ACC6b Flashcards
Corteza suprarrenal
Origen mesodérmico, produce corticoesteroides. Tiene 3 zonas:
1. Glomerulosa: mineralocorticoides -> aldosterona (regulada por Ang II y K+)
2. Fascicular: glucocorticoides -> cortisol
3. Reticular: andrógenos suprarrenales -> DHEA, DHEA-s y androstenediona
Zonas fascicular y reticular son reguladas por ACTH
Regulación suprarrenal por sistema infundíbulo neurohipofisiario
La ADH potencia la secreción de ACTH inducida por CRH (V1b), y el cortisol puede inhibir la secreción de ADH por acción sobre neuronas magnocelulares
Médula suprarrenal
Origen ectodérmico, produce catecolaminas
Alteraciones de la glándula suprarrenal
Puede alterarse en la corteza (hipercortisolismo; insuficiencia suprarrenal), HTA endocrina (hiperfunción de médula) o hiperplasia suprarrenal congénita
¿Cómo actúa CRH?
Se une a receptores CRH1R en corticotropos, aumentando AMPc, lo que estimula la expresión de POMC (precursor de ACTH, que debe ser procesado por PC1/PC2, convertasas, generando también lipotrofina, β-endorfina y CLIP)
POMC
Puede ser producida en otros tejidos, y puede ser procesada a ACTH generando un sd de producción ectópica de ACTH.
POMC también puede ser precursora de MSH, que produce melanina y controla el apetito
¿Cómo actúa ACTH?
Ejerce efectos sobre la corteza por MC2R, aumentando AMPc -> PKA
Estímulos de secreción de CRH
- Estrés físico: hipoglicemia, alteración de osmolaridad o estado energético
- Estrés neurogénico o procesivo: experiencia de estrés (dolor, miedo o ansiedad)
- Estrés inflamatorio-inmunológico: sepsis
¿Qué genera ACTH al actuar sobre MC2R?
- Aumento de expresión de LDLR y SRB1: favorecen recepción de colesterol
- Aumenta HMG-CoA reductasa
- Aumenta StAR: proteína reguladora de esteroidogénesis aguda
- Aumenta CREB: factor que aumenta transcripción de CYP11A1 (colesterol desmolasa), además de estimular proliferación y diferenciación de zona fascicular y reticular
Enzimas involucradas en glándula suprarrenal
La mayoría son citocromos, necesitando electrones por cofactores enzimáticos redox específicos: POR para enzimas microsomales, y ADX/ADR para enzimas mitocondriales
¿Qué requiere la síntesis de mineralocorticoides?
Requiere de progesterona
¿Cómo se excreta DHEA?
La mayor parte se excreta así mismo, una parte menor es transformada en androstenediona.
La mayor parte de androstenediona se produce en forma periférica por acción de 3βHSD2 tipo 1
Circulación del cortisol
Circula unido a CBG en mayor grado (96%), en menor grado a albúmina.
Un 4% circula libre y ejerce los efectos biológicos
Metabolización del cortisol
Se metaboliza en hígado a tetrahidrocolesterol y tetrahidrocortisona, siendo conjugado con glucurónido o sulfato y eliminado por vía urinaria o heces
¿Cómo actúa el cortisol?
Se une a receptores de glucocorticoides (GR), que están en citoplasma asociados a Hsp60 y 90 (se disocian cuando se une GC). El receptor migra al núcleo donde activa a GRE, induciendo transactivación o represión de genes.
GRα es funcional, GRβ es regulador negativo
Efectos de los GC
- Regulación del metabolismo intermediario
- Efectos inmunológicos
- Efectos hemodinámicos
- Efectos en metabolismo del Ca2+
- Efectos gástricos
- Efectos en el SNC
- Efectos endocrinos
Efectos de los GC: Regulación del metabolismo intermediario
Contrarregula la insulina, manteniendo la glicemia en ayuno prolongado. Activa gluconeogénesis hepática y procesos catabólicos para sus sustratos.
Genera insulinorresistencia en músculo y tejido adiposo.
Su ÚNICA respuesta anabólica es la síntesis de glicógeno
Efectos de los GC: Efectos inmunológicos
Antiinflamatorio: menor síntesis de PGE y respuesta vascular, maduración de linfocitos, eosinófilos y basófilos, quimiotaxis, menor extravasación de LB, proliferación y activación de LT.
