ACC5b Flashcards
¿Qué significa que el hígado sea un órgano con gran reserva funcional?
Que una pequeña parte de la masa hepática es capaz de cumplir las múltiples funciones requeridas para mantener el funcionamiento normal de todo el organismo
¿Cuál es la gran desventaja de la gran reserva funcional del hígado?
Que cuando se empieza a dañar, las posibles manifestaciones clínicas se expresan tardíamente, cuando el hígado ya está muy comprometido, donde se ven limitadas las alternativas terapéuticas
Tipos de daño al hígado
Puede sufrir daño infeccioso, tóxico, metabólico, neoplásico e inmunológico.
1. Puede ser muy agudo y violento, en forma fulminante con insuficiencia hepática aguda con riesgo vital
2. Puede ser crónico progresivo, que lleva a insuficiencia hepática gradual que compromete todas las funciones hepáticas
¿Qué ocurre en el hígado frente a una injuria inicial?
El hígado tendrá una respuesta de inflamación resultando en hepatitis, con daño celular y liberación de enzimas de hepatocitos, donde destacan las transaminasas
Hepatitis aguda
Aquí hay principalmente un infiltrado inflamatorio, y una de las causas relativamente frecuentes es la hepatitis por virus hepatitis
Hepatitis crónica
Inflamación prolongada en el tiempo, apareciendo tejido colágeno que produce fibrosis progresiva del hígado, alterando su estructura micro y macroscópica, haciéndose más firme e irregular, perdiendo masa funcional y reduciéndose su tamaño, a pesar de los intentos de reparación y regeneración, esto es cirrosis hepática (descripción anatomopatológica)
¿Qué produce la fibrosis en los hepatocitos?
Este se distribuye desordenadamente, afectando la circulación sanguínea intrahepática sinusoidal, limitando el aporte de oxígeno y nutrientes a los hepatocitos, lo que limita su capacidad de liberar y remover adecuadamente productos del metabolismo celular
¿Qué se produce en los hepatocitos al final tras todas las alteraciones del daño hepático crónico?
Aumento de resistencia al flujo sanguíneo, abriéndose colaterales y produciendo cortocircuitos porto-sistémicos que desvían la sangre a la circulación sistémica, sin que haya sido depurada por el hígado, llevando a complicaciones propias de DHC e hipertensión portal
Características del etanol
- Tóxico capaz de producir daño directo e indirecto
- Fármaco, porque modifica el metabolismo
- Droga, por su capacidad de producir adicción
- “Nutriente”, por ser una fuente calórica significativa, ya que por cada gramo de etanol hay un aporte calórico de 7 kcal, aunque no se puede considerar como tal
Formas de daño inducido por etanol
Son principalmente 3:
1. Esteatosis hepática alcohólica (hígado graso), por alteraciones metabólicas que llevan a mayor síntesis de lípidos en hígado
2. Hepatitis alcohólica
3. Cirrosis hepática
Hepatitis alcohólica
Estado inflamatorio de presentación aguda y en episodios reiterados por ingesta de altas dosis de etanol en períodos breves, asociados a estados de ebriedad o intoxicación etílica
Cirrosis hepática por alcohol
Estado más avanzado del daño que resulta de ingesta sostenida en el tiempo (años) con episodios de mayor o menor inflamación según el hábito de ingesta del px
¿Qué es la esteatosis?
Etapa inicial de daño resultante de consumo crónico de etanol. Si se detecta a tiempo y el px disminuye el consumo, se puede revertir, lo malo es que suele ser una alteración subclínica
Obesidad y esteatosis
El aumento de obesidad aumenta el riesgo de esteatosis hepática, pero de origen distinto (no alcohólica), sin embargo si se suman ambas condiciones de obesidad y consumo de etanol, el riesgo de esteatosis será mayor
Daño celular directo del etanol
Genera daño directo al producir deshidratación de membranas (es un antiséptico, actuando como bactericida a altas concentraciones, pudiendo dañar seriamente las células).
El consumo frecuente de etanol con alcoholemias elevadas altera a todo el organismo
Principales órganos afectados por etanol
Los efectos nocivos agudos se ven principalmente en SNC (por efecto inhibitorio), causando la muerte en casos extremos de alcoholemias de 400 mg/dl.
El otro órgano blanco es el hígado, porque metaboliza el 90% del etanol ingerido
¿Qué ocurre en el hígado expuesto a consumo crónico y elevado de etanol?
