Agranulocytose médicamenteuse (Item 293) Flashcards
Quel % des accidents iatrogèniques ?
Mauvais pronostic : quel taux de mortalité avec PEC ?
Définition bio de l’agranulocytose ?
Quel risque majeur ?
- 2,4 % des accidents iatrogéniques
- 5% décès même si PEC précoce et adaptée
- En pratique agranulocytose <=> neutropénies profondes <0,5 G/L
- Infection
Quels sont les 2 type d’agranulocytose médicamenteuse ? lequel est +freq ?
- Agranulocytoses IIR à altération de prod médullaire de granulocytes par mécanisme toxique : le +freq
- Agranulocytoses aiguës médicamenteuses, d’origine périphérique immunoallergique
Quelle conséquence du mécanisme toxique sur les lignées ?
Dans quel ttt ce mécanisme est attendu ?
De quels facteurs dépend l’aplasie post-chimio ?
Quels autres classes de ttt peut => agranulocytose ? est-elle prévisible ?
- hypoplasie puis une aplasie de chacune des lignées myéloïdes (ralentissement et ↕ croissance des progéniteurs, disparition des précurseurs) => pancytopénie
- Mais débute parfois +sélectivement par la lignée granulocytaire
- ChimioT ++
- Facteurs de la profondeur de l’aplasie :
* âge
* ttt antérieures
* maladie causale
* nature et dose
- Psychotrope ++, phénothiaziques, sels d’or, antithyroïdiens de synthèse, dérivés du chloramphénicol, antihistaminiques de type 2
- Non prévisible
Agranulocytose d’origine périphérique immuno-allergique :
Intéresse-t-elle 1 ou pls lignée ?
Est-elle dépendante de la dose ?
Que nécessite la toxicité ?
Quel est le modèle classique de l’immuno-allergie dans ce cas ?
L’activation de quel $ immunitaire est reponsable de la disparition des PNN ?
Cette agranulocytose apparait-elle brutalement ou progressivement ?
Est-elle freq ? quand faut-il savoir y penser ?
- Intéressent uniquement lignée granulocytaire
- Toxicité : indépendante de la dose
- Toxicité nécessite contact «sensibilisant» avec ttt
* Soit ttt sur une période de pls jours
* Soitcontactpréalableparfois lointain, de pls années suivi deréintroduction
Mécanisme « haptène-carrier »
- Ttt n’est pas immunogène par lui-même mais le devient (haptène) s’il se couple à une ptn plasmatique (carrier) ou se fixe à une ptn de la mb du granulocyte => Ac anti-« ttt-ptn»
- Ac se fixent sur le complexe ttt-ptn :
* Directement sur la mb
* Indirectement:d’aborddansplasma,puis complexe Ag-Ac se fixe sur mb du PNN
- Activation du complément => disparition rapide (en qq heures) des neutrophiles du sang périphérique
- Agranulocytose aigu et brutal ++
- Mécanisme minoritaire ajd, depuis éviction : dérivés pyramidon et de la phénylbutazone
- Y penser devant toute nouvelle classe thérapeutique ou modification substantielle d’un ttt antérieurement considéré non suspect »
Arguments diagnostics à l’interrogatoire ?
Chez qui retrouve-t-on typiquement une agranulocytose ?
Quel tableau clinique typique ?
- notion de chimioT, nouveau ou modification de ttt
- Adulte ++ , prédominance féminine ++
- Tableau infectieux ++ :
* Svt brutale qq soit mécanisme
* Fièvre > 38,5° liée à infection documentée ou non
* Parfois tableau infectieux résistant à ATB de 1ère intention
* Infection localisée ou septicémie
Retrouve-t-on facilement un foyer infectieux à la phase initiale ? pourquoi ?
Quelles lésions sont directement liées au déficit en PNN ?
- Abs de foyer infectieux local habituelle à la phase initiale, car : profond déficit en PNN => pas de formation de pus
- Lésions ulcéro-nécrotiques au niv des muqueuses : en relation directe avec déficit en PNN:
- ** Hyperalgiques**, creusantes, surinfection possible, et prédominent niv cavité buccal («angine ulcéro-nécrotique », extrêmement évocatrice), mais peuvent toucher toutes muqueuses
Diagnostic biologique :
Neutropénie ?
Neutropénie sévère ?
Agranulcytose ?
Quelles autres anomalies à la NFS en fct° du mécanisme de l’agra ?
- Neutropénie PNN < 1,5 G/L
- Neutropénie sévère (risque infectieux majeur) > 0,5 G/L
- Agranulocytose < 0.5G/L
Agranulocytose de mécanisme toxique
- Leucopénie nette, avec agranulocytose +/-totale
- Formule leucocytaire : pas de C anormales
- Si chimioT anticancéreuse : anémie + thrombopénie constante d’importance variable (parfois majeure : pancytopénie +/- sévère)
Agranulocytose de mécanisme immunoallergique :
- *- Leucopénie freq :** **agranulocytose svt complète
- Persistancedesautres leucocytes : pas de C anormales**
- Habituellement ni anémie ni thrombopénie
Quel examen est indispensable devant tout agranulocytose ? Quelle exception ?
Quel autre examen nécessaire si pancytopénie ?
