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Fisiopatología II > ACC3b > Flashcards

ACC3b Flashcards

1
Q

¿Qué es la ERC?

A

Aquella que presenta alteraciones de la estructura o función del riñón, presentes por 3 o + meses, con implicancias para la salud

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2
Q

Criterios de alteraciones de ERC

A
  1. Marcadores de daño renal (1 o +):
    – Albuminuria (≥ 30 mg en 24 h, o índice alb/crea ≥ 30 mg/g)
    – Alteraciones del sedimento urinario
    – Alteraciones electrolíticas y otras por desórdenes tubulares
    – Alteraciones histológicas
    – Alteraciones imagenológicas
    – Historia de trasplante renal
  2. Función renal: VFG < 60
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3
Q

Prevalencia de ERC

A

Es cerca del 11% en países desarrollados.
En Chile, van entre 3 - 12%

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4
Q

¿Cuáles son las principales causas de ERC?

A

La DM y la HTA

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5
Q

FR de ERC

A
  1. DM
  2. HTA
  3. Obesidad
  4. Tabaquismo
  5. Edad > 60 años
  6. Enfermedades CV
  7. Antecedente de AKI
  8. Bajo peso al nacer
  9. Bajo NSE
  10. Litiasis u obstrucción urinaria
  11. ITU recurrente
  12. Fármacos nefrotóxicos
  13. Historia familiar de enfermedades renales
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6
Q

¿Cómo se ve el daño histológico en ERC?

A

Hay daño progresivo y acumulativo, que se traducirá en fibrosis de distintas estructuras del parénquima renal, lo que se manifestará como glomérulo-esclerosis, fibrosis túbulo-intersticial, y ateroesclerosis, pudiendo también haber fibrosis de membrana basal

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7
Q

¿Cuál sería el biomarcador ideal de la VFG?

A

Uno biológicamente inerte, que filtrase libremente por el glomérulo, sin ser reabsorbido ni secretado a nivel tubular. Su clearance representaría la VFG. La inulina tiene estas características, pero su uso es limitado en la práctica clínica

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8
Q

¿Qué es la creatinina?

A

Sustancia endógena, que filtra libremente en el glomérulo y que es fácil de medir en la práctica clínica

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9
Q

Limitaciones del clearance de creatinina para medir VFG

A

La creatinina presenta 10 a 20% de secreción tubular, reabsorción tubular, producción variable (dependiente de masa muscular, edad, sexo, raza, dieta), y además su manejo tubular es modificado por fármacos.
Además, la realización de clearance de creatinina de 24 h es engorroso, y tiende a sobreestimar el clearance de inulina (y por ende la VFG)

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10
Q

Consideraciones para estimar VFG a partir de creatinina

A
  1. Un grupo de px con creatinina plasmática normal YA presentan disminución de VFG
  2. La relación entre VFG y creatinina NO es lineal. Las variaciones de creatinina a valores altos (sobre 2 o 3) repercuten en menor medida en la VFG que variaciones en valores más bajos (< 1.5 aprox)
    No obstante, SIEMPRE debe ocuparse una ecuación para estimar VFG y NO usar directamente el valor de creatinina
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11
Q

Modelo de nefrectomía 5/6

A

Es un modelo para entender la ERC, donde se extrae un riñón de un animal, y se realiza isquemia por ligadura en 2/3 del otro riñón, quedando indemne solo 1/6 de la masa renal total. Esto aumenta la creatinina plasmática, parámetros nitrogenados y evidencia proteinuria.
Así se estudian adaptaciones funcionales y estructurales que se dan en nefrones remanentes

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12
Q

Alteraciones funcionales en ERC

A

Hay aumento de VFG en nefrones remanentes, por vasodilatación de arteriola aferente, que lleva a aumento de flujo plasmático y aumento de presión intraglomerular, con el consiguiente aumento de presión transcapilar.
Este aumento compensatorio de VFG generará adaptaciones estructurales en los nefrones remanentes

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13
Q

Alteraciones estructurales en ERC

A

Hipertrofia de células glomerulares, que no se acompaña de aumento del número de células epiteliales por glomérulo (no hay hiperplasia).
Así, frente a mayor volumen glomerular, sin aumento del número de células, hay disminución de la densidad celular

