Almennt um lyf frá MKM

Question 1

Hvað er ED50?

Answer 1

Virkni: ED50 (Effective dose-50) er sá skammtur sem gefur 1/2 hámarks-verkun

má einnig líta á sem sá styrkur sem gefur ákveðna verkun í 50% tilfella og að hámarksverkunin sé þá styrkur sem gefur verkun í 100% tilfella

(þ.e. verkun á áfangastað (þegar það er komið I gegnum lifrina og alla barriera og frásog og þannig))

Question 2

hvað er partial agonisti?

Answer 2

Partial agonisti er lyf sem er agonisti en nær ekki fullri hámarkssvörun

(Ef að við erum með einhvern náttúrulegan agónista í líkamanum getur svona partial agonisti hjálpað til að gefa einhvern milliveg í verkun milli fulla agonistans og partial agonistans)

Question 3

nefnið 5 lyfjahindranir

Answer 3

Bein efnahindrun (chemical antagonism)

„Pharmacokinetic antagonism“

Viðtakahindrun (competitive antagonism)

• reversible
• irreversible

Non-competitive antagonism
- Hindrun í sama ferli en EKKI í gegnum samkeppni um viðtaka

Lífeðlisfræðileg hindrun

Question 4

hvað er öfugur agónisti?

Answer 4

Öfugur agonisti er ekki beint eins og antagonisti heldur sér hann til þess að þau göng sem geta verið virk í “neutral stöðu líkamans”, það er án lyfjagjafar, séu sum lokuð og því dregur það bara úr almennri örvun án þess að verka beint hamlandi

Í stað þess að líta á þá sem antagonista sem hafa enga örvun (efficacy) má lít sem svo á að öfugir agónistar hafi öfuga örvun (efficacy)

ætti að virka betur en antagónisti í tilvikum þar sem stökkbreytingar hafa orðið á viðtökum

á óvirka viðtaka er enginn munur á notkun antagónista og öfugra agónista

Question 5

Hvað er LD50?

Answer 5

LD50 = lethal dose 50 = sá skammtur er drepur 50% (eingöngu prófað á dýrum (vonandi))

Question 6

Hvað er LD1?

Answer 6

Sá skammtur sem drepur í 1% tilfella

Question 7

Hvað veldur afnæmingu? (breytingu á svörun lyfja yfir tíma)

Answer 7

Breyting á viðtaka – (gerist hratt)
- Dæmi: fosfórýlering (BARK – beta adrenergic receptor kinase)

Flutningur á viðtökum (“internalisation”)
- Gerist hægar en breyting á viðtaka á yfirborði

Boðefni uppurin
- Amfetamín

Breyting á umbrotum lyfs

Lífeðlisfræðileg aðlögun
- Þíasíð og renin-angiotensin kerfið

Aukinn flutningur lyfja út úr frumu
- MDR gen (P-glycoprotein)

Question 8

nefndu 4 gerðir lyfjaviðtaka og hvernig lyf eru notuð?

Answer 8

Hefðbundnir frumuviðtakar (receptor)
- agónistar og antagónistar

Jónagöng (ion channels).
- blocker og modulator

Ensým
- hindrar (samkeppnis- og ekki samkeppnis) og false substrate

Burðarsameindir (t.d. “transporters”)
- inhibitorar og false substrate

Question 9

hverjir eru 4 meginflokkar boðferla?

Answer 9

1) Viðtakatengd jónagöng (millisekúndur)
2) G-prótein tengdir viðtakar (GPCR) (sekúndur)
3) kínasa viðtakar (klst-ir)
4) Kjarnaviðtakar (klst-ir -> dagar)

Question 10

segðu frá Ach viðtakanum

Answer 10

4 mismunandi undireiningar (α,β,γ,δ).
2 bindiset fyrir acetylcholine.
Mjög hraðvirk boð.
Eru lyfjamörk (ekki mikið notað, mest í svæfingum)
Yfirleitt þessir viðtakar sem taugaboðefni verka á.

Question 11

segðu aðeins frá G-prótein tengdum viðtökum

Answer 11

Tengjast innri boðferlum gegnum G-prótein, allir mjög svipaðir að gerð.

