Perméabilité des membranes
Que signifie un Vd élevé? Un Vd bas?
Vd élevé: Large répartition dans les tissus, concentration plasmatique faible
Vd bas: Distribution limitée aux tissus, concentration plasmatique élevée
Quels sont les 2 grands principes pour évaluer la distribution d’un médicament?
Liaison aux protéines
Diffusion tissulaire
Quelle influence a la fixation aux protéines plasmatiques sur la distribution?
Seule la forme libre du rx est active et peut se rendre aux organes d’élimination. Forme liée est une forme de stockage ou de transport
Influence la demi-vie du rx!
Quelles sont les protéines plasmatiques qui lient le rx?
Albumine
AAG (AGP)
Lipoprotéine
Globulines
Qu’est-ce qui influence la fraction de rx lié aux protéines plasmatiques?
Motif structurel et stéréochimie
Lipophillicité
Charge
Concentration du rx et de la protéine
Quand la mesure des concentrations libres d’un rx est importante?
Lorsque la liaison protéique est élevée (>90%)
Relation utile existe entre concentration libre et effet du rx ou toxicité
Rx a un index thérapeutique étroit
Par quoi est caractérisé le complexe médicament-protéine?
Constante d’association (Ka)
Nombre de sites de fixation situés à la surface de la protéine
Nature des protéines fixatrices
Qu’est-ce que la diffusion tissulaire?
Processus de répartition du rx dans tissus (par diffusion passive)
Il y a des préférences de distribution des rx dans certains tissus, mais il n’y a jamais de sites de distribution exclusifs
Vrai ou faux: Les rx très lipophiles traversent moins facilement les membranes cellulaires?
Faux! Traversent facilement et peuvent s’accumuler dans les tissus riches en lipides
Vrai ou faux: Lorsque l’équilibre est atteint de façon passive, les concentrations libres du médicament dans le plasma et les tissus sont égales.
Vrai
Comment les rx peuvent-ils se lier ou distribuer dans les tissus?
Liaison aux phospholipides membranaires chargés négativement
Séquestration dans les organelles (lysosomes) à pH acide
Dissolution et accumulation dans tissu adipeux
Liaison de haute affinité à la cible pharmacologique
Liaison aux protéines des tissus ou aux acides nucléiques
Quel est le risque avec les rx très lipophiles?
Peuvent s’accumuler lentement et de façon très importante dans tissu, qui devient un réservoir de redistribution
De quoi dépend la diffusion tissulaire?
Propriétés physico-chimiques du rx (lipophillicité, pKa, taille)
Irrigation sanguine du tissu
Perméabilité des barrières
Quelle est la définition du métabolisme?
Transformation par une réaction enzymatique d’un rx en un ou plusieurs composés, dits métabolites, qui peuvent être actifs ou inactifs, et parfois toxiques
Quels sont les différents types de métabolisme?
Hépatique (principale voie): via CYP450
Rénal: Transformation et élimination secondaire
Pulmonaire
Intestinal (effet de 1er passage)
Quel est le rôle du métabolisme?
Inactivation: réduction ou suppression de l’activité pharmaco du rx
Activation: transformation des promédicaments en formes actives
Détoxification: conversion des composés toxiques en métabolites moins nocifs
Excrétion: augmentation de l’hydrosolubilité pour faciliter l’élimination par les voies normales
Quelle est la définition de l’élimination?
Voies mises en oeuvre pour diriger le rx vers organes d’excrétion. L’élimination est la résultante de la contribution de plusieurs mécanismes.
Est une étape clé, sans elle il y aurait accumulation et toxicité
Quelles sont les 2 composantes majeures de l’élimination?
Métabolisme des molécules lipophiles qui se fait principalement au foie pour permettre leur excrétion
Excrétion directe sous forme inchangée des molécules hydrophiles, principalement dans l’urine et dans les fèces
Quel paramètre PK est associé à l’élimination?
Clairance
Comment caractériser une molécule hydrophile?
Surtout la fraction ionisée!
Faiblement liée aux protéines plasmatiques
Plus facilement excrétée
Peu métabolisée
Plus souvent substrat de transporteur (rein/foie)
Moins toxique
Comment caractériser des molécules lipophiles?