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14
Q

Consecuencias de la mal adaptación en ERC

A

Hay daño celular del glomérulo. La hipertensión glomerular genera daño capilar, llevando a aumento de permeabilidad y formación de aneurismas.
Además, hay daño podocitario, con borramiento de sus procesos y su fusión, habiendo desprendimiento de la MBG y activación en etapas más avanzadas

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15
Q

Áreas denudadas del glomérulo

A

Estarán sometidas a aumento de permeabilidad y presión glomerular aumentada, favoreciendo acumulación de proteínas de gran tamaño (fibrina, Ig) y la activación del complemento, llevando a acumulación de material hialino en glomérulos

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16
Q

¿Qué provoca la injuria mecánica e inmunológica en el glomérulo?

A

Gatilla daño endotelial y podocitario, promoviendo producción y proliferación de MEC por células epiteliales parietales o células mesangiales causando glomeruloesclerosis.
A nivel histológico, este daño es progresivo, pasando por esclerosis focal y segmentaria, y culminando en glomeruloesclerosis nodular

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17
Q

¿Qué se produce al final por el daño glomerular?

A

Se produce proteinuria y caída del coeficiente de ultrafiltración, que es una medida del número de poros pequeños que permiten la filtración de agua y solutos pequeños

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18
Q

Daño más allá del glomérulo

A

La oclusión de capilares, activación de señales inflamatorias y disfunción endotelial, hacen que el daño se extienda más allá del glomérulo, porque estas alteraciones en capilares peritubulares afectan también al túbulo e intersticio

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19
Q

¿Qué provoca la presencia de proteinuria por permeabilidad aumentada?

A

Activa un fenómeno inflamatorio que perpetúa e independiza el daño renal. Las proteínas filtradas como albúmina se reabsorben a nivel tubular, gatillando activación del complemento y estrés oxidativo. Esto provoca activación de señales proinflamatorias (MAC, NF-κβ, STAT), con la consiguiente infiltración de células inflamatorias y activación de TGF-β.
Todo esto produce fibrosis tubulointersticial. Este fenómeno inflamatorio local, también es sistémico (elevando biomarcadores inflamatorios en plasma)

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20
Q

Aumento de especies reactivas de O2 y N

A

El estímulo inflamatorio gatilla este aumento, produciendo un desbalance que genera estrés oxidativo.
El estrés oxidativo constituye un estímulo para la activación del RAAS (SRAA), que no solo tiene efectos hemodinámicos y renales, sino también proinflamatorios

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21
Q

Activación del SRAA en ERC

A

Resulta central, pues favorece acción de NF-κβ y TGF-β. Esto lleva a:
1. Aumento de citoquinas y quimioquinas a nivel renal, y activación de mastocitos
2. Activación de miofibroblastos, células mesenquimales y aumento del colágeno y metaloproteinasas (MMP)
El resultado: más fibrosis, daño tubular, hipertensión glomerular y albuminuria

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22
Q

Hiperglicemia y ERC

A

Desde estadíos muy precoces de la enfermedad, la hiperglicemia causa hiperfiltración con aumento de VFG, microalbuminuria y daño celular, desencadenando con el tiempo un descenso de la VFG y ERC avanzada junto con alto riesgo CV

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23
Q

Mecanismos de daño asociados a hiperglicemia

A

Son principalmente cambios a nivel de hemodinamia renal, activación del SRAA, inflamación crónica, isquemia y estrés oxidativo, lo que culmina en daño de estructuras a nivel renal (glomérulo, podocitos y tubulointersticial), consolidándose así la nefropatía diabética

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24
Q

¿A qué se asocia la nefropatía diabética?

A

A hiperfiltración renal, consecuencia de vasodilatación de arteriola aferente (por factores tanto vasculares como tubulares) en conjunto con vasoconstricción de arteriola eferente (por factores vasculares, algunos dependientes de Ang II y endotelina I)

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25
Q

¿Cuál es el resultado de la hiperfiltración renal por nefropatía diabética?

A

Aumento de presión intraglomerular, lo que genera daño del glomérulo y de estructuras del nefrón.