Stærsti hópur viðtaka,
- um helmingur lyfja verkar á GPCR.

Eru viðtakar fyrir ýmis hormón
- muscarinskir ACh viðtakar, adrenergir viðtakar, dópamín viðtakar, opiate viðtakar og viðtakar fyrir ýmis peptíð, púrín og fleira.

Alfa helixar sem spanna himnu 7x.

Bindistaður ligands á N-enda utan frumu.

Question 12

Segðu aðeins frá G-próteinum

Answer 12

Tengjast GPCR innan í frumu.

Samsett úr þremur einingum (α,β,γ).
- α einingin GTPasi.

Við bindingu ligands verða breytingar á viðtakanum sem valda breytingum á G-próteinunum.

• α einingin binst þá GTP í stað GDP,
• einingarnar losna frá hvor annarri (α og βγ) og hafa áhrif á fleiri prótein í frumuhimnunni.
• Tenging α við markprótein hvetur svo GTPasa virkni hennar. (Virkni líka stýrt af GAP (α-GTPase-activating protein)).

Question 13

Hvaða viðtakar tengjast Gs, Gq og Gi?

Answer 13

β1 og β2 adrenergir viðtakar tengjast Gs.

α1 og α2 tengjast Gq og Gi respectively.

Question 14

segðu frá kínasaviðtökum

Answer 14

Miðla t.d. boðum vaxtarþátta, cytokína og hormóna (insúlín, leptín)

Mynda dimera eða oligomera.

Autofosfórun á umfrymishluta sem veldur sérhæfðri bindingu annarra próteina.

Mikilvægi fosfatasa.

Question 15

segðu aðeins frá kjarnaviðtökum

Answer 15

Staðsettir í umfrymi eða kjarna (ekki á yfirborði) og stýra genatjáningu.

Viðtakar fyrir fituleysanleg efni

• sterahormón (cortisol, sex hormón, D-vítamín)
• thyroid hormón
• retinoid sýru
• fitulækkandi lyf (clofibrate)
• sykursýkislyf (TZD)

Boðefni klst/daga í blóði ólíkt vatnsleysanlegum boðefnum.

Mjög ólík efni en verka á samskonar viðtaka.

Question 16

hvað eru Class I kjarnaviðtakar?

Answer 16

Viðtakar fyrir steroid hormón.

Eru staðsettir í umfrymi í fjarveru bindils.

Mynda homodimera við tengingu bindils og fara í kjarna.

Hafa þar áhrif á umritun gena með því að setjast á “hormone response element”

Question 17

Hvað eru Class II kjarnaviðtakar?

Answer 17

Bindlar þeirra oft til staðar í frumunni.

Verka yfirleitt sem heterotvenndir með RXR (retinoid viðtaki).

Virkjast ýmist við tengingu bindils á RXR eða bindils á

RXR eða tengds viðtaka

Question 18

skilgreindu aukaverkun

Answer 18

Aukaverkun lyfs er sérhver verkun önnur en sú sem sóst er eftir hverju sinni, þegar lyfið er notað í venjulegum skömmtum

Question 19

skilgreindur hjáverkun

Answer 19

Hjáverkun er venjulega notað yfir aukaverkanir og eiturverkanir vegna ofskömmtunar/eða rangrar notkunar lyfs

Question 20

skilgreindu alvarlega aukaverkun

Answer 20

Aukaverkun hjá mönnum sem leiðir til dauða, lífshættulegs ástands, veldur fötlun, fjarveru frá vinnu, fæðingargalla, sjúkrahúsvist eða lengingar á sjúkrahúsvist

Question 21

skilgreindu óvænta aukaverkun

Answer 21

Allar óvæntar aukaverkanir sem grunur leikur á að tengist lyfinu, bæði alvarlegar og ekki, og ekki eru skráðar í samantekt á eiginleikum lyfs (SPC)

Question 22

hvernig flokkum við aukaverkanir?