Surtout fraction non ionisée
Fortement liée aux protéines plasmatiques
Moins facilement excrétée
Surtout métabolisée
Moins souvent le substrat de transporteur
Peut être toxique
Qu’est-ce que la clairance?
Capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule, soit le volume de plasma totalement épuré par unité de temps.
La clairance totale correspond à la somme des clairances de chaque organe
Comment définir l’excrétion?
Voies qui sortent tous les déchets du corps (urines, fèces)
Excrétion est essentiellement par les voies rénale et biliaire. Les organes excréteurs principaux sont donc le rein et le tube digestif (autres: poumons, salive, lait, sueur….)
Quelles sont les 2 voies principales d’excrétion de rx?
Rénale
Biliaire
Comment caractériser l’excrétion rénale?
Excrétion rénale dépend de l’hydrosolubilité
Quelles sont les étapes d’excrétion rénale?
Filtration glomérulaire: Ultrafiltration du plasma par diffusion passive à travers capillaires du glomérule. Les rx liés aux protéines ne passent pas, seulement fraction libre!
Sécrétion tubulaire: Directement à partir du sang par des transporteurs (ex.: OAT, OCT) dans tubules contournés proximaux
Réabsorption tubulaire: Diffusion passive (sauf exception) de l’urine vers le sang, surtout molécules lipophiles
Comment se fait l’excrétion biliaire?
Rx est éliminé dans la bile/les selles sous forme intacte, métabolisée ou conjuguée. Possibilité également de cycle entérohépatique où un rx est réabsorbé a/n intestinal pour rejoindre en partie la circulation générale
Quelles sont les différences entre l’élimination et l’excrétion?
Élimination: Processus par lesquels le rx est préparé pour être excrété
Excrétion: Façon par laquelle le rx quitte le corps
Vrai ou faux: L’organe d’élimination majeur est nécessairement l’organe d’excrétion majeur?
Faux! Par exemple, un rx lipophile peut être éliminé (rendu plus hydrophile) par le foie mais excrété par les reins ensuite
Que permet la demi-vie?
Évaluer le temps qu’il faut pour qu’un rx soit éliminé
Déterminer le rythme de prise
Estimer le temps pour attendre un plateau d’équilibre
En combien de temps un rx atteint-il l’état d’équilibre dans le sang?
Après 5 demi-vies
Qu’est-ce qui influence le temps de demi-vie?
Clairance (si elle diminue, t1/2 plus long)
Volume de distribution (si augmente, t1/2 augmente)
En combien de temps un rx est-il complètement éliminé (indétectable)?
Après 7 demi-vies
Qu’est-ce que la biotransformation?
Mécanismes qui ont pour but la détoxification des substances étrangères à leur métabolisme en les transformant en composés plus facilement éliminable par l’organisme. Ça inclut l’ensemble des réactions catalysées par enzymes responsables du métabolisme des rx
Peut générer des métabolites actifs ou toxiques
Quelles sont les voies métaboliques possibles du médicament?
Phase 1 (fonctionnalisation)
Phase 2 (conjugaison)
Qu’est-ce que la phase 1 (fonctionnalisation)?
Réaction catabolique conduisant à la transformation IRRÉVERSIBLE de la molécule par l’introduction ou l’exposition de groupements fonctionnels (OH, NH1, SH ou COOH)
Réactions catalysées par un groupe d’enzymes précis (CYP) localisées à endroits clés a/n cellulaire et tissulaire
Hydrolyse, oxydation et réduction
À quoi sert la phase 1 (fonctionnalisation)?
Confère à la molécule un caractère polaire et la rend plus hydrophile
Peut augmenter ou réduire l’activité pharmacologique d’un rx
Qu’est-ce que la phase 2 (conjugaison)?
Réaction synthétique anabolique RÉVERSIBLE qui conduit à l’ajout de groupement la plupart du temps très hydrophiles
Ce sont surtout des enzymes de type transférase (UGT, SULT, NAT, COMPT, TMPT, glycine, GST)
Produit généralement des métabolites inactifs et prêts pour l’excrétion
À quoi sert la phase 2 (conjugaison)?
