Almennt um lyf frá MKM Flashcards
Hvað er ED50?
Virkni: ED50 (Effective dose-50) er sá skammtur sem gefur 1/2 hámarks-verkun
má einnig líta á sem sá styrkur sem gefur ákveðna verkun í 50% tilfella og að hámarksverkunin sé þá styrkur sem gefur verkun í 100% tilfella
(þ.e. verkun á áfangastað (þegar það er komið I gegnum lifrina og alla barriera og frásog og þannig))
hvað er partial agonisti?
Partial agonisti er lyf sem er agonisti en nær ekki fullri hámarkssvörun
(Ef að við erum með einhvern náttúrulegan agónista í líkamanum getur svona partial agonisti hjálpað til að gefa einhvern milliveg í verkun milli fulla agonistans og partial agonistans)
nefnið 5 lyfjahindranir
Bein efnahindrun (chemical antagonism)
„Pharmacokinetic antagonism“
Viðtakahindrun (competitive antagonism)
- reversible
- irreversible
Non-competitive antagonism
- Hindrun í sama ferli en EKKI í gegnum samkeppni um viðtaka
Lífeðlisfræðileg hindrun
hvað er öfugur agónisti?
Öfugur agonisti er ekki beint eins og antagonisti heldur sér hann til þess að þau göng sem geta verið virk í “neutral stöðu líkamans”, það er án lyfjagjafar, séu sum lokuð og því dregur það bara úr almennri örvun án þess að verka beint hamlandi
Í stað þess að líta á þá sem antagonista sem hafa enga örvun (efficacy) má lít sem svo á að öfugir agónistar hafi öfuga örvun (efficacy)
ætti að virka betur en antagónisti í tilvikum þar sem stökkbreytingar hafa orðið á viðtökum
á óvirka viðtaka er enginn munur á notkun antagónista og öfugra agónista
Hvað er LD50?
LD50 = lethal dose 50 = sá skammtur er drepur 50% (eingöngu prófað á dýrum (vonandi))
Hvað er LD1?
Sá skammtur sem drepur í 1% tilfella
Hvað veldur afnæmingu? (breytingu á svörun lyfja yfir tíma)
Breyting á viðtaka – (gerist hratt)
- Dæmi: fosfórýlering (BARK – beta adrenergic receptor kinase)
Flutningur á viðtökum (“internalisation”)
- Gerist hægar en breyting á viðtaka á yfirborði
Boðefni uppurin
- Amfetamín
Breyting á umbrotum lyfs
Lífeðlisfræðileg aðlögun
- Þíasíð og renin-angiotensin kerfið
Aukinn flutningur lyfja út úr frumu
- MDR gen (P-glycoprotein)
nefndu 4 gerðir lyfjaviðtaka og hvernig lyf eru notuð?
Hefðbundnir frumuviðtakar (receptor)
- agónistar og antagónistar
Jónagöng (ion channels).
- blocker og modulator
Ensým
- hindrar (samkeppnis- og ekki samkeppnis) og false substrate
Burðarsameindir (t.d. “transporters”)
- inhibitorar og false substrate
hverjir eru 4 meginflokkar boðferla?
1) Viðtakatengd jónagöng (millisekúndur)
2) G-prótein tengdir viðtakar (GPCR) (sekúndur)
3) kínasa viðtakar (klst-ir)
4) Kjarnaviðtakar (klst-ir -> dagar)
segðu frá Ach viðtakanum
4 mismunandi undireiningar (α,β,γ,δ).
2 bindiset fyrir acetylcholine.
Mjög hraðvirk boð.
Eru lyfjamörk (ekki mikið notað, mest í svæfingum)
Yfirleitt þessir viðtakar sem taugaboðefni verka á.
segðu aðeins frá G-prótein tengdum viðtökum
Tengjast innri boðferlum gegnum G-prótein, allir mjög svipaðir að gerð.