Answer 22

háð skammti

• “Target” vs “off-target”
• algengt, t.d. blæðing við warfarín meðferð

óháð skammti
- ofnæmi, óþol

háð skammti og tíma
- nýrnahettubæling v. bólgueyðandi sterahormóna

háð tíma
- Krabbameinsmyndun vegna lyfja/efna sem hafa áhrif á erfðaefni

fráhvarf
- Ýmis ávanabindandi lyf, t.d. ópíöt verkjalyf, eða beta-blokkar

mistök í lyfjagöf

Question 23

ABCDE flokkun aukaverkana

Answer 23

A “Augmented” hluti af aðalverkun lyfsins, of mikil verkun

B “Bizarre(idiosyncratic)” ekki tengt aðalverkun; m.a. sjaldgæfar óvæntar aukaverkanir og ofnæmi

C “Continuous” fylgir langvarandi notkun

D “Delayed” síðkomnar aukaverkanir

E “Ending of use” fráhvarfseinkenni af einhverju tagi

Question 24

Hvaða líffæri eru sérlega útsett fyrir aukaverkunum?

Answer 24

Um er að ræða líffærakerfi með hraðri myndun fruma.
- Dæmi: húð, blóðkerfið og slímhúð meltingarvegar

Um er að ræða líffæri sem hefur með að gera niðurbrot og/ eða útskilnað lyfja.
- Dæmi: nýru og lifur

Question 25

hvernig eru lyf prófuð fyrir útgáfu (m.t.t aukaverkana)

Answer 25

In vitro eitranarannsóknir til að prófa erfðafræðileg og lífefnafræðileg áhrif In vivo bráðaeitranarannsóknir í dýrum líffærakerfi húð og slímhúðir In vivo rannsóknir á krabbameinshættu í dýrum In vivo rannsóknir á eitrunarverkunum á þroska og æxlunargetu í dýrum Klínískar rannsóknir - Fasi I-IV

Question 26

Skilgreindu krabbameinsvalda (Carcinogen)

Answer 26

lyf eða önnur efni sem valdið geta krabbameini - primer: virka beint á DNA - Secunder: niðurbrotsefni virkar á DNA

Question 27

Hvað veldur helst fósturskemmdum á mismunandi skeiðum fósturþroska?

Answer 27

Blastocyst: fyrstu 2 vikur: cytostatika Organogenesis: 2-12. vika: teratogen lyf (tímasetning skiptir miklu máli) Histogenesis: 12-40. vika: ýmis lyf, td alkóhól, hormón

Question 28

hver er meðferð ónæmis

Answer 28

Fjarlægja ofnæmisvald: stöðva lyfjagjöf Draga úr svörun ónæmiskerfisins Sterar Andhistamín lyf við ofnæmislost á að gefa adrenalin (i.m) (svo flókinn process sjá glærur 57-60 í aukaverkunum)

Question 29

hver er tilgangur klínískra lyfjarannsókna?

Answer 29

Meta öryggi (safety) og virkni (efficacy) lyfja

Question 30

Hverjar eru forsendur þess að lyf verði viðurkennt?

Answer 30

Verður að vera laust við utanaðkomandi óvænt áhrif Verður að hafa skýra ábendingu (einn sjúkdóm, ekki blöndu sjúkdóma) Virkun verður að sjást í kjölfar töku lyfsins svo víst sé að áhrifin séu lyfsins. Lyfið verður að prófa á mönnum (í kjölfar dýratilrauna)

Question 31

hvernig eru preklínískar rannsóknir?

Answer 31

Felur í sér rannsóknir á rannsóknarstofum (in vitro) og á dýrum (in vivo). Dýrarannsóknir eru gerðar til að finna virkni (nægilega og ekki of háa skammta), aukaverkanir og lyfjavirkni.

Question 32

Lýstu fasa I klínískra rannsókna

Answer 32

Fyrsta stig rannsókna sem gerð eru á mönnum: Fámennur hópur (20-80) oft hraustra sjálfboðaliða. Metin er virkni (efficacy), aukaverkanir (toxicity), lyfjavirkni (pharmacokinetics, pharmacodynamics). Rannsóknin er oft framkvæmd á sjúkrahúsi/heilbrigðisstofnun (fylgst með þátttakendum allan sólarhringinn þar til nokkrir helmingunartímar lyfsins hafa liðið. Ekki eru notaðir skammtar sem eru nálægt skömmtum sem skaðlegir reyndust dýrum. Sjálfboðaliðunum er greidd umbun fyrir þátttökuna.