Favorise l’excrétion et réduit l’étendue de la distribution
Conduit à l’excrétion par transport actif
Le type de conjugaison peut ‘‘diriger’’ l’excrétion des métabolites
Vrai ou faux: Il faut nécessairement passer par la phase 1 pour se rendre à la phase 2?
Faux! Certaines substances peuvent passer directement à la phase 2 sans subir de phase 1 car elles possèdent déjà les caractéristiques chimiques nécessaires pour être directement conjuguées (ex.: acétaminophène)
Quels facteurs influencent l’absorption?
Vidange gastrique (si accélérée, par exemple à cause de laxatifs, diminue l’absorption)
Dégradation chimique (acidité de l’estomac)
États physiopathologiques: grossesse, diarrhées, malabsorption, maladie de Crohn, etc…
Vascularisation et débit sanguin
Lipophilie: rx doit avoir certaine hydrosolubilité et certaine liposolubilité (pour traverser membranes)
Degré d’ionisation (seule fraction non-ionisée passe les membranes)
Taille des molécules
Degré d’hydratation et de salification du principe actif
Facteurs exogènes: alimentation, interactions, chélateurs….
Effet de premier passage
Qu’est-ce qui peut affecter la fixation protéique?
Modification de la protéine (quantité et structure)
États physiologiques (âge, grossesse)
États pathologiques (IR, dénutrition, grands brûlés…)
Interactions rx (si 2 rx ont affinité pour les mêmes protéines)
Quels facteurs influencent la diffusion tissulaire?
Caractéristiques physico-chimiques des molécules (taille, lipophilie….)
Fixation aux protéines plasmatiques
Irrigation des organes
Caractéristiques des tissus (BHE, placenta, etc…)
Pathologies (modification de la perméabilité membranaire)
Quels facteurs influencent le métabolisme?
Facteurs environnementaux (rx, inducteurs et inhibiteurs, alcool, tabac…)
Facteurs génétiques (métaboliseur lent ou rapide)
Facteurs physiologiques (âge, sexe, etc….)
Facteurs pathologiques (ex.: patho hépatique)
Quels facteurs influencent l’élimination?
Liaison aux protéines
Lipophilicité, pKa et pH de l’urine
Physiologique (âge)
Pathologies (IRC, IH, IC)
Chez l’humain en santé, quel volume de plasma est filtré par les glomérules en L/h?
7,2 à 7,9 L/h
Vrai ou faux: La filtration glomérulaire est proportionnelle à la concentration plasmatique et au débit sanguin qui lui est apporté, mais indépendante de la lipophilicité et du degré d’ionisation
Vrai
Comment caractériser la sécrétion tubulaire?
Habituellement contre un gradient de concentration (mécanisme actif) et est SATURABLE !
Permet l’apparition de constituants non filtrés dans l’urine définitive
Préférence pour certains chémotypes (acide faible/base faible)
Permet élimination de la forme chargée de la molécule et favorise élimination de la fraction liée aux protéines plasmatiques
Vrai ou faux: Lorsque très actif, la sécrétion tubulaire surpasse la capacité de la filtration?
Vrai!
Vrai ou faux: Les processus de sécrétion tubulaire sont pratiquement indépendants de la fraction libre du rx?
Vrai car dissociation rapide et préférentielle du complexe protéine-substrat
Comment se fait la sécrétion tubulaire?
Mécanisme actif catalysé par des transporteurs (donc affecté par interactions médicamenteuses)
De quoi dépend la réabsorption tubulaire?
Des propriétés physico-chimiques du rx, du pH urinaire et parfois du débit urinaire
Quel % d’eau est réabsorbé par les reins?
85% de l’eau
Comment caractériser la réabsorption tubulaire?
Mécanisme actif ou diffusion passive
Seule la forme non ionisée et liposoluble des rx est réabsorbée
Processus favorisé par réabsorption d’eau et des procédés concentratifs en cours a/n tubules
Quels types de molécules sont majoritairement réabsorbées? Quelles sont les exceptions?
Surtout lipophiles!
Exceptions: Lithium, glucose ou sodium
Qu’est-ce que la clairance rénale?
Représente la capacité des reins à extraire un rx de la circulation sanguine et à l’éliminer via urine
Définie comme volume de plasma totalement épuré d’une substance par unité de temps
Quels facteurs influencent la clairance rénale?