Stærsti hópur viðtaka,
- um helmingur lyfja verkar á GPCR.
Eru viðtakar fyrir ýmis hormón
- muscarinskir ACh viðtakar, adrenergir viðtakar, dópamín viðtakar, opiate viðtakar og viðtakar fyrir ýmis peptíð, púrín og fleira.
Alfa helixar sem spanna himnu 7x.
Bindistaður ligands á N-enda utan frumu.
Segðu aðeins frá G-próteinum
Tengjast GPCR innan í frumu.
Samsett úr þremur einingum (α,β,γ).
- α einingin GTPasi.
Við bindingu ligands verða breytingar á viðtakanum sem valda breytingum á G-próteinunum.
- α einingin binst þá GTP í stað GDP,
- einingarnar losna frá hvor annarri (α og βγ) og hafa áhrif á fleiri prótein í frumuhimnunni.
- Tenging α við markprótein hvetur svo GTPasa virkni hennar. (Virkni líka stýrt af GAP (α-GTPase-activating protein)).
Hvaða viðtakar tengjast Gs, Gq og Gi?
β1 og β2 adrenergir viðtakar tengjast Gs.
α1 og α2 tengjast Gq og Gi respectively.
segðu frá kínasaviðtökum
Miðla t.d. boðum vaxtarþátta, cytokína og hormóna (insúlín, leptín)
Mynda dimera eða oligomera.
Autofosfórun á umfrymishluta sem veldur sérhæfðri bindingu annarra próteina.
Mikilvægi fosfatasa.
segðu aðeins frá kjarnaviðtökum
Staðsettir í umfrymi eða kjarna (ekki á yfirborði) og stýra genatjáningu.
Viðtakar fyrir fituleysanleg efni
- sterahormón (cortisol, sex hormón, D-vítamín)
- thyroid hormón
- retinoid sýru
- fitulækkandi lyf (clofibrate)
- sykursýkislyf (TZD)
Boðefni klst/daga í blóði ólíkt vatnsleysanlegum boðefnum.
Mjög ólík efni en verka á samskonar viðtaka.
hvað eru Class I kjarnaviðtakar?
Viðtakar fyrir steroid hormón.
Eru staðsettir í umfrymi í fjarveru bindils.
Mynda homodimera við tengingu bindils og fara í kjarna.
Hafa þar áhrif á umritun gena með því að setjast á “hormone response element”
Hvað eru Class II kjarnaviðtakar?
Bindlar þeirra oft til staðar í frumunni.
Verka yfirleitt sem heterotvenndir með RXR (retinoid viðtaki).
Virkjast ýmist við tengingu bindils á RXR eða bindils á
RXR eða tengds viðtaka
skilgreindu aukaverkun
Aukaverkun lyfs er sérhver verkun önnur en sú sem sóst er eftir hverju sinni, þegar lyfið er notað í venjulegum skömmtum
skilgreindur hjáverkun
Hjáverkun er venjulega notað yfir aukaverkanir og eiturverkanir vegna ofskömmtunar/eða rangrar notkunar lyfs
skilgreindu alvarlega aukaverkun
Aukaverkun hjá mönnum sem leiðir til dauða, lífshættulegs ástands, veldur fötlun, fjarveru frá vinnu, fæðingargalla, sjúkrahúsvist eða lengingar á sjúkrahúsvist
skilgreindu óvænta aukaverkun
Allar óvæntar aukaverkanir sem grunur leikur á að tengist lyfinu, bæði alvarlegar og ekki, og ekki eru skráðar í samantekt á eiginleikum lyfs (SPC)
hvernig flokkum við aukaverkanir?