Aumenta la salida de neutrófilos de MO
Efectos de los GC: Efectos hemodinámicos
Regula el tono vascular (aumenta sensibilidad a catecolaminas y Ang II)
Efectos de los GC: Efectos en metabolismo de Ca2+
Disminuye actividad osteoblástica, genera hipocalcemia por antagonismo del calcitriol (menor absorción de Ca2+, mayor calciuria)
Efectos de los GC: Efectos gástricos
Aumenta secreción ácida, disminuye barrera mucosa
Efectos de los GC: Efectos en SNC
Aumenta excitabilidad neuronal, induce apoptosis de neuronas del hipocampo
Efectos de los GC: Efectos endocrinos
Menor secreción de gonadotrofinas (FSH, LH), TSH, GH y PRL
Producción de mineralocorticoides
Responde al SRAA, estimulado por:
1. Estimulación β1-adrenérgica
2. Menor tensión de arteriola aferente
3. Disminución del transporte de Cl- en asa ascendente de Henle
Ang II se une a AT1R, aumentando el Ca2+ intracelular, con lo que se sintetiza aldosterona
¿Qué otro estímulo produce aldosterona?
El aumento de K+ plasmático, por cambios en voltaje de membrana, aumentando el Ca2+ intracelular
Antagonistas de secreción de aldosterona
Atriopeptina (ANP) y dopamina son antagonistas de su secreción.
Esta secreción también está determinada por la actividad de aldosterona sintasa
¿Que causa la aldosterona?
Altera el transporte de electrolitos en nefrón distal: activa ENaC y la Na+/K+ ATPasa, lo que permite la secreción de H+ y K+ al lumen.
También actúa en colon, glándulas sudoríparas, miocardio y vasos sanguíneos
¿Cómo actúa la aldosterona?
Por receptor citoplasmático MR, que está asociado a Hsp90 o 70, y a 11βHSD2 (convierte cortisol en cortisona).
MR migra al núcleo y se une a MRE del DNA, alterando transcripción génica
11βHSD2
Es importante, ya que la aldosterona y cortisol tienen afinidades similares a MR, pero los GC están en concentraciones 100 veces mayor. Sin embargo, esta puede saturarse con cantidades muy grandes de cortisol.
Ambas 11βHSD dependen de NADH (vía de las pentosas)
11βHSD1
Cortisona generada por 11βHSD2 puede transformarse a cortisol por 11βHSD1, generando síntesis de cortisol en tejidos extraadrenales.
Las HT inhiben actividad de 11βHSD1, favoreciendo degradación del cortisol en tirotoxicosis (shunt cortisona-cortisol).
11βHSD1 está aumentada en obesidad y consumo crónico de alcohol, generando un Pseudocushing
Causas de Pseudocushing
- Estados de estrés fisiológico-patológico
- Embarazo:
– Aumento de CBG por estrógenos
– Aumento de CRH placentario - Depresión mayor, trastorno bipolar
- DM descompensada
- Desnutrición, trastornos alimentarios
- Obesidad
- Alcoholismo
- Ejercicio intenso
Síndrome de Cushing
Deriva del exceso de cortisol y de su acción sobre receptores MR por saturación de 11βHSD2; y por exceso de andrógenos suprarrenales cuando es ACTH dependiente
Sd de Cushing ACTH dependiente
Puede ser 2° a un adenoma hipofisiario corticotropo, por secreción ectópica de ACTH, o por producción ectópica de CRH
Sd de Cushing ACTH independiente
Puede ser 2° a un adenoma corticosuprarrenal, carcinoma corticosuprarrenal o una hiperplasia suprarrenal nodular
Sd de Cushing iatrogénico
Por administración prolongada de GC exógenos, como tto de condiciones inflamatorias crónicas como enfermedades reumatológicas.
Es la causa MÁS COMÚN de sd de Cushing
Efectos del exceso de acción mineralocorticoide
Edema, HTA (retención de Na+ y agua en túbulo cortical), hipokalemia, alcalosis metabólica
Efectos por exceso de ACTH
Hiperpigmentación de pliegues
Efectos del exceso de cortisol I
- Hiperglicemia; hiperlipidemia (hiperTG y HDL bajo)
- Obesidad androide: falta de efecto lipolítico del tejido graso visceral abdominal
- Insulinorresistencia: aumento del tejido graso visceral -> adipoquinas RBP4 y resistina -> inducen resistencia; disminuye adiponectina y leptina por disminución del tejido graso subcutáneo
- Atrofia de piel; estrías
- Atrofia muscular
- Osteoporosis: supresión de osteoblastos y menor disponibilidad de Ca2+
Efectos del exceso de cortisol II
- Hipersecreción de ácido y úlcera péptica: por disminución de PGE
- HTA
- Supresión de ADH: DI central, compensada con reabsorción de agua y Na+ por acción MR
- Neutrofilia, linfopenia, infecciones
- Hipogonadismo: supresión LH/FSH
- Psicosis/Depresión
- Oftalmopatía: glaucoma, cataratas
- Hipercoagulabilidad: aumento de FVW
Efectos por aumento de andrógenos suprarrenales
Hirsutismo y acné en SF: testosterona y DHEA.