Volume urinaire (état d’hydratation)
pH urinaire
Perméabilité membranaire
Concentration plasmatique
Débit sanguin rénal
Liaison aux protéines plasmatiques
Rx
Diète et habitudes de vie
Facteurs démographies, physiologiques, génétiques et pathologiques
Affinité aux autres voies d’élimination
Quels sont les rôles du foie?
Métabolisme des substrats endogènes
Sécrétion de la bile et son excrétion
Détoxification et barrière de protection de l’organisme
Réception de la majeure partie de l’afflux de la circulation splanchnique en plus de l’afflux artériel de l’artère hépatique
Quelles sont les étapes de l’élimination hépatique des rx?
- Captation par diffusion passive simple ou transport actif
- Métabolisation
- Sécrétion biliaire
De quoi dépend la captation active dans l’élimination hépatique?
Des propriétés physicochimiques, de l’affinité et de la capacité de chaque transporteur
Qu’est-ce que le cycle entérohépatique des rx (CEH)?
Rx excrétés dans la bile sont réabsorbés dans l’intestin et leur t1/2 peut être augmenté (car bile est réabsorbée vers le foie). Impact sur le profil plasmatique due à augmentation du temps de séjour du rx dans le corps
Quel est le rôle de la BHE?
Joue un rôle crucial dans l’oxygénation et la nutrition du cerveau (apport en glucose)
De quoi est composée la BHE?
Endothélium cérébral avec jonctions serrées qui limitent le passage des substances
Cellules gliales et neurones qui assurent fonctions de soutien et de contrôle
Transporteurs spécifiques qui permettent ou empêchent passage de certaines molécules
Qu’est-ce qui influence le passage d’une molécule à travers la BHE?
Lipophilicité (plus elle est lipophile, plus elle passe)
Taille de la molécule (plus elle est petite, plus elle passe)
Vrai ou faux: Les molécules lipophiles traversent la BHE via transport actif?
Faux! Diffusion passive
Pour les rx hydrophiles, c’est surtout transport actif
Comment l’absorption est affectée en grossesse?
Diminution: Sécrétion gastrique, activité protéolytique, motilité intestinale
Augmentation: pH, sécrétion de mucus, temps de transit et débit sanguin intestinal
DONC diminution de l’absorption des acides faibles et augmentation de la résorption de bases faibles
Vrai ou faux: Le volume respiratoire et la ventilation augmente en grossesse?
Vrai! Donc augmente l’exposition des rx administrés par aérosol
Comment le débit sanguin varie en grossesse?
Augmentation du débit cardiaque et du débit sanguin rénal (1er trimestre)
Plus grande perfusion des organes, donc atteinte plus importante des rx
Élimination plus rapide a/n rein
Comment la protéinémie est affectée en grossesse?
Hypoalbuminémie, donc diminution de liaison protéiques des acides faibles, augm. fraction libre et donc la diffusion tissulaire!
Augmentation de l’a1-glycoprotéine acide, ce qui augmente la fixation protéique des bases faibles, diminue la diffusion tissulaire mais augmente débit de perfusion des organes
Comment le volume liquidien corporel varie en grossesse?
Augmentation du volume plasmatique (12e semaine) ce qui fait de l’hémodilution
Présence d’un nouveau ‘‘compartiment’’ (foetus et annexes), donc augm. de l’eau corporelle et de la distribution des rx hydrosoluble
Accumulation de graisses dans les tissus, donc augmentation de la distribution des rx liposolubles
Comment le métabolisme est affecté en grossesse?
Liaison aux protéines plasmatiques est diminuée
Débit sanguin hépatique augmenté
Clairance intrinsèque hépatique est augmentée
Importantes modifications par oestrogènes et progestérone de certains CYP. CYP 1A2 et 2C19 diminuent, le reste augmente!
Quel cytochrome diminue en grossesse dès le 1er trimestre?
CYP 1A2 (ex substrat: caféine)
Quel cytochrome diminue en grossesse dès le 2e trimestre?
CYP 2C19 (ex.: Proguanil)
Comment l’élimination est affectée en grossesse?