háð skammti
- “Target” vs “off-target”
- algengt, t.d. blæðing við warfarín meðferð
óháð skammti
- ofnæmi, óþol
háð skammti og tíma
- nýrnahettubæling v. bólgueyðandi sterahormóna
háð tíma
- Krabbameinsmyndun vegna lyfja/efna sem hafa áhrif á erfðaefni
fráhvarf
- Ýmis ávanabindandi lyf, t.d. ópíöt verkjalyf, eða beta-blokkar
mistök í lyfjagöf
ABCDE flokkun aukaverkana
A “Augmented” hluti af aðalverkun lyfsins, of mikil verkun
B “Bizarre(idiosyncratic)” ekki tengt aðalverkun; m.a. sjaldgæfar óvæntar aukaverkanir og ofnæmi
C “Continuous” fylgir langvarandi notkun
D “Delayed” síðkomnar aukaverkanir
E “Ending of use” fráhvarfseinkenni af einhverju tagi
Hvaða líffæri eru sérlega útsett fyrir aukaverkunum?
Um er að ræða líffærakerfi með hraðri myndun fruma.
- Dæmi: húð, blóðkerfið og slímhúð meltingarvegar
Um er að ræða líffæri sem hefur með að gera niðurbrot og/ eða útskilnað lyfja.
- Dæmi: nýru og lifur
hvernig eru lyf prófuð fyrir útgáfu (m.t.t aukaverkana)
In vitro eitranarannsóknir til að prófa erfðafræðileg og lífefnafræðileg áhrif
In vivo bráðaeitranarannsóknir í dýrum
líffærakerfi
húð og slímhúðir
In vivo rannsóknir á krabbameinshættu í dýrum
In vivo rannsóknir á eitrunarverkunum á þroska og æxlunargetu í dýrum
Klínískar rannsóknir
- Fasi I-IV
Skilgreindu krabbameinsvalda (Carcinogen)
lyf eða önnur efni sem valdið geta krabbameini
- primer: virka beint á DNA
- Secunder: niðurbrotsefni virkar á DNA
Hvað veldur helst fósturskemmdum á mismunandi skeiðum fósturþroska?
Blastocyst: fyrstu 2 vikur: cytostatika
Organogenesis: 2-12. vika: teratogen lyf (tímasetning skiptir miklu máli)
Histogenesis: 12-40. vika: ýmis lyf, td alkóhól, hormón
hver er meðferð ónæmis
Fjarlægja ofnæmisvald: stöðva lyfjagjöf
Draga úr svörun ónæmiskerfisins
Sterar
Andhistamín lyf
við ofnæmislost á að gefa adrenalin (i.m) (svo flókinn process sjá glærur 57-60 í aukaverkunum)
hver er tilgangur klínískra lyfjarannsókna?
Meta öryggi (safety) og virkni (efficacy) lyfja
Hverjar eru forsendur þess að lyf verði viðurkennt?
Verður að vera laust við utanaðkomandi óvænt áhrif
Verður að hafa skýra ábendingu (einn sjúkdóm, ekki blöndu sjúkdóma)
Virkun verður að sjást í kjölfar töku lyfsins svo víst sé að áhrifin séu lyfsins.
Lyfið verður að prófa á mönnum (í kjölfar dýratilrauna)
hvernig eru preklínískar rannsóknir?
Felur í sér rannsóknir á rannsóknarstofum (in vitro) og á dýrum (in vivo). Dýrarannsóknir eru gerðar til að finna virkni (nægilega og ekki of háa skammta), aukaverkanir og lyfjavirkni.
Lýstu fasa I klínískra rannsókna
Fyrsta stig rannsókna sem gerð eru á mönnum:
Fámennur hópur (20-80) oft hraustra sjálfboðaliða. Metin er virkni (efficacy), aukaverkanir (toxicity), lyfjavirkni (pharmacokinetics, pharmacodynamics).
Rannsóknin er oft framkvæmd á sjúkrahúsi/heilbrigðisstofnun (fylgst
með þátttakendum allan sólarhringinn þar til nokkrir helmingunartímar lyfsins hafa liðið. Ekki eru notaðir skammtar sem eru nálægt skömmtum sem skaðlegir reyndust dýrum.