Además, irregularidad menstrual por supresión de FSH y LH
¿A qué se asocia además el sd de Cushing?
A facie pletórica: cara de luna (aumento de contenido graso), mejillas pletóricas, atrofia de piel y traslucencia de capilares; y acné e hirsutismo
Hipercortisolismo ACTH dependiente: Adenoma hipofisiario productor de ACTH
Esta es la Enfermedad de Cushing.
Suelen ser microadenomas (< 1 cm), con menos síntomas compresivos y menos sd del tallo.
ACTH está inadecuadamente normal o aumentada.
Aumenta la amplitud de pulsos de ACTH y se pierde el ritmo circadiano
¿Qué se produce además en un adenoma hipofisiario productor de ACTH?
Hiperandrogenismo suprarrenal por hiperactivación de ACTH sobre secreción de DHEA y DHEA-s.
El exceso de ACTH produce hiperplasia adrenocortical macronodular bilateral, que puede adquirir autonomía funcional
Hipercortisolismo ACTH dependiente: Síndrome de secreción ectópica de ACTH
Sd paraneoplásico, causado por tumores de estirpe neuroendocrina (carcinoides de pulmón u otro tipo), principalmente cáncer pulmonar de células pequeñas.
Siempre está alta la ACTH, insensible a la supresión
Hipercortisolismo ACTH dependiente: Producción ectópica de CRH
Por producción extrahipotalámica de CRH, como tumores neuroendocrinos (de páncreas o pulmón).
Sensibilidad a supresión menor a la esperada
Patrón del hipercortisolismo ACTH dependiente
Es un patrón 2° del eje HHA:
1. Dx de hipercortisolismo
2. ACTH normal o aumentada
3. Aumento de secreción de DHEA/DHEA-s
4. Hiperplasia cortical bilateral macronodular (dependiente de ACTH)
Hipercortisolismo ACTH independiente: Adenoma-Carcinoma productor de cortisol
Adenoma suprarrenal funcionante, fascicular. ACTH está suprimida.
Incidentaloma: adenoma identificado por imágenes en px sin síntomas clásicos
Hipercortisolismo ACTH independiente: Hiperplasia macronodular adrenocortical bilateral autónoma
Crecimiento anormal de corteza de ambas glándulas, en forma severa, con autonomía funcional.
Se asocia a receptores M2Cr funcionales, con receptores anómalos (hipercortisolismo por receptores anómalos)
Hipercortisolismo ACTH independiente: Otras causas
- Mutaciones en subunidad reguladora de PKA -> Enfermedad suprarrenal nodular pigmentada 1° (PPNAD) (Complejo de Carney): neoplasia múltiple autosómica dominante
- Sd de McCune-Albright: displasia fibrosa poliostótica, manchas unilaterales café con leche y pubertad precoz. Por mutaciones inactivantes de GNAS-1
- Producción ectópica de cortisol por tumores ováricos
Patrón del hipercortisolismo ACTH independiente
Es un patrón 1° del eje HHA:
1. Dx de hipercortisolismo
2. ACTH suprimido
3. Generalmente DHEA/DHEA-s bajo
4. Atrofia en zonas de tejido sano (adenoma/carcinoma)
Exámenes a realizar en hipercortisolismo
Deben ser al menos 2 (+):
1. Cortisol libre urinario 24 h > 70 ug/24 h
2. Cortisol salival nocturno > 2 ng/ml
3. Test de supresión con dosis bajas de DEX (Nugent) > 1.8 ug/dl
Dx diferencial en hipercortisolismo I
- Medición de ACTH plasmático (ACTH dependencia): suprimido < 5 (20-80 a 8 AM, 5-10 noche es lo normal)
- Test de supresión con dosis altas de DEX: 50% cortisol basal. Diferencia Cushing de la producción ectópica (no se suprime)
Dx diferencial de hipercortisolismo II
- Test de estimulación con CRH: > 20% aumento de cortisol en 30-60 min. Si aumenta hay sensibilidad al control por eje (Enf de Cushing)
- Medición de ACTH en seno petroso inferior: relación central/periférica > 2. Relación alta indica Enf de Cushing
Tto de hipercortisolismo
- Inhibición de esteroidogénesis: Ketoconazol, Metopirona, Etomidato
- Bloqueo de los GR: Mifepristona
- Bloqueo de la secreción de ACTH: Bromocriptina, Ciproheptadina
- Tto quirúrgico (además de medidas de control de HTA, hiperglicemia, hiperTG e hipokalemia)
Inhibición de esteroidogénesis en hipercortisolismo
- Ketoconazol: suprime enzimas iniciales en esteroidogénesis (CYP11A1, CYP17A1 y CYP11B1)
- Metopirona: inhibe CYP11B1
- Trilostane: inhibe a 3βHSD2
- Aminoglutetimida: inhibe a CYP11A1 y CYP21A1
- Etomidato: inhibe a CYP11B1 y CYP11A1
¿Cuál es la causa más común de insuficiencia suprarrenal (ISR)?