Croissance progressive de l’excrétion rénale des rx (augmentation du flux rénal et du DFG, diminution de la créatinine sérique)
Stimulation du système RAA (rétention sodium et augmentation volume d’eau totale)
Augmentation de la clairance rénale
Adaptations de posologies nécessaires mais attention variabilité interindividuelle importante
Comment l’absorption est influencée en IC?
Hypoperfusion splanchnique diminue l’absorption digestive des rx
Stase veineuse du système porte freine également absorption
Hypoperfusion tissulaire accompagnant IC peut ralentir absorption des rx administrés IM et/ou SC ou par patch car circulations SC et musculaire sont sacrifiées au profit des organes vitaux (favoriser IV en IC sévère)
Comment la distribution est affectée en IC?
Conditions hémodynamiques diminuent les échanges. Perfusion tissulaire réduite limite distribution vers les tissus
Vd diminue avec la plupart des rx, donc augmentation des concentrations plasmatiques
Recommandé de diminuer doses de charge!
Comment le métabolisme et l’élimination sont affectés en IC?
Diminution de la CL des rx car hypoperfusion des organes excréteurs, mais aussi par altération des capacités métaboliques du foie
Comment l’absorption est affectée chez les PA?
Diminution des sécrétions gastriques (donc augm. pH)
Diminution de la motilité GI: ralentit vidange gastrique, donc augmentation Tmax
Diminution de la concentration des protéines responsables du transport actif
Diminution du 1er passage hépatique
Comment la distribution est affectée chez les PA?
Diminution du poids des organes excréteurs (mais augmente pour autres organes) et de l’eau corporelle totale ce qui augmente concentrations plasmatiques
Augmentation de la masse grasse (augmente Vd des rx lipophiles)
Diminution de l’albumine, augmentation en a1-glycoprotéine acide
Diminution plus lente des débits sanguins cérébral, musculaire, coronarien (p/r à rénal et hépatique)
Diminution des vitesses de transfert entre sang et organe
Comment le métabolisme est affecté chez les PA?
Diminution de la masse hépatique et du nombre d’hépatocytes fonctionnels et diminution de la perfusion sanguine hépatique
Diminution de la Cl hépatique des rx avec coefficient d’extraction élevée
Diminution de l’activité des enzymes hépatiques responsables des réactions de phase 1 (CYP450)
Comment l’élimination est affectée chez les PA?
Diminution de la clairance hépatique totale
Diminution de la masse rénale, du DFGE de 1mL/min/1,73m2 par an, et de la sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire
Comment ajuster les rx en IRC et IH?
En réduisant la dose
En allongeant l’intervalle entre 2 doses
En combinant les 2 méthodes
Quels sont les effets de l’IH?
Diminution de la CL hépatique
Diminution de la liaison aux protéines plasmatiques (production d’albumine diminuée)
Augmentation Vd des rx hydrosolubles (car volume d’eau extracellulaire augmenté, ascite et rétention)
Augmentation t1/2 car diminution CL et augmentation Vd
Augmentation de la biodisponibilité PO (car motilité diminue)
Diminution de l’effet de 1er passage hépatique
Quels cytochromes sont sujets à des polymorphismes?
CYP1A2
CYP2C19
CYP2D6
CYP2C9 (rare)
Nommer des inducteurs du 1A2?
Fumée
Hydrocarbures aromatiques (polluants)
Viande grillée
Brocoli
Choux de Bruxelles
Oméprazole
Rifampicine
Nommer des inhibiteurs du 1A2?
Fluvoxamine
Fluoroquinolones
Thiabendazole
Zileuton
Enoxacin
Éthinyloestradiol
Atazanavir
Artemisin
Nommer des substrats du CYP1A2
Antipsychotiques: clozapine, olanzapine, mirtazapine et halopéridol
Warfarine
Estradiol
Caféine, théophylline
Antidépresseurs: Clomipramine, amitriptyline, imipramine, fluvoxamine, duloxétine
Autres: Ondansétron, zolmitriptan, naproxène, cyclobenzaprine, propranolol…
Nommer des inducteurs du CYP2C9?
Rifampin
Nommer des inhibiteurs du CYP2C9?