Tiene cambios metabólicos intracelulares, que se expresa por inducción del sistema microsomal de oxidación del etanol (MEOS), llevando a formación de acetaldehído.
En cambio, en el consumo ocasional, solo participa la vía de alcohol deshidrogenasa citosólica del hepatocito
Relación NADH/NAD en hígado por etanol
Al metabolizarlo, ocupa NAD como cofactor, generando NADH, tanto en reacción de alcohol deshidrogenasa citosólica como de acetaldehído deshidrogenasa, dentro de la mitocondria.
Esto altera la relación NADH/NAD por el consumo de NAD, que produce alteraciones metabólicas, daño de función mitocondrial, generación de calorías vacías y menor eficiencia en utilización de ATP
¿Qué provoca el cambio en la relación NADH/NAD en hígado?
Aumenta la síntesis de lípidos, produciendo esteatosis hepática; y hay menor actividad del ciclo de Krebs, con la consiguiente disminución en producción de ATP y aumento de ácido láctico por acumulación de piruvato
¿Qué causa el lactato por aumento de ácido láctico?
Interfiere con la excreción de ácido úrico en el riñón, causando gota e hiperuricemia, y un desbalance energético porque el hepatocito tiene sus sistemas enzimáticos inducidos, con mayor tasa metabólica, aumentando su requerimiento de O2, pero habiendo menor generación de ATP (además de su deficiente utilización), generando calorías vacías, lo que agrava el desbalance energético llevando a necrosis o activación de mecanismos apoptóticos
¿Cuál es el principal responsable del efecto tóxico indirecto del etanol?
La actividad de MEOS y alcohol deshidrogenasa generan acetaldehído. El consumo crónico de etanol altera la función mitocondrial, disminuyendo la actividad de acetaldehído deshidrogenasa, incrementando el acetaldehído y sus efectos tóxicos, siendo este el principal responsable
¿Cómo el acetaldehído produce daño hepático?
Se une a proteínas estructurales formando aductos, determinando cambios en sus características antigénicas, lo que gatilla una respuesta inflamatoria autoinmune, desarrollando un potente proceso inflamatorio que lleva a más daño celular
Endotoxinas del intestino en daño hepático alcohólico
La inflamación se ve favorecida por el paso de endotoxinas provenientes del intestino, producto del cambio en su permeabilidad
Acetaldehído e hipertensión portal
El acetaldehído induce síntesis de colágeno por estimulación de células estrelladas, formando bandas de tejido fibroso que se disponen de forma desorganizada en el parénquima hepático, generando hipertensión portal
¿Dónde ocurre el mayor daño hepático por etanol?
En la zona 3 del acino hepático, producto de la mayor concentración de acetaldehído, además de la menor disponibilidad de O2 en esta zona
Generación de calorías vacías en el daño hepático por etanol
En el px alcohólico muchas veces hay déficit en consumo de nutrientes y cambios metabólicos, que llevan a la generación de calorías vacías, resultando en menor producción de ATP ocupándose este más que nada en la generación de calor.
Esto lleva a malnutrición que se agrava por el compromiso asociado de otros órganos como tubo digestivo y páncreas
¿Importa el tipo de bebida alcohólica en el daño hepático?
No es tan determinante en sí, sino que la concentración y dosis total consumida, además del tiempo y hábito de consumo (frecuencia)
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol
- Sistema nervioso
- Sistema cardiovascular
- Pulmones
- Sistema gastrointestinal
- Músculo
- Aparato reproductor masculino
- Aparato reproductor femenino
- Síndrome alcohólico fetal
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Sistema nervioso
Síndromes de Wernicke y Korsakoff, por toxicidad y déficit de tiamina; Degeneración cerebelosa y Neuropatía periférica
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Sistema CV
Miocardiopatía por toxicidad directa. También HTA por efecto vasopresor
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Pulmones
Predispone a infecciones, incluida TBC
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Sistema GI
Gastritis, Pancreatitis (aguda y crónica), por efecto de toxicidad.
En intestino hay aumento de permeabilidad, permitiendo el paso de bacterias y enterotoxinas hacia la circulación porta
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Músculo
Rabdomiolisis
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Aparato reproductor masculino
Atrofia testicular por efecto directo, llevando a disminución en niveles de testosterona, lo que favorece la feminización al aumentar secundariamente los receptores de estrógenos y estar disminuida la metabolización de hormonas femeninas y la excreción de sus metabolitos por DHC
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Aparato reproductor femenino
Infertilidad y Aborto espontáneo
Compromiso de otros órganos por consumo crónico de etanol: Sd alcohólico fetal
Se da en hijos de madres que durante el embarazo han estado consumiendo etanol, alterando la embriogénesis, con malformaciones, sobre todo en SN (alteraciones en cuerpo calloso), así como también retraso del crecimiento en forma global
Síndromes asociados a la insuficiencia hepática
I. Sd de hipertensión portal
II. Sd ascítico
III. Sd edematoso
IV. Sd de encefalopatía hepática
V. Sd ictérico
VI. Sd colestásico
VII. Sd hemorragíparo
VIII. Infecciones
IX. Sd hepatorrenal
X. Sd hepatopulmonar
XI. Alteraciones hormonales
Síndrome de hipertensión portal
Aumento de la presión en sistema porta. Se da por fibrosis progresiva del hígado que altera la estructura del parénquima hepático, determinando una gran resistencia al flujo sanguíneo de la circulación a nivel sinusoidal
¿Por qué se da la hipertensión portal?
Todo el proceso se asocia a fibrosis progresiva. Inicialmente hay alteraciones de células endoteliales sinusoidales, perdiendo sus fenestraciones y su capacidad de producir NO (por menor actividad de eNOS), lo que desinhibe a la célula estrellada y célula de Kupffer, promoviendo su activación y favoreciendo la producción de colágeno e inflamación respectivamente
¿Qué provoca el aumento de la presión intravascular sinusoidal?
Dilatación por congestión retrógrada de todos los vasos venosos que convergen hacia el sistema porta.
Los vasos venosos dilatados generan várices, que son susceptibles de traumatismos y ruptura, especialmente en esófago
¿Qué característica tienen las dilataciones varicosas por hipertensión portal?
Protruyen al lumen y tienen pared alterada y debilitada, siendo propensos ante cualquier traumatismo (como deglución de un alimento mal triturado y firme) de erosionar su mucosa y generan una lesión, llevando a hemorragia digestiva alta, extremadamente grave
¿Cómo se manifiesta la hemorragia variceal?
Como hematemesis y/o melena. Su gravedad se da por hipovolemia, tendencia al shock y descompensación de otros sistemas, lo que tiene como condición de riesgo crítico preexistente la menor síntesis de factores de coagulación por déficit de función del hepatocito, predisponiendo a que cualquier hemorragia sea profusa y abundante
¿Por qué se agrava el compromiso de hemostasia secundaria en el DHC?
Por la trombocitopenia, por el secuestro de plaquetas a nivel esplénico producto de la esplenomegalia congestiva debida a la hipertensión portal
Síndrome ascítico
Ascitis es líquido libre en cavidad peritoneal, en la cirrosis este líquido fluye desde el intravascular al intersticio sobrepasando la capacidad de la circulación linfática para captarlo y conducirlo de vuelta a la circulación sistémica, cayendo en cavidad peritoneal
Mecanismos que favorecen la formación de ascitis en DHC
- Aumento de presión en territorio esplácnico
- Vasodilatación y aumento de permeabilidad a nivel esplácnico
- Caída de presión oncótica por hipoalbuminemia (por menor capacidad de síntesis proteica)
- Activación del SRAA
Mecanismos que favorecen la formación de ascitis en DHC: Aumento de presión en territorio esplácnico
Es consecuencia de la hipertensión portal, ya que la presión hidrostática elevada actúa como fuerza que moviliza líquido desde el intravascular hacia el intersticio
Mecanismos que favorecen la formación de ascitis en DHC: Vasodilatación y aumento de permeabilidad esplácnica
Se da por procesos inflamatorios crónicos con períodos de reactivación; la liberación de mediadores de inflamación también contribuye, entre ellos está el NO producido por macrófagos activados (iNOS)
Mecanismos que favorecen la formación de ascitis en DHC: Activación del SRAA
Se expresa como hiperaldosteronismo 2°, habiendo mayor reabsorción de Na+ y retención de agua, como mecanismo compensatorio a la disminución del VAE, por fuga del líquido intravascular al intersticio (a pesar de haber volemia total aumentada)
¿Cómo se favorece el hiperaldosteronismo 2° en DHC?
Se favorece por la menor capacidad hepática para metabolizar y degradar la aldosterona
Síndrome edematoso
El balance positivo de Na+ y agua junto a hipoalbuminemia contribuyen al edema, que es más evidente en zonas de mayor acción de la gravedad (extremidades, o espalda lumbar si el px está acostado)
Síndrome de encefalopatía hepática I
Resultado de varias alteraciones:
1. Disminución de capacidad detoxificadora del hígado, llevando a mayores niveles de amoníaco circulantes
2. HT portal dificulta el paso de sangre, llevando a que la sangre del intestino (que contiene amoníaco producido por microbiota por proteínas de la dieta) se desvía por colaterales, sin ser detoxificada por hígado
Síndrome de encefalopatía hepática II
- Llegada de altos niveles de amoníaco daña la BHE, haciéndola más permeable a otros tóxicos
- Alteración de relación de aminoácidos ramificados/aromáticos, llevando a mayor síntesis de “falsos neurotransmisores”, y habiendo aumento de GABA
Síndrome ictérico
Por menor capacidad de excreción de bilirrubina conjugada (por déficit energético de hepatocitos dañados) y en estados más avanzados menor capacidad del hepatocito para conjugar la bilirrubina (glucuroniltransferasa)
Síndrome hemorragíparo
Tendencia a sangrar por compromiso de la hemostasia principalmente secundaria, por disminución de la capacidad de síntesis proteica del hígado (factores de coagulación)
¿Se compromete solo la hemostasia secundaria en DHC?
La hemostasia primaria también se compromete, por la trombocitopenia por alteración en distribución de plaquetas resultado del secuestro esplénico (por HT portal)
Sd hemorragíparo asociado al Sd colestásico
El sd colestásico asociado produce déficit de vit K, necesaria para síntesis de factores II, VII, IX y X, viéndose más afectados.
Sin embargo, aunque se reponga la vit K no se corrige el problema, porque es más relevante el hecho de que el hígado no sea capaz de sintetizar las proteínas
Menor capacidad de defensa del hígado
El etanol cambia la permeabilidad intestinal, aumentándola y favoreciendo que citoquinas y bacterias lleguen al hígado (que tiene menor capacidad de defensa), lo que es más crítico si hay HT portal, porque la sangre del intestino circulará por colaterales sin ser expuesta a la defensa de los macrófagos hepáticos
¿Qué provoca esta menor capacidad de defensa del hígado en DHC?
Hace más probable que toxinas y patógenos lleguen a todo el organismo. Además, al estar descompensado con un proceso inflamatorio, hay mayor liberación de mediadores inflamatorios, aumentando aún más la permeabilidad, alterando la eficiencia de barreras de defensa, teniendo riesgo de peritonitis o infecciones sistémicas graves
Síndrome hepatorrenal
La hiperactividad del SRAA hace que la función renal esté sobre exigida, por lo que frente a complicaciones que lleven a brusca caída del VAE por diarrea, vómitos o hemorragias, se desencadena con mayor facilidad una insuficiencia renal
Síndrome hepatopulmonar
Alteración de relación V/Q (< V/Q).
Se da por altos niveles de NO, que lleva a vasodilatación de vasos pulmonares, especialmente en bases pulmonares, que se evidencia al estar de pie, habiendo aumento de circulación sanguínea en bases, pero no acompañada de aumento de ventilación local. Por esto el px tiene disminuciones de saturación de Hb al levantarse
¿Cuál es la principal alteración hormonal en daño hepático por etanol?
La feminización. Se da por daño directo del etanol en los testículos, en especial en células productoras de testosterona (de Leydig).
Esta disminución de testosterona lleva a mayor expresión de receptores de estrógenos, permitiendo su mayor acción. A esto se suma la menor capacidad de metabolización y degradación de estrógenos
¿Cómo se expresan las alteraciones de testosterona y estrógenos en daño hepático por etanol?
Se expresan por disminución de testosterona con disminución de líbido, de vello axilar y de distribución androgénica del vello pubiano, además de ginecomastia por acción de hormonas femeninas
¿Qué otras alteraciones hormonales se dan en DHC?
- Hipoglicemia por hiperisulinismo relativo, debido a menor degradación de insulina a nivel hepático (además de menor capacidad del hígado de almacenar glucógeno y de contribuir a euglocemia con gluconeogénesis)
- Hiperaldosteronismo 2°, que se intensifica por la menor capacidad de degradación de aldosterona