Es 2° a supresión del eje por GC exógenos, que se evidencia al suspender el tto abruptamente
Insuficiencia suprarrenal 1°
Compromiso de la función glucocorticoide, mineralocorticoide e hipoandrogenismo suprarrenal. Aumenta la ACTH.
Tiene varias causas:
1. Enfermedad de Addison
2. Adrenalitis infecciosa
3. Hemorragia adrenal bilateral
4. Metástasis adrenales
5. Adrenoleucodistrofia
6. Hipocortisolismo congénito
Enfermedad de Addison
Destrucción autoinmune de corteza por mecanismo tipo IV (celular). Se genera inmunidad humoral con autoAc: antiadrenales (anti-CYP11A1) y anti-21 hidroxilasa (CYP21A1).
Se asocia a Hashimoto, DM1, Enf celíaca, Vitíligo, Insuficiencia ovárica 1°, Anemia perniciosa, Sjögren.
Es parte del sd poliglandular 1, por mutación del gen AIRE + candidiasis mucocutánea e hipoparatiroidismo
Adrenalitis infecciosa
TBC, MAC, hongos, CMV, en contexto de inmunosupresión
Hemorragia adrenal bilateral
Estrés agudo como sepsis por meningococcemia. Por exceso de perfusión
Metástasis adrenales
Cáncer pulmonar, gástrico, de colon o riñón
Adrenoleucodistrofia
Mutaciones del gen X-ald: codifica un transportador peroxisomal de ácidos grasos, necesario para el metabolismo de AG de cadena muy larga
Clínica de ISR 1° por exceso de ACTH
Se une a receptores MC1R, induciendo síntesis de melanina en piel y mucosas
Clínica de ISR 1° por hipocortisolismo I
- Hipoglicemia: menor producción hepática e insulinosensibilidad
- Debilidad muscular: alteración de renovación de miofibrillas musculares
- Náuseas y anorexia: corticoides modulan el área postrema (se alteran centros hipotalámicos reguladores del apetito)
- Exceso de ADH -> retención de agua libre, hipoosmolaridad, hiponatremia y balance (-) de Na+
Clínica de ISR 1° por hipocortisolismo II
- Anemia normonormo, eosinofilia, linfocitosis, neutropenia: falta de cortisol sobre MO y menor síntesis de EPO
- Hipotensión
- Hipercalcemia e hipofosfemia: menor supresión de síntesis de calcitriol y de modulación de absorción y reabsorción. Mayor actividad osteoclástica
- Astenia
Clínica de ISR 1° por insuficiencia de mineralocorticoides
Hipotensión e hiponatremia: menor reabsorción de Na+ en túbulo colector cortical, que aporta con hiponatremia; hiperkalemia + acidosis tubular renal IV
Clínica de ISR 1° por hipoandrogenismo suprarrenal
Astenia, disminución de libido y vello corporal. Esto no suele ocurrir en SM porque los testículos aportan en gran medida
Insuficiencia suprarrenal 2°
Menor ACTH, siendo la principal causa la suspensión del tto.
También se da por hipopituitarismo, alteraciones del desarrollo o déficit aislado de ACTH
Características de ISR 2°
- Carecen de hiperpigmentación
- SIN compromiso de función mineralocorticoide:
– Menor compromiso hemodinámico
– Menor tendencia a hipotensión - Mayor compromiso metabólico: mayor tendencia a hipoglicemia por disminución de GC y GH (por hipopituitarismo)
Insuficiencia suprarrenal aguda o crisis Addisoniana
Se da en contexto de ISR + estrés agudo como infección, trauma, cirugía, tirotoxicosis o luego de suspensión del tto.