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26
Q

¿Qué otros factores median la hiperfiltración renal en la nefropatía diabética?

A

Esta hiperfiltración también es mediada por la hiperglicemia en sí, por la GH, ácidos orgánicos como el lactato, la ingesta proteica y la expansión del VEC

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27
Q

Histología en nefropatía diabética

A
  1. Primero ocurre expansión mesangial difusa con proliferación del mesangio, lo que luego genera nódulos, producto de la expansión mesangial y acumulación de MEC
  2. En estadios más avanzados hay dilataciones, microaneurismas y depósitos de material hialino a nivel subintimal, culminando en la obsolescencia del glomérulo
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28
Q

Prevención de la progresión de la ERC

A

Es fundamental intervenir en las causas de ERC: prevenir HTA, DM y todos los FR asociados a ERC.
Además, es necesario instaurar medidas para disminuir la progresión de la enfermedad: manejo de HTA, proteinuria, dislipidemia, glicemia, estado AB, dieta, y otros como manejo de anemia y del equilibrio Ca2+/P

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29
Q

Proteinuria y ERC

A

A menor cantidad de masa renal remanente, mayor proteinuria, por lo que esta es un buen indicador de la cantidad de nefrones remanentes.
El deterioro de la función renal es mucho más rápido en px con proteinuria > 3 g.
La proteinuria tiene un rol importante en la progresión de la ERC

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30
Q

¿Qué característica tienen los IECA sobre la proteinuria?

A

El enalapril, además de su efecto antihipertensivo, tiene un efecto antiproteinúrico que no tienen otros fármacos, protegiendo más al riñón, y teniendo un efecto protector sobre la progresión de la ERC, siendo este efecto independiente de su efecto antihipertensivo

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31
Q

PA y ERC

A

A mayor PAM más rápido es el deterioro de función renal, efecto que es mayor en px con proteinuria en comparación a sin proteinuria.
Además, px con PAS > 140 mmHg tienen mayor riesgo de progresión de ERC, en comparación a PAS menores

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32
Q

¿Cuál es el principal tto actual para ERC?

A

Evitar la proteinuria y manejo adecuado de PA son intervenciones que disminuyen la progresión de ERC.
Por esto, el principal tto actual son IECA, ya que disminuyen hipertensión intraglomerular, proteinuria y fenómenos inflamatorios relacionados, con lo cual además disminuyen fibrosis 2° en el riñón

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33
Q

Acidosis metabólica y ERC

A

La acidosis metabólica tiene un rol importante en la ERC, por lo que su manejo también lo es.
Una bicarbonatemia baja se asocia a mayor incidencia de progresión de falla renal

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34
Q

¿Por qué la acidosis metabólica provoca daño renal?

A

En primera instancia en ERC, los nefrones aumentan la producción de amonio, activando la vía alterna del complemento y síntesis de mediadores proinflamatorios. Además, se activa un mecanismo dependiente de endotelina que genera vasoconstricción e inflamación.
Todo esto conlleva a fibrosis intersticial renal

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35
Q

Tto con bicarbonato oral

A

Px con ERC con VFG 15-30 y bicarbonato plasmático en 16-20, al ser suplementados con bicarbonato oral, disminuyen significativamente su progresión a ERC terminal comparado a px que no reciben la terapia

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36
Q

Metabolismo lipídico en ERC

A

Px con ERC tienen riesgo CV aumentado, y la dislipidemia es un FR tanto para ERC como para enfermedad CV.
En la ERC hay alteración de lipoproteínas

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37
Q

Uso de hipolipemiantes en ERC

A

Se ha planteado el uso de hipolipemiantes como estatinas en ERC, ya que muestra beneficios antiinflamatorios 2° a los efectos pleiotrópicos de estos fármacos.
Sin embargo, el potencial beneficio no se ha replicado consistentemente en otros estudios

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38
Q

Metabolismo de HdC en ERC

A

Es importante controlar la glicemia para prevenir la nefropatía diabética, ya que la hiperglicemia es mecanismo de daño y progresión de la ERC.
Hay asociación entre niveles de HbA1c con la incidencia de ERC terminal en px con DM2: a mayores niveles de HbA1c, mayor incidencia de ERC terminal

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39
Q

¿Las alteraciones renales por hiperglicemia son reversibles?