Sjálfboðaliðunum er greidd umbun fyrir þátttökuna.
Lýstu fasa II klínískra rannsókna
Fasa II rannsókn á stærri hópi þátttakenda (20-300) og nú á sjúklinga.
Metið er hversu vel lyfið virkar og haldið áfram að fylgjast með aukaverkunum. Yfirleitt kemur í ljós á þessu stigi hvort lyf hafi þau áhrif sem óskað er. Skammtar eru metnir þ.e. hve háa skammta má gefa og hve vel þeir virka.
Lýstu fasa III klínískra rannsókna
Eru randomiseraðar, placebo kontrolleraðar (og oft multicenter) rannsóknir á miklum fjölda einstaklinga (300-5000). Er ætlað að vera lokamat á virkni lyfsins samanborið við fyrri meðferðarmöguleika. Standa oft lengi og eru því dýr, tímafrek og erfið í hönnun og útfærslu.
(Fasi IIIB er það kallað er rannsóknin heldur áfram og sjúklingar fá tilraunalyfið þar til það er sett aftur á markað/til að afla frekari öryggisgagna.)
Lýstu Fasa IV klínískra rannsókna
Frekari skoðun lyfs eftir að það hefur fengið söluleyfi (post-marketing fasi). Öryggismat og teknísk útfærsla lyfsins. Þessi fasi getur hugsanlega náð til sér hópa líkt og barnshafandi kvenna eða skoðað nánar samverkun við önnur lyf. Í þessum fasa er fylgst með sjaldgæfari aukaverkunum sem taka lengri tíma að þróast. Dæmi um að lyf hafi verið tekin af markaði við rannsókn á þessu stigi eða notkun þess takmörkuð.
Hver er helsti takmarkandi þáttur lyfjarannsóknar?
Skortur á þátttakendum
hvað eru meta-analysur?
Greinaform þar sem teknar eru niðurstöður margra annarra íhlutunarrannsókna og reynt að meta heildaráhrif þeirra.
Gert til að auka tölfræðiafl analysunnar
Getur verið erfitt, þarf að vera tryggt að sambærilegar rannsóknir séu bornar saman (ekki fella epli og appelsínur undir sömu skilgreiningu) annars er ekki hægt að túlka niðurstöðurnar við heilsueflingu/vernd
hvað eru líftæknilyf?
Prótein (eða peptíð) lyf framleidd með aðferðum líftækninnar
Fyrsta kynslóð; óbreytt prótein eða mótefni framleidd með líftækniaðferðum.
Önnur-kynslóð; “hönnuð” prótein eða mótefni til að bæta virkni, helmingunartíma eða aðra mikilvæga þætti í verkun lyfs.
Hvert er notkunargildi líftæknilyfja?
recombinant hormón eða önnur prótein sem gefin eru sjúklingi oftast vegna skorts (insúlín, storkuþættir).
Mótefni sem beinast að skilgreindum ferlum/sameindum
Hvað þurfa samheitalyf að uppfylla?