Quelles caractéristiques de la lignée granulocytaire sur le frottis médullaire ? (2)
Caractéristiques des autres lignées ?
- Myélogramme : sauf si IIR à chimioT
- Si pancytopénie : biopsie ostéomédullaire (malgré risque infectieux)
Lignée granulocytaire présente 2 aspects au frottis médullaire :
- Soit absence totale de C de la lignée granulocytaire
- Soit précurseurs les +immatures (myéloblastes et promyélocytes) en nombre variable avec abs des éléments +matures = aspect de « blocage de maturation », en réalité svt un «↕ de maturation» au stade du promyélocyte (bien sûr normaux, sans corps ni fagots d’Auer => écarte LA à promyélocytes) permettant d’évoquer un début de reprise de la granulopoïèse, et donc la possible réapparition de neutrophiles matures dans les jours à venir
- Respect des mégacaryocytes, érythroblastes, lymphocytes et plasmocytes : %↑é en valeur relative
Agranulocytose sur aplasie médullaire post-chimioT:
Durée de l’agra ? fct° de ?
- Durée : très variable : qq jours à pls semaine
- Fct° : intensité chimioT
parfois prescrits facteurs de croissance hématopoïétiques = type G-CSF hors AMM
Agra sur aplasie médicamenteuse :
Attutide p/r au ttt ?
Si abs de restauration hémaotpoiétique spont ?
Médicament présumé responsable : ↕ immédiat et définitif
Abs de restauration hématopoïétique spontanée => ttt des aplasies médullaires graves
Agranulocytose aiguë médicamenteuse
Attitutde p/r au ttt ?
Délai de reconstitution des PNN ? quel phénomène possible su rle nombre de PNN ?
Le G-CSF a-t-il un intérêt ?
Y a-t-il une indication de transfusion ?
Que faut-il rédiger ?
- Médicament présumé responsable : ↕ immédiat et définitif
- Ascension des PNN > 0,5 G/L : délai de 8-10 jours
- *- N° rapide** parfois précédée par monocytose puis myélémie et polynucléose neutrophile transitoire dite «de rebond»
- Intérêt du G-CSF pour réduire la période d’agranulocytose est controversé
- Pas d’indication à la transfusion de concentrés granulocytaires
- Certificat relatant l’accident intervenu et proscrivant définitivement le ttt responsable + les mlc ayant le même principe actif
Faut-il déclarer l’accident ?
Quels sont les ppaux ttt associés à une agranulocytose ?
Quels examens peuvent être proposés pour confirmer diagnostic ? (pas fait en routine)
- Accidents doivent impérativement être déclarés
Ppaux ttt associés à agranulocytose :
- Clozapine
- Défériprone
- ATB : carbimazole, dapsone, pénicilline G à fortes doses
- Antithyroïdiens
- Autres : diprydone, ticlopidine, procaïnamide, rituximab, sulfasalazine
Pls examens biologiques proposés :
- Culture progéniteurs médullaires en présence et en l’abs de sérum patient et du ttt en cause
- Recherche Ac anti-granulocytes par IF ou Techniques immuno-enzymatiques
Diagnostic différentiel :
Quelles rares hémopathies sont éliminées par myélogramme ?
Quelle situation peut rendre le diagnostic difficile ?
Neutropénie virale peuvent elles => agranulocytose ?
Neutropénie peut elle être la conséquence d’une infection bactérienne ?
Qu’évoquer devant neutropénie ancienne et stable, chez sujets africains ?
- Rares LA ou MDS révélées par agranulocytose sont diagnostiquées par myélogramme
- Si le sd septique se complique d’une CIVD (exceptionnel)
- Neutropénie mais pas d’agranulocytose
- Oui mais vraiment exceptionnel
- Neutropénie ethnique
Quelle PEC thérapeutique d’une agranulocytose ?
- Hospitalisation en urgence +++ (exception : agra post-chimioT courte durée, parfois géré à dom)
- Mesure d’asepsie : chambre seule …
- ↕ ttt en cause ou présumé indispensable
- Si suspicion infection bactérienne (fièvre, ht°, tachycardie, marbrure…) :
* VV, restauration HD, O2
* 2 ou 3 séries d’HC à une 30min d’intervalle +/- autres prélèvements bactériologiques orientés par clinique
* Radiographie thoracique
* ATBempirique par VV : double, synergique, à large spectre = Bêta-lactamine active sur Pseudomonas (uréidopénicilline, C3G ou C4G, carbapénème) + aminoside (si sepsis sévère) ou FQ (si CI aux aminosides)
Si apyrexie non obtenue après 48-72 h ?
Quand arrête-t-on les ATB ?
Si agra de longue durée : quel risque surajouté ? quelle précaution ?
- Prendre en compte si HC (+) +/- ajout glycopeptide si élément clinique évocateur le justifiant
- Suite de la PEC est fct° de la durée de l’agra (cf fièvre immunodéprimé)
Arrêt ATB si :
- Sortie d’agranulocytose (neutrophiles > 0,5 G/I)
- Apyrexie stable
Risque infectieux fongique surajouté
=> hébergement en chambre ventilée par air stérile (p° (+) ou flux luminaire) pouré viter aspergillose