A

Son en parte reversibles con un adecuado control glicémico.
Px con DM1 con trasplante de páncreas revierten las alteraciones glomerulares y tubulointersticiales de la nefropatía diabética

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40
Q

Control glicémico con iSGLT2 en ERC

A

Al inhibir este transportador del TCP, se obtiene un efecto glucosúrico, diurético osmótico y de natriuresis. Además, hay beneficios al sistema CV.
Su uso mejora desenlaces renales en px con DM2 con ECV o FRCV

41
Q

¿Por qué el uso de iSGLT2 trae beneficios renales y CV?

A

La glucosuria genera balance calórico negativo, y con esto menor adipogénesis y menor generación de mediadores proinflamatorios.
También, el mejor control metabólico genera menor glucotoxicidad y menor inflamación; la natriuresis conlleva un mejor control de PA y aumento de feedback tubuloglomerular con la correspondiente contracción de arteriola aferente, disminuyendo la hipertensión intraglomerular

42
Q

Metabolismo del ácido úrico en ERC

A

A menor VFG aumentan los niveles de ácido úrico, que tiene un efecto pro-oxidante a nivel celular, activa el eje RAA, genera disfunción endotelial y vascular.
Todo esto lleva a daño renal por glomeruloesclerosis, hipertensión glomerular y daño tubulointersticial

43
Q

¿Es útil el uso de fármacos para manejar hiperuricemia en ERC?

A

Se propuso que estos fármacos podrían mejorar los desenlaces de la ERC, pero en un estudio no se vieron diferencias significativas versus placebo

44
Q

¿Qué es el síndrome urémico?

A

Conjunto de manifestaciones clínicas derivadas de la progresiva y sostenida disfunción de la funciones tanto exocrinas como endocrinas de los riñones

45
Q

Aspectos patogénicos básicos del síndrome urémico

A

Son 4:
1. Menor excreción de electrolitos y agua
2. Menor excreción de solutos orgánicos (toxinas urémicas)
3. Disminución en síntesis de hormonas renales
4. Mecanismos de compensación de insuficiencia renal que generan cambios de inadaptación

46
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Dermatológico

A

Prurito, palidez, escarcha urémica, edema

47
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Musculoesquelético

A

Osteodistrofia renal, debilidad muscular, atrofia muscular, artropatía amiloide por depósitos de β2-microglobulina, retardo pondoestatural en niños

48
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Hematológico

A

Anemia, disfunción plaquetaria, alteraciones de respuesta inmune innata y adaptativa

49
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Electrolítico

A

Hiperkalemia, acidosis metabólica, hiponatremia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperuricemia

50
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Cardiopulmonar

A

HTA, pericarditis, ICC, edema pulmonar, cardiopatía coronaria, calcificaciones vasculares y valvulares

51
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Endocrino

A

Insulinorresistencia, hiperlipidemia, disfunción sexual, hiperparatiroidismo y calcificaciones heterotópicas, activación del eje RAA

52
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Gastrointestinal

A

Anorexia, náuseas, vómitos, malnutrición proteica y calórica, fetor urémico

53
Q

Manifestaciones clínicas del sd urémico: Neurológico

A

Encefalopatía, convulsiones, neuropatía periférica, alteraciones en reflejos osteotendíneos

54
Q

Tipos de solutos manejados a nivel renal

A
  1. (Clase A) Aquellos cuya excreción se altera progresivamente con la declinación de la VFG
  2. (Clase B) Aquellos cuya excreción se altera en estadios avanzados de la ERC
  3. (Clase C) Aquellos que se mantienen bastante inalterados hasta estadios terminales, por los distintos mecanismos de adaptación que operan en nefrones remanentes
55
Q

¿Cómo se mantiene el balance de solutos a nivel renal?

A

La excreción de un soluto depende de la VFG y de la reabsorción y secreción tubular, por lo que el balance puede mantenerse pese a la reducción de VFG mediante, por ej, reducción en reabsorción tubular. Así, los nefrones remanentes pueden ajustar el manejo tubular de un soluto como adaptación a la disminución de unidades nefronales funcionantes

56
Q

¿Cuáles solutos pueden mantener su balance en ERC?