Fluconazole
Sulfaphénazole
Amiodarone
Fluorouracil
Métronidazole
Miconazole
Sulfaméthoxazole
Quels rx sont des substrats du CYP2C9?
Warfarine
Phénytoïne
ARA (losartan, irbesartan)
Hypoglycémiants: tolbutamide, glyburide, glimepiride, rosiglitazone…
AINS: Diclofenac, ibuprofen, celcoxib, naproxen, meloxicam, …
Autres: Torsemide, fluvastatin
Quels sont les inducteurs du CYP2C19?
Rifampin
Quels sont les inhibiteurs du 2C19?
IPP (Omeprazole)
Kétoconazole
Fluvoxamine
Ticlopidine
Nommer des substrats du 2C19?
Clopidogrel
Phénytoïne
Lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole
Diazepam, phénobarbital, primidone, ….
Amitriptyline, imipramine, clomipramine, citalopram…
Nommer des inducteurs du 2D6?
Aucun!
Nommer des inhibiteurs du 2D6?
Paroxétine
Fluoxétine
Nommer des substrats du 2D6?
Nortriptyline, amitriptyline, fluoxétine, paroxétine…
Analgésiques opiacés: Morphine, codéine, fentanyl, oxycodone, tramadol…
Antipsychotiques: Halopéridol, clozapine, rispéridone…
BB: Propranolol, métoprolol, labétalol, pindolol, timolol
Antiarythmiques: Propafénone, flécaïnide, quinidine
Nommer des inducteurs du 3A4, 5 et 7?
Anticonvulsivants
Rifampicine
GH
Dexaméthasone
Millepertuis
Nommer des inhibiteurs du 3A4, 5 et 7?
Antifongiques
Macrolides
Pamplemousse
Inhibiteur protéase VIH (ritonavir, atazanavir, saquinavir)
Où retrouve-t-on les Pgp?
a/n apical des entérocytes, hépatocytes, BHE et autres tissus (reins, testicules)
Surexprimés dans cellules cancéreuses
Nommer des inducteurs du Pgp?
Dexaméthasone
Efavirenz
Millepertuis
Réserpine
Rifampicine
Carbamazépine
Tirpranavir
Nommer des inhibiteurs du Pgp?
Anticancéreux (tamoxifène, ivermectine, …)
ATB: Azithromycine, clarithromycine, erythromycine…
Acébutolol, amiodarone, atorvastatine, lovastatine, nifédipine, quinidine, simvastatine, vérapamil…
Antiviraux: ritonavir, ….
Antifongiques: itraconazole, kétoconazole
Lopéramide, méthadone
Immunosuppresseurs: Cyclosporine, tacrolimus
Antidépresseurs: Fluoxétine, paroxétine, sertraline
Jus de pamplemousse
Méfloquine
Progestérone
Spironolactone
Quand considérer une interaction comme cliniquement significative?
Si entraîne modification du rapport bénéfice/risque, CI ou adaptation posologique
Est-ce qu’une interaction pharmacocinétique modifie toujours l’effet?
Non, pas toujours
Comment la voie d’administration affecte l’interaction?
Si victime administrée PO, interaction affecte souvent AUC (car touche premier passage et voie d’élimination) ou t1/2
Si victime donnée IV, interactions affectent peu ou pas la t1/2 ou AUC
Quel est le mécanisme d’action le plus fréquent des inhibiteurs enzymatiques?
Se fixe à l’enzyme de façon réversible ou plus rarement de façon irréversible pour gêner son fonctionnement
Quels sont les paramètres importants dans l’inhibition réversible?
Concentration/dose de l’agent causal
Affinité de l’agent causal (représenté par la constante d’inhibition Ki. Si est grand, inhibiteur faible)
Voie métabolique de la victime
Quel est le mécanisme d’action le plus fréquent des inducteurs enzymatiques?
Agent inducteur se lie à récepteur nucléaire intracellulaire qui se lie à son tour à une région de régulation du gène de l’enzyme pour augmenter la transcription de l’ADN en ARNm
Quelle réaction est la plus rapide: L’inhibition ou l’induction?