Question 33

Lýstu fasa II klínískra rannsókna

Answer 33

Fasa II rannsókn á stærri hópi þátttakenda (20-300) og nú á sjúklinga. Metið er hversu vel lyfið virkar og haldið áfram að fylgjast með aukaverkunum. Yfirleitt kemur í ljós á þessu stigi hvort lyf hafi þau áhrif sem óskað er. Skammtar eru metnir þ.e. hve háa skammta má gefa og hve vel þeir virka.

Question 34

Lýstu fasa III klínískra rannsókna

Answer 34

Eru randomiseraðar, placebo kontrolleraðar (og oft multicenter) rannsóknir á miklum fjölda einstaklinga (300-5000). Er ætlað að vera lokamat á virkni lyfsins samanborið við fyrri meðferðarmöguleika. Standa oft lengi og eru því dýr, tímafrek og erfið í hönnun og útfærslu. (Fasi IIIB er það kallað er rannsóknin heldur áfram og sjúklingar fá tilraunalyfið þar til það er sett aftur á markað/til að afla frekari öryggisgagna.)

Question 35

Lýstu Fasa IV klínískra rannsókna

Answer 35

Frekari skoðun lyfs eftir að það hefur fengið söluleyfi (post-marketing fasi). Öryggismat og teknísk útfærsla lyfsins. Þessi fasi getur hugsanlega náð til sér hópa líkt og barnshafandi kvenna eða skoðað nánar samverkun við önnur lyf. Í þessum fasa er fylgst með sjaldgæfari aukaverkunum sem taka lengri tíma að þróast. Dæmi um að lyf hafi verið tekin af markaði við rannsókn á þessu stigi eða notkun þess takmörkuð.

Question 36

Hver er helsti takmarkandi þáttur lyfjarannsóknar?

Answer 36

Skortur á þátttakendum

Question 37

hvað eru meta-analysur?

Answer 37

Greinaform þar sem teknar eru niðurstöður margra annarra íhlutunarrannsókna og reynt að meta heildaráhrif þeirra. Gert til að auka tölfræðiafl analysunnar Getur verið erfitt, þarf að vera tryggt að sambærilegar rannsóknir séu bornar saman (ekki fella epli og appelsínur undir sömu skilgreiningu) annars er ekki hægt að túlka niðurstöðurnar við heilsueflingu/vernd

Question 38

hvað eru líftæknilyf?

Answer 38

Prótein (eða peptíð) lyf framleidd með aðferðum líftækninnar Fyrsta kynslóð; óbreytt prótein eða mótefni framleidd með líftækniaðferðum. Önnur-kynslóð; “hönnuð” prótein eða mótefni til að bæta virkni, helmingunartíma eða aðra mikilvæga þætti í verkun lyfs.

Question 39

Hvert er notkunargildi líftæknilyfja?

Answer 39

recombinant hormón eða önnur prótein sem gefin eru sjúklingi oftast vegna skorts (insúlín, storkuþættir). Mótefni sem beinast að skilgreindum ferlum/sameindum

Question 40

Hvað þurfa samheitalyf að uppfylla?

Answer 40

Lyfjafræðilega jafngilt (pharmaceutically equivalent) - Sama - efnainnihald og hreinleiki - Styrkur - Lyfjaform “Bioequivalent” - Sama frásog og aðgengi

Question 41

mikilvægir þættir í mati á samheitalíftæknilyfjum

Answer 41

Borið saman við hefðbundin samheitalyf er mun erfiðara að tryggja: Gæði - pharmaceutical quality Öryggi – safety (ónæmissvörun – immunogenicity) Virkni – efficacy “Interchangeability” Gæði - pharmaceutical quality - “post-translational modification” - Þrívíddar form próteins (“protein folding”) - Prótein-kekkjun (aggregation) Öryggi – safety - Lyfjaofnæmi, ónæmissvörun/mótefnamyndun - oft erfitt að vita hvað veldur ónæmisörvun - tengt gæðum lyfsins (kekkjun, þrívíddarform, post-translational modification) - þekktar mjög alvarlegar afleiðingar ómæmissvörunar (pure red cell aplasia) Flestir sammála að flækjustig er mun meira við mat á virkni og gæðum mótefnalyfja borið saman við einföld prótein/peptíð - Verkun mótefnalyfja oft mjög flókin - Binding mótefnis og mótefnavaka (lyfjatarget) flókin - Virkni er flókin - Mótefni eru stórar og flóknar próteinsameindir