A

El equilibrio de Na+, agua y K+ puede mantenerse hasta etapas tardías de ERC (soluto clase C).
El fósforo puede mantenerse hasta que la filtración baja de 30 (soluto clase B), fundamentalmente por aumento en su excreción fraccional por PTH, hasta que esta se hace insuficiente para mantener la fosfaturia ante la disminución de carga filtrada de fosfato, produciéndose hiperfosfatemia

57
Q

Alteraciones en manejo de agua y Na+

A

Estos se mantienen en balance neutro hasta etapas tardías de la ERC. La instalación de edemas y disnatremias no ocurre hasta fases terminales de la enfermedad

58
Q

Manejo de Na+ en ERC

A
  1. En etapas tempranas: el transitorio aumento en balance de Na+ se contrarresta con aumento de secreción de atriopeptina por mayor dilatación de aurícula derecha, permitiendo aumentar excreción de Na+ en nefrones remanentes
  2. En etapas tardías: el aumento de carga filtrada de urea produce diuresis osmótica que induce mayor natriuresis, contribuyendo a su excreción
59
Q

Manejo de agua en ERC

A

La mayor excreción fraccional de agua se da por menor expresión de canales AQP-2 en túbulos colectores, así como por menor tonicidad medular, consecuencia de la diuresis osmótica.
Debido a esto, en estadios finales de ERC se pierde la capacidad de concentrar la orina, excretándose orina isoosmótica en relación al plasma (isostenuria)

60
Q

Alteraciones en manejo de K+

A

Se altera en etapas avanzadas de ERC. Esto porque el mismo aumento de kalemia induce mayor carga filtrada y por ende excretada de K+. Además, el hiperaldosteronismo propio de la ERC permite la mantención de kaliuria y aumento de excreción colónica de K+, impidiendo la instalación de hiperkalemia hasta fases avanzadas de la nefropatía

61
Q

Factores que impiden la mantención de niveles normales de K+, llevando a hiperkalemia

A
  1. VFG < 15, ya que limita la capacidad de secretar K+ en nefrones distales
  2. Acidosis metabólica concomitante, 2° a ATR distal con menor producción de amonio o a hipoaldosteronismo hiporreninémico propio de nefropatía diabética
  3. Trangresiones alimentarias
  4. Uso de IECA / ARAII
62
Q

Alteraciones en equilibrio AB

A

La acidosis metabólica es central en la enfermedad, elevando la morbimortalidad de los px en quienes no se corrige

63
Q

Consecuencias de la acidosis metabólica en ERC

A
  1. Alteraciones del metabolismo proteico, aumentando el catabolismo de estas y contribuyendo a balance nitrogenado negativo
  2. Insulinorresistecia y alteraciones en ejes hormonales (GH e IGF-1)
  3. Activación del complemento, inflamación sistémica
  4. Aumento en actividad del SRAA y de endotelina (ET-1)
64
Q

Relación entre excreción de H+ y nefrones remanentes

A

La excreción de H+ por unidad de filtración glomerular no difiere entre riñones enfermos y sanos frente a sobrecargas de ácidos fijos, de modo que los nefrones remanentes pueden aumentar la amoniogénesis al avanzar la ERC, evitando la instalación de acidosis metabólica con VFG > 50.
Por lo tanto, la presencia de esta alteración es consecuencia de disminución en el número de unidades nefronales funcionales

65
Q

¿Qué ocurre con el equilibrio AB si la VFG baja de 50?

