5 - Ataxies cérébelleuses Flashcards
Quelles sont les possibles causes d’une ataxie?
- atteinte cérébelleuse
- atteinte vestibulaire
- atteinte proprioceptive
Qu’est-ce qu’une ataxie?
Maladresse ou incoordination des mouvements non dus à une faiblesse musculaire
Vrai ou faux :
Une ataxie cérébelleuse implique nécessairement une lésion du cervelet
Faux,
il peut s’agir d’une atteinte de ses afférences ou efférences.
Ainsi soit l’input est erroné soit l’output ne parvient pas à sa cible.
Peut concerner :
- pédoncules cérébelleux
- n. rouge
- protubérance (pont)
- bulbe
- moelle épinière
Quels sont les signes d’une ataxie cérébelleuse?
- mouvements irréguliers (dyssynergie)
- tremblement d’intention
- dysmétrie
- dysarthie (ébrieuse)
- atteinte oculaire
- tonus diminué
- rebond excessif
- démarche ébrieuse
- polygone de sustentation élargi
Donnez la corrélation entre l’anatomie du cervelet et les symptômes de l’ataxie
- double décussation donc trouble ipsilatéral à la lésion
- cervelet médian en charge de la démarche, stabilité, mouvements oculaires
- hémisphères : tonus et coordination, mvmt oculaires, parole
Vrai ou faux :
la dysarthrie est un symptôme spécifique à l’ataxie cérébelleuse
Vrai (dans le cas des ataxies),
la parole est épargnée dans l’ataxie vestibulaire et l’ataxie sensitive.
Vrai ou faux :
Les ataxies vestibulaires et sensitives présentent des symptômes de vertige
faux,
seule la vestibulaire provoque ce symptôme.
Pourquoi l’ataxie sensitive est aujourd’hui plus rare?
Car c’est une complication trouvée chez les personnes atteintes de la syphilis
Qu’est-ce que la pallesthésie? Dans quel syndrome la retrouve-ton?
Il s’agit de la sensibilité osseuse aux vibration.
Elle est diminuée dans l’ataxie sensitive et d’autant plus lorsque le sujet à les yeux fermés.
Que se passe-t-il chez les personnes atteintes d’ataxie vestibulaire et sensitive lorsqu’elles ferment les yeux?
Vestibulaire : la personne dévie
Sensitive : la personne ne sait plus où sont ses membres (car proprioception perdue, compensée par la vision)
et pallesthésie diminuée
Quelle est la structure la plus ancienne du cervelet? Chez quelles espèces est-elle apparue?
Lobe flocculonodulaire.
Apparu chez les espèces sans yeux fixes, nécessitant un contrôle de ces derniers.
Des quoi sont responsables les lobes antérieur, postérieur et flocculonodulaire?
antérieur : input proprioceptif des membres et du tronc
postérieur : input du cortex et olive inférieure (grosse source d’afférence du cervelet)
flocculo : input vestibulaire de la tête
- contrôle axial des yeux, tronc et tête
Pourquoi pense-t-on que le cervelet joue un rôle cognitif/émotionnel?
Sa taille est directement relié au niveau de jeu social des animaux. Il y a notamment une importante expansion de la taille chez les primates.
Quelles sont les couches du cervelet?
Au nombre de 3 :
- granulaire
- purkinje
- moléculaire
Vrai ou faux :
Les cellules de purkinje sont des cellules excitatrices
Faux,
elles sont GABAergiques, donc inhibitrices.
Donnez les caractéristiques des cellules de Purkinje
- uniquement dans le cervelet
- couche entre moléculaire et granulaire
15 millions de cellules - inhibent les noyaux profonds et vestibulaires.
- arborisation contactée par de nombreuses fibres parallèles excitatrices
D’où proviennent les fibres grimpantes? à quoi sont-elles reliées?
Olive inférieure.
1 fibre grimpante – une cellule de purkinje
D’où proviennent les fibres parallèles?
Des cellules granulaires et ctx cérébelleux
Vrai ou faux : les cellules granulaires sont cholinergiques
faux, glutamatergique
D’où proviennent les fibres moussues? Où terminent-elles?
Tronc cérébral et moelle épinière. Dans la couche granulaire sous forme de rosettes
Donnez des exemple d’interneurones inhibiteurs du cervelet
- cellules en corbeille
- cellules stellaires
- cellules de golgi
Quelle est l’action de chaque interneurone du cervelet?
Corbeille : autour du corps cellulaire d’une C de Purkinje. Peut en inhiber 9
Stellaire : synapse aux dendrites des C de Purkinje
Golgi : inhibent transmission entre fibres moussues et granulaires
Vrai ou faux :
L’afférence spinocérébelleuse dorsale fait une double décussation alors que la ventrale n’en fait aucune
Faux c’est l’inverse.
Dorsal = niveau thoracique et lombaire, pas de décussation
Ventral = niveau lombaire, 2 décussation
Quelles sont les principales afférences du cervelet?
- spinocérébelleuse dorsale
- spinocéréb. ventrale
- cunéocérébelleuse
- olive inférieure
Donnez d’autres afférences du cervelet
- n. vestibulaires
- afférence acoustique, visuelle, trigéminée
- n. réticulaires
- n. de la protubérance (pont)
- input aminergique et cholinergique
- centre nerveux autonome
- système limbique
Vrai ou faux :
Toutes les projections efférentes des noyaux cérébelleux sont excitatrices?
Faux,
exception pour les projections vers l’olive qui sont GABAergiques.
Quels sont les noyaux du cervelet et leurs cibles?
fastigiaux : n. vestibulaires et reticulaires
interposés : thalamus controlatéral, n. rouge, n. du pont, colliculi supérieurs
Dentelés : thalamus n. rouges
Vrai ou faux :
Les n. cérébelleux sont activés par les fibres grimpantes et parallèles
faux,
ils reçoivent des afférences excitatrices de fibres grimpantes et moussues
Que se passe-t-il en cas d’AVC de l’artère cérébelleuse supérieure (SCA) vs inféro-postérieure (PICA)
SCA : atteinte posturale, ataxie des membres supérieurs.
PICA : ataxie du tronc, atteinte oculomotrice
Quels sont les signes témoignant du rôle du cervelet dans l’apprentissage moteur?
- très activé pdt apprentissage d’une nvlle tache motrice
- suractivé pendant le sommeil (consolidation de l’apprentissage)
Vrai ou faux :
les atteintes cérébelleuse sont nécessairement ipsilatérales
faux,
si la maladie est diffuse l’atteinte sera symétrique
Vrai ou faux :
les déficits cérébelleux s’améliorent avec le temps
vrai et faux.
Vrai dans le cas où la lésion n’est pas attribuée à une maladie progressive
Vrai ou faux :
Les maladies dégénératives (ex SEP) ne présentent généralement pas de symptôme de maux de tête, nausées, étourdissement
Vrai, ou alors l’atteinte est très aigue.
Qu’est-ce que la dysdiadochokinésie?
Incapacité à faire des mouvements