Question 42

skilgreindu “Pharmacogenetics” (lyfjaerfðafræði)

Answer 42

Áhrif einstakra gena/erfðabreytileika á lyfjaumbrot, lyfjasvörun eða aðra þætti lyfjameðferðar

Question 43

skilgreindu "Pharmacogenomics” (Erfðamengislyfjafræði)

Answer 43

Áhrif erfðamengisins á lyfjaumbrot, lyfjasvörun eða aðra þætti lyfjameðferðar - Beitum aðferðum erfðamengisfræða (t.d. genaörflögur, “whole genome sequencing”)

Question 44

What's Moore's law?

Answer 44

the empirical observation that the transistor density of integrated circuits doubles every 2 years. This trend has continued for more than half a century.

Question 45

hvaða erfðabreytileikar eru mikilvægir við notkun Warfarins

Answer 45

CYP2C9, erfðabreytileikar - umbrot, eiga erfiðara með að vinna úr Warfaríni, þurfa lægri skammta VKORC1 erfðabreytileikar - Lyfjaviðtaki lyfsins, þeir með stökkbreytingu þurfa háa skammta af Warfaríni og suma er ekki hægt að blóðþynna

Question 46

Hvað þarf að varast með isoniazide (út frá erfðabreytileikum)

Answer 46

Hröð vs hæg acetylation milli einstaklinga og acetýlering er eitt af því sem við gerum til að gera lyf vatnsleysanlegri til að skilja út um nýrun --> þ.e. sumir eru lengur að skilja Isoniazide (berklalyf) út en aðrir Skýrist af erfðabreytileika í NAT2 Hröð acetylation - Fá fremur lifraskemmdir Hæg acetylation - Svara betur berklameðferð - Fá fremur taugaskemmdir Mendelian autosomal ríkjandi erfðir

Question 47

Hvað er Warfarín?

Answer 47

K-vítamín hindri (blóðþynnandi lyf) K vítamín er nauðsynlegt coenzyme fyrir K-vítamín háða carboxylasann sem örvar carboxyleringu á amínósýrunni, glutamic acid, --> gamma-carboxyglutamic acid (Gla)

Question 48

Fjórir punktar um verkun Warfaríns

Answer 48

Tekur 3-7 daga að fá fram fulla verkun (út af t1/2 blóðflagna) Verkun mæld með blóðprófi sem kallast PT (prothrombin test) Mataræði (K-vítamín) og fjölmörg lyf hafa áhrif á verkun Hægt að snúa við verkun með K-vítamíni

Question 49

smá um CYP2C9*2 og CYP2C9*3 erfðabreytileika

Answer 49

Hafa 50-80% minni virkni en CYP2C9 í að umbrjóta warfarín - Styrkur virka efnisins s-warfarin helst lengur eftir hvern lyfjaskammt Mun hærri tíðni slíkra erfðabreytileika í sjúklingum sem fá alvarlegar blæðingar

Question 50

Hvað eru mörg lyf sem komast á markað af þeim sem eru komin í gegnum allar prófanir og búin með klínísku rannsóknirnar?

Answer 50

í besta falli 20 % (eða 1/5 af þeim) sem komast á markað og að meðaltali 1/10.

Question 51

Hver eru fyrstu skrefin í lyfjaþróun?

Answer 51

Greining nýrra lyfjamarka – “target identification” Þróun prófa sem spá fyrir um lyfjasvörun – “target assay construction” - Skimun – screen - “High throughput screeening” “Hits-to-lead” - Lyfjasproti - Þróun lyfjasprota (target validation) - Lyfjaefnafræði - medicinal chemistry - Prótein strúktúr -