A

Traspasado este umbral, disminuye la capacidad de aumentar la amoniogénesis por pérdida importante del número de nefrones remanentes. La acumulación de ácidos fijos es parcialmente tamponada por carbonato óseo y músculo esquelético, habiendo acidosis metabólica con anion GAP normal.
Con VFG < 30 hay acumulación de fosfatos, lo que contribuye a aumentar el anion GAP

66
Q

Relación entre HTA y ERC

A

Es bidireccional, ya que la HTA no tratada puede deteriorar a largo plazo la función renal al producir nefroangioesclerosis, así como la ERC puede generar HTA o empeorar el control de las cifras tensionales en px ya hipertensos

67
Q

Mecanismos de generación de HTA en ERC I

A

Son variados. La reducción de masa glomerular disminuye la excreción de Na+ y hay incremento en síntesis de renina por el aparato yuxtaglomerular. El consiguiente aumento de Ang II, junto con la disminución de la excreción de Na+, produce un balance positivo de Na+ que expande el VEC, así como contribuye a aumentar el tono vascular periférico

68
Q

Mecanismos de generación de HTA en ERC II

A

La disfunción endotelial y activación del SNS contribuyen a generar vasoconstricción, a aumentar síntesis de Ang II y a la retención de Na+.
Todo esto más los mecanismos anteriores producen un aumento en la PA sistémica

69
Q

¿Cuál es el principal mecanismo hipertensógeno en ERC avanzada?

A

En etapas tempranas de ERC los mecanismos son variados, pero al progresar la falla renal, el principal es la expansión del VEC por balance positivo de Na+ y agua.
Pese a esto, la existencia de HTA permite asegurar excreción renal de Na+, de acuerdo con el mecanismo de natriuresis por presión

70
Q

Fenómeno de escape a la aldosterona y natriuresis por presión

A

En px con ERC, el aumento patológico del SRAA disminuye la capacidad natriurética del riñón, lo cual es parcialmente compensado por la transmisión de la HTA sistémica a los capilares glomerulares favoreciendo la excreción de Na+.
Así, este balance permite asegurar un nivel de natriuresis y evitar la formación de edema hasta etapas avanzadas de la enfermedad

71
Q

Relación entre anemia y ERC

A

La anemia es muy prevalente en px con nefropatías crónicas. Los niveles de hematocrito se correlacionan negativamente con los niveles plasmáticos de nitrógeno ureico (BUN) en px con ERC

72
Q

Anemia como predictor de morbimortalidad en px con ERC

A

Incrementa el riesgo de ACV/accidente isquémico transitorio, enfermedad ateroesclerótica, enfermedad vascular periférica, IAM, IC, hospitalización, mortalidad por todas las causas e, importantemente, necesidad de terapia de reemplazo renal

73
Q

¿Cuál es el principal mecanismo de ERC involucrado en la anemia?

A

Son numerosos, pero el principal es el déficit de síntesis de EPO por parte de células intersticiales peritubulares, déficit que se acentúa conforme progresa la nefropatía

74
Q

Otros mecanismos involucrados en la anemia en ERC

A

Menor vida media de eritrocitos, déficit de hierro, alteraciones en utilización del hierro por inflamación sistémica y mediada por efectos de hepcidina, déficit de vitamina B9 y B12, y resistencia a la acción de EPO por toxinas urémicas y PTH

75
Q

Déficit de EPO en ERC

A

Para un mismo nivel de Hb en px anémicos, aquellos con ERC tienen menores niveles de EPO circulante. Esto porque la principal fuente secretora de EPO son las células intersticiales peritubulares de los nefrones, cuya actividad endocrina disminuye progresivamente durante la historia natural de ERC

76
Q

Resistencia a la acción de EPO en ERC

A

Esta resistencia es por parte de la MO, y la PTH juega un rol también.
Px sometidos a paratiroidectomía ven incrementados sus niveles de Hb, así como también ven reducidas las dosis de EPO recombinante necesarias para lograr los targets deseados de Hb

77
Q

Alteraciones en metabolismo férrico en ERC

A

Son variadas. Hay menor absorción duodenal (por regulación negativa de la hepcidina en transportadores DMT-1 en dominio apical y ferroportina en dominio basolateral) y aumento de pérdidas por coagulopatía urémica

78
Q

Alteración de eritroferrona en ERC

A

La menor eritropoyesis por menor EPO lleva a menor secreción de eritroferrona por los precursores eritroides. Esta tiene acción negativa sobre la síntesis de hepcidina, por lo que este efecto se impide. Esto sumado al aumento de citoquinas proinflamatorias de la ERC lleva a un incremento en la producción de hepcidina, perpetuando el trastorno en la mala utilización del hierro circulante y la anemia de enfermedades crónicas propia de estos px