Lyfjafræðilega jafngilt (pharmaceutically equivalent)
- Sama
- efnainnihald og hreinleiki
- Styrkur
- Lyfjaform
“Bioequivalent”
- Sama frásog og aðgengi
mikilvægir þættir í mati á samheitalíftæknilyfjum
Borið saman við hefðbundin samheitalyf er mun erfiðara að tryggja:
Gæði - pharmaceutical quality
Öryggi – safety (ónæmissvörun – immunogenicity)
Virkni – efficacy
“Interchangeability”
Gæði - pharmaceutical quality
- “post-translational modification”
- Þrívíddar form próteins (“protein folding”)
- Prótein-kekkjun (aggregation)
Öryggi – safety
- Lyfjaofnæmi, ónæmissvörun/mótefnamyndun
- oft erfitt að vita hvað veldur ónæmisörvun
- tengt gæðum lyfsins (kekkjun, þrívíddarform, post-translational modification) - þekktar mjög alvarlegar afleiðingar ómæmissvörunar (pure red cell aplasia)
- oft erfitt að vita hvað veldur ónæmisörvun
Flestir sammála að flækjustig er mun meira við mat á virkni og gæðum mótefnalyfja borið saman við einföld prótein/peptíð
- Verkun mótefnalyfja oft mjög flókin
- Binding mótefnis og mótefnavaka (lyfjatarget) flókin
- Virkni er flókin
- Mótefni eru stórar og flóknar próteinsameindir
skilgreindu “Pharmacogenetics” (lyfjaerfðafræði)
Áhrif einstakra gena/erfðabreytileika á lyfjaumbrot, lyfjasvörun eða aðra þætti lyfjameðferðar
skilgreindu “Pharmacogenomics” (Erfðamengislyfjafræði)
Áhrif erfðamengisins á lyfjaumbrot, lyfjasvörun eða aðra þætti lyfjameðferðar
- Beitum aðferðum erfðamengisfræða (t.d. genaörflögur, “whole genome sequencing”)
What’s Moore’s law?
the empirical observation that the transistor density of integrated circuits doubles every 2 years. This trend has continued for more than half a century.
hvaða erfðabreytileikar eru mikilvægir við notkun Warfarins
CYP2C9, erfðabreytileikar
- umbrot, eiga erfiðara með að vinna úr Warfaríni, þurfa lægri skammta
VKORC1 erfðabreytileikar
- Lyfjaviðtaki lyfsins, þeir með stökkbreytingu þurfa háa skammta af Warfaríni og suma er ekki hægt að blóðþynna
Hvað þarf að varast með isoniazide (út frá erfðabreytileikum)
Hröð vs hæg acetylation milli einstaklinga og acetýlering er eitt af því sem við gerum til að gera lyf vatnsleysanlegri til að skilja út um nýrun –> þ.e. sumir eru lengur að skilja Isoniazide (berklalyf) út en aðrir
Skýrist af erfðabreytileika í NAT2
Hröð acetylation
- Fá fremur lifraskemmdir
Hæg acetylation
- Svara betur berklameðferð
- Fá fremur taugaskemmdir
Mendelian autosomal ríkjandi erfðir
Hvað er Warfarín?
K-vítamín hindri (blóðþynnandi lyf)
K vítamín er nauðsynlegt coenzyme fyrir K-vítamín háða carboxylasann sem örvar carboxyleringu á amínósýrunni, glutamic acid, –> gamma-carboxyglutamic acid (Gla)
Fjórir punktar um verkun Warfaríns
Tekur 3-7 daga að fá fram fulla verkun (út af t1/2 blóðflagna)
Verkun mæld með blóðprófi sem kallast PT (prothrombin test)
Mataræði (K-vítamín) og fjölmörg lyf hafa áhrif á verkun
Hægt að snúa við verkun með K-vítamíni
smá um CYP2C92 og CYP2C93 erfðabreytileika
Hafa 50-80% minni virkni en CYP2C9 í að umbrjóta warfarín
- Styrkur virka efnisins s-warfarin helst lengur eftir hvern lyfjaskammt
Mun hærri tíðni slíkra erfðabreytileika í sjúklingum sem fá alvarlegar blæðingar
Hvað eru mörg lyf sem komast á markað af þeim sem eru komin í gegnum allar prófanir og búin með klínísku rannsóknirnar?
í besta falli 20 % (eða 1/5 af þeim) sem komast á markað og að meðaltali 1/10.
Hver eru fyrstu skrefin í lyfjaþróun?
Greining nýrra lyfjamarka – “target identification”
Þróun prófa sem spá fyrir um lyfjasvörun – “target assay construction”
- Skimun – screen
- “High throughput screeening”
“Hits-to-lead”
- Lyfjasproti
- Þróun lyfjasprota (target validation)
- Lyfjaefnafræði - medicinal chemistry
- Prótein strúktúr -