Inhibition (en 1-3 jours et prend 24-48h pour revenir à la normale)! Induction peut prendre 1-2 semaines pour effet max et prend 1-3 semaines pour retour à la normale
Qu’est-ce que la pharmacogénétique?
L’étude des polymorphismes d’un gène qui ont un impact sur la réponse aux rx. Les enzymes du métabolisme peuvent être affectées par un polymorphisme génétique et influencer la PK du rx dans le corps
Que signifie PM? IM? EM? UM?
PM: Métaboliseur lent
IM: Métaboliseur intermédiaire
EM: Métaboliseur bon/rapide
UM: Métaboliseur ultrarapide
Quels sont les paramètres qui permettent de déterminer la bioéquivalence?
- Biodisponibilité (comparaison des AUC)
- Cmax (comparaison des concentrations plasmatiques maximales)
- Tmax (comparaison des temps pour obtenir une concentration plasmatique maximale)
Quel est le % d’erreur acceptable en bioéquivalence?
Doit être entre 80% et 125% p/r au rx original avec un IC de 90% (donc ne doit pas s’éloigner des valeurs médianes de plus de 5% p/r au rx original)
Nommer les différentes formulations pour prise orale?
Forme solide: Comprimé, capsule à enveloppe dure (gélule), capsule à enveloppe molle, poudre, granule, pastille
Forme liquide: Émulsion, gouttes, sirop, solution, suspension, rince-bouche, gargarisme, élixir
Forme pressurisée: Nébuliseur
Autre: Solution colloïdale
Nommer les différentes formulations pour prise sublinguale?
Forme solide: comprimé
Forme pressurisée: vaporisateur
Nommer les différentes formulations topique?
Solide: Poudre, capsule à enveloppe molle
Forme liquide: Émulsion, liniment, lotion, mousse, shampooing, solution, suspension, vernis….
Forme semi-solide: Crème, gel, pâte, onguent
Forme pressurisée: Aérosol à poudre, aérosol pressurisé à valve doseuse
Autres: Insert, micro-aiguille, timbre
Nommer les différentes formulations parentéral?
Forme solide: Poudre lyophilisée
Forme liquide: Solution, émulsion, suspension
Autres: dépôt, solution colloïdale
Nommer les différentes formulations rectal?
Solide: Capsule à enveloppe molle, suppositoire
Liquide: Mousse, lavement
Semi-solide: crème, gel, pâte, onguent
Nommer les différentes formulations vaginal?
Solide: comprimé, capsule à enveloppe molle, capsule à enveloppe dure, ovule
Liquide: Mousse, lavement, douche
Semi-solide: crème, gel, pâte, onguent
Comment caractériser la libération immédiate?
Délitement, dissolution et diffusion en max 45min
Pic plasmatique en <1h
Comment caractérisé la libération retardée?
But: protéger un actif fragile, favoriser l’absorption
Décale la courbe PK dans le temps (vers la droite)
Vitesse de dissolution demeure inchangée, change seulement le moment/l’endroit
SEULEMENT PAR VOIE PO (comprimé gastrorésistant, ex: pantoprazole)
Comment caractériser la libération prolongée?
But: Prolonger l’effet du rx, diminuer nombre de prises
Cinétique de libération ralentie
Début d’efficacité pas forcément modifié! Mais prolonge le temps où concentration du rx se trouve dans index thérapeutique
Pour voie orale, parentérale et transdermique
Ex.: Bupropion SR
Comment caractériser la libération contrôlée?
But: Stabiliser la pathologie, diminuer le nombre de prises
Cinétique de libération stable et constante, présence d’un plateau plasmatique
Différence avec libération prolongée: Avec libération CR, efficacité prolongée
Ex.: Bupropion XL
Comment caractériser une libération programmée?
But: améliorer l’effet pharmacologique
Présence d’une libération de 1 ou 2 actifs
Libération immédiate + prolongée
Ex.: Tylenol arthritique ou concerta
Vrai ou faux: Les rx à film entérique ou enrobage gastrique peuvent êtres écrasés et coupés?
Faux! Si coupés ou écrasés, diminution de l’efficacité ou surdosage
Vrai ou faux: Les rx avec matrice ou multicouches peuvent parfois être coupés si non enrobés, mais ne peuvent pas être écrasés?
Vrai! Si écrasés, cause un surdosage ou diminution de l’efficacité
Quel est le rôle de la matrice et des couches?
Contrôler la relâche du ou des principes actifs ou séparer des principes actifs incompatibles, ou encore utiliser des vitesses de libérations différentes d’une couche à l’autre
Nommer des rx entérique, gastro-résistants ou à enrobage insoluble perméable?
Pantoloc (comprimé entérique)
Entocort (Granule gastro-résistante + retard)
Wellbutrin XL (Enrobage insoluble perméable)
Quels excipients indiquent possiblement la présence d’un enrobage qui protège le principe actif ou la présence d’un système qui contrôle la libération du produit, et donc ne devrait pas être coupé/écrasé?
Dérivé acrylique (copolymère d’acide méthacrylique et ester neutre de l’acide méthacrylique)
Acétophtalate de cellulose
Acétophtalate de polyvinyle
Phtalate d’hydroxypropylméthylcellulose et technologie Opadry
Polyméthylmétacrylate
Vrai ou faux: Pour être absorbée, une molécule doit être sous sa forme non-ionisée?
Vrai!
Quel facteur détermine la zone d’absorption d’une molécule?
La fraction non-ionisée. Dépend du pKa de la molécule et du pH du milieu
Si la molécule est un acide: fraction non ionisée = 1/(1+10^(pKa+pH))
Si molécule est une base: fraction non ionisée = 1/(1+10^(pKa-pH))
Lorsque le pKa = pH, il y a autant de forme ionisée que de forme non-ionisée de la molécule
Qu’est-ce que le pKa?
Indique à quel point un acide est fort ou faible
NE DÉTERMINE PAS SI MOLÉCULE EST UN ACIDE OU UNE BASE!
Comment savoir où un rx est absorbé dans le tractus GI?
Choisir la bonne formule de fraction non ionisée
Faire le calcul pour 3 compartiments: estomac (pH de 2), intestin grêle (pH de 6) et côlon (pH de 8)
Zone dans laquelle fraction non-ionisée est la plus grande sera la zone où est le mieux absorbée! Pour que soit significative, doit être >0,01
Qu’est-ce que l’index thérapeutique?
Correspond à l’écart entre les concentrations plasmatiques efficaces et les concentrations plasmatiques toxiques
Se calcule en faisant le rapport entre la dose létale 50 (LD50) et la dose efficace 50 (ED50) donc LD50/ED50. Plus ce rapport est petit, plus l’indice est étroit!
Nommer des rx à index thérapeutique étroit?
Digoxine, lithium, warfarine, synthroid
Qu’est-ce qu’une interaction pharmacodynamique?
Implique qu’un rx modifie la sensibilité ou la réponse tissulaire d’un autre rx
Ce ne sont pas les concentrations de rx qui changent!
4 types: Additive, synergique, antagoniste ou dépendante de la séquence d’administration
Comment caractériser l’interaction PD additive?
2 rx aux effets semblables sont donnés et que l’effet mesurée est la somme des effets individuels de chacun
EX.: 2 rx qui prolongent intervalle QT
Comment caractériser l’interaction PD synergique?
Lorsque 2 rx aux effets semblables sont données et que l’effet mesuré est supérieur à la somme des effets individuels
Ex.: IECA + HCTZ
Comment caractériser l’interaction PD antagoniste?
Lorsque 2 rx aux effets opposés sont donnés, ce qui amène un effet moindre pour un des deux rx (ou les 2)
Comment caractériser l’interaction PD dépendante de la séquence d’administration?
Quand l’effet résultant change selon l’ordre d’administration des rx
Ex.: Salbutamol avant zanamivir pour prévenir bronchospasme
Comment calculer la biodisponibilité?
F = AUCvoie adm/AUCiv x Doseiv/Dosevoie adm
Comment calculer le Vd?
V = Cl/ke = Dose/(AUC x ke)
Comment calculer la CL?
CL = (F x dose)/AUC
Comment calculer le t1/2?
T1/2 = ln(2)/kg = ln(2) x (Vd/Cl)
Comment calculer la constante d’élimination (ke)?
ke = (ln(Cb) - ln(Ca))/(Tb-Ta) = Cl/Vd