79
Q

Manejo de la anemia renal

A

Incluye suplementación con ácido fólico, vitamina B12 y hierro si hubiera déficit, prefiriendo vía parenteral para este último.
Asimismo, un pilar importante es el uso de agentes estimuladores de eritropoyesis (AEE), siendo el más usado la EPO recombinante humana

80
Q

Síntesis de EPO en condiciones de normoxia e hipoxia

A

En condiciones de normoxia, la enzima prolil-hidroxilasa hidroxila al factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF), permitiendo su reconocimiento y degradación por proteosoma. En hipoxia, esta degradación de HIF no ocurre, estabilizándose y siendo capaz de dimerizar y traslocar al núcleo para inducir síntesis de EPO

81
Q

Nuevos agentes terapéuticos para la anemia renal

A

El mecanismo de síntesis de EPO por hipoxia no funciona bien en ERC, por lo que el uso de inhibidores de prolil-hidroxilasa da la ventaja de estabilizar HIF en condiciones de normoxia, aumentando su síntesis de forma hipoxia-independiente, particularmente en MO.
Algunos fármacos son Roxadustat, Vadadustat y Daprodustat

82
Q

Ventajas de los inhibidores de prolil-hidroxilasa

A

Destaca no solo la mayor disponibilidad de EPO endógena, sino también una optimización del metabolismo férrico, al disminuir la síntesis de hepcidina y aumentar la de aquellas proteínas involucradas en absorción y transporte de hierro (DMT-1, ferroportina, DcytB, transferrina)

83
Q

Rol del hueso en ERC hace 2 décadas

A

Era más bien pasivo, ya que aportaba carbonatos como masa tamponante para ácidos fijos que se acumulaban con la progresiva disminución de la VFG, y por el efecto que genera el hiperparatiroidismo en el aumento de la resorción ósea mediada por actividad osteoclástica

84
Q

¿Qué se sabe actualmente del rol del hueso en ERC?

A

Se sabe que además participa desde etapas tempranas de ERC por secreción de hormonas con rol activo en regulación mineral del Ca2+ y fósforo.
Así, la regulación del metabolismo fosfocálcico debe entenderse como interrelación entre paratiroides, riñón y hueso o, en otras palabras, entre PTH, 1.25-dihidroxi-colecalciferol (vit D o calcitriol) y FGF-23 (o fosfatonina), respectivamente

85
Q

¿Qué ocurre con el calcitriol en la ERC?

A

Durante la progresiva disminución de funciones exocrinas y endocrinas del riñón hay disminución en la 1-α-hidroxilación renal del 25-hidroxi-colecalciferol, reduciéndose progresivamente las concentraciones de calcitriol (o vit D activada) en plasma

86
Q

¿Qué ocurre con la fosfemia en ERC?

A

En etapas precoces, la caída de VFG genera elevaciones transitorias en fosfemia que son reestablecidas por incremento de síntesis y secreción de PTH por paratiroides, por lo que la fosfatemia es mantenida a expensas de un hiperparatiroidismo 2°

87
Q

¿Cómo la PTH regula la fosfemia?

A

PTH inhibe la reabsorción tubular proximal de fosfato mediante inhibición del cotransportador sodio/fosfato inorgánico (NPT2).
Así, la fosfatemia es mantenida gracias a un aumento en la excreción fraccional de este anión

88
Q

¿Qué ocurre con la fosfemia cuando la VFG < 30?

A

Aquí la disminución en la carga filtrada disminuye a niveles inferiores a la excreción fraccional de fosfato, lo que sumado al aumento de resorción ósea y a la movilización de fosfato desde el hueso al plasma, determina la instalación de hiperfosfatemia

89
Q

¿Por qué se instala hipocalcemia tras la aparición de hiperfosfatemia en ERC?