Se produce hipotensión severa con baja respuesta a volumen (puede llegar a shock hipovolémico/distributivo), además de hipoglicemia, compromiso de conciencia y dolor abdominal cólico
Manejo de ISR aguda
Hidratación EV y corticoides en forma parenteral y altas dosis -> Hidrocortisona
Evaluación de ISR
- Medición de ACTH plasmática: esta permite diferenciar entre ISR 1° y 2°
- Prueba corta de ACTH (Cosintropina)
- Prueba de tolerancia a la insulina
- Imagenología
Prueba corta de estimulación ACTH o cosintropina (dosis de ACTH)
Se mide el cortisol en 30-60 min.
Si el cortisol aumenta < 3 veces el basal es dx (< 20 ug/dl)
Manejo de ISR
Reemplazo hormonal:
1. Cortisol: hidrocortisona o prednisona. En estrés agudo se debe aumentar 2-3 veces la dosis
2. Mineralocorticoide: fludrocortisona
3. Función androgénica no suele necesitar reemplazo, a menos que hayan síntomas en SM
Hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC)
Sd hereditario con mutación de genes que codifican enzimas esteroidogénicas, con déficit en síntesis de GC.
Puede haber exceso de andrógenos o déficit de mineralocorticoides
¿Qué suele ocurrir en las formas más frecuentes de hiperplasia suprarrenal congénita?
Hay aumento de precursores pregnenolona y progesterona, con estimulación de vías horizontales de esteroidogénesis con síntesis exagerada de andrógenos suprarrenales y virilización en etapas tempranas de la vida.
Hay aumento de ACTH por falla de supresión con hiperpigmentación y melanoplaquias
HSRC tipo I
Por déficit de 21-hidroxilasa.
Formas leves tienen hirsutismo y oligomenorrea, con síntomas leves de hipocortisolismo.
Formas severas tienen virilización grave de genitales externos, compromiso de función mineralocorticoide y glucocorticoide, con hipovolemia y riesgo de crisis
HSRC tipo II
Por déficit de 11β-hidroxilasa.
En corteza, la falla produce elevación de DOCA, que tiene efecto mineralocorticoide, por lo que NO hay déficit de este efecto, habiendo menor compromiso hemodinámico
Hiperaldosteronismo hiperreninémico (2°)
Dependiente del eje RAA. Causas:
1. Caída del VAE
2. Independiente del VAE: producción tumoral de renina
Hiperaldosteronismo hiporreninémico
Independiente del eje RAA, con renina baja por aumento de Na+ y agua. Sus causas son:
1. Hiperaldosteronismo 1°
2. Estados hiperkalémicos
3. Obesidad
4. Insuficiencia hepatocelular (menor degradación de aldosterona)
5. Exceso aparente de mineralocorticoides: mutación inactivante de 11βHSD2
6. Mutaciones en subunidad β o γ de ENaC (sd de Liddle)
Hiperaldosteronismo 1°
Puede ser por adenoma de corteza glomerulosa (tumor de Conn) o defectos genéticos heredados: hiperaldosteronismo remediable por corticoides
¿Qué se produce en el hiperaldosteronismo?
HTA y edema, con remodelamiento ventricular, favoreciendo fibrosis vascular y miocárdica, lo que empeora HTA por aumento de resistencia arteriolar y caída de función ventricular.
Atriopeptina antagoniza el efecto de aldosterona en túbulo colector (escape de aldosterona), por lo que el edema es leve
Pérdida de H+ en hiperaldosteronismo
Hay pérdida de H+ en túbulo contorneado distal que puede generar alcalosis metabólica hipoclorémica e hipocalcemia iónica y tetania. Esto aumenta la kaliuresis, disminuye el K+ y puede generar hipokalemia severa
Dx de hiperaldosteronismo
Se hace por relación aldosterona/renina plasmática, si es > 25 da el dx
Feocromocitoma
Tumor de células cromafines de médula suprarrenal. Es hiperfuncionante, con exceso de catecolaminas.
Pueden surgir de médula suprarrenal o de la cadena de ganglios simpáticos
Origen de un feocromocitoma
70% son esporádicos, pero pueden ser parte de la enfermedad de von Hippel-Lindau o NEM 2a (cáncer medular de tiroides e hiperparatiroidismo 1°) y 2b (cáncer medular de tiroides), y neurofibromatosis tipo 1
¿Qué causa el feocromocitoma?
HTA 2°, produciendo episodios de HTA.
Genera palpitaciones, cefalea y diaforesis profusa, con sensación angustiosa y palidez. También causa IC aguda, EPA, arritmias y hemorragia intraparenquimatosa cerebral.
Predomina la secreción de noradrenalina