A

Por 2 mecanismos:
1. Por défcit de calcitriol mediado por menor 1-α-hidroxilación renal, lo que condiciona menor absorción intestinal.
2. Depósito del Ca2+ como cristales de fosfato cálcico en tejidos blandos, particularmente cuando el producto calcio-fósforo excede los 55 mg2/dl2.
Así, el hiperparatiroidismo no logra instalar un cuadro de hipercalcemia durante la historia natural de la enfermedad

90
Q

Consecuencias clínicas de la enfermedad osteometabólica (EOM) en ERC

A

Son variadas: además de hiperfosfatemia, hipocalcemia y osteopenia/osteítis fibrosa que puede verse como “tumores pardos” en Rx de manos; el aumento del producto Ca2+-P produce calcificaciones heterotópicas o metastásicas en vasculatura, miocardio, válvulas cardíacas, tejido musculotendíneo y, bajo ciertas condiciones, puede contribuir a producir calcifilaxis

91
Q

¿Qué es la calcifilaxis?

A

Se caracteriza por depósito de cristales fosfocálcicos en vasos de piel y tejido adiposo, generando microtrombosis, ulceración, necrosis, sobreinfección y eventualmente la muerte

92
Q

Temporalidad de instalación de los eventos de la EOM

A

Las alteraciones en concentraciones de P y Ca2+ son tardías, y son precedidas por elevaciones tempranas de niveles de FGF-23, seguido por disminución de calcitriol y, finalmente, elevación de PTH cuando la VFG baja de 60, en consonancia con la disminución del estímulo negativo que ejerce el calcitriol sobre la secreción de PTH

93
Q

Metabolismo proteico en ERC

A

Hay que considerar 2 cosas importantes:
1. Las dietas ricas en proteínas aceleran la progresión del daño renal al producir daño tubulointersticial (en condiciones de daño en la barrera de filtración)
2. En la progresión de ERC se instala un estado catabólico proteico que expone a los px a estados de desnutrición proteica, lo que se conoce como “Protein Energy Wasting”

94
Q

¿Cómo afecta la acidosis metabólica en la desnutrición proteica en ERC?

A

Contribuye a mantener un estado catabólico al instalar un balance nitrogenado (-), porque aumenta los niveles de inflamación sistémica, induce alteraciones endocrinas que impiden el anabolismo proteico (insulinorresistencia, déficit de leptina, resistencia a acción de GH/IGF-1) y aumenta la expresión de proteínas de la vía ubiquitina/proteasoma dependiente de ATP que proteoliza proteínas musculares

95
Q

¿Qué otra cosa induce la acidosis metabólica con respecto a la desnutrición proteica?

A

Induce la expresión de la enzima cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada, la que cataliza irreversiblemente la degradación de aminoácidos de cadena ramificada, induciendo su oxidación y catabolismo

96
Q

Las vías enzimáticas de desnutrición proteica inducidas por acidosis metabólica, ¿por cuál otro factor son inducidas?

A

Por el aumento en la actividad transcripcional de NF-κβ, por lo que es esperable que los estados proinflamatorios, que cursan con aumento de liberación de IL-1, IL-6, TNF-α, entre otros, contribuyan a perpetuar el estado catabólico proteico

97
Q

Estado enteropático por ERC

A

ERC induce un estado enteropático que contribuye a las alteraciones metabólico-energéticas.
Algunas manifestaciones digestivas del sd urémico incluyen anorexia y constipación. Esto, sumado al bajo consumo de fibras, edema de mucosa y alteraciones de motilidad intestinal disminuyen la digestión proteica y su absorción por enterocitos. Esto permite aumentar la biodisponibilidad luminal de proteínas

98
Q

¿Qué ocurre al aumentar la biodisponibilidad luminal de proteínas en intestino?

A

Estas son aprovechadas por bacterias proteolíticas de la microbiota intestinal, aumentando la generación de toxinas urémicas como amoníaco/amonio, aminas, tioles, indoles y p-cresol, produciendo injuria mucosal y favoreciendo así fenómenos de translocación bacteriana, inflamación sistémica y disfunción inmunológica

99
Q

¿Qué ocurre finalmente con el estado enteropático causado por ERC?

A

Se configura un cuadro complejo de inflamación - malnutrición, que termina por generar caquexia, sarcopenia, fragilidad, aumento de predisposición a infecciones y muerte.
Hay que destacar que la intensidad de estas manifestaciones se profundiza con la disminución de la VFG, así como con el aumento de la albuminuria

Fisiopatología II (12 decks)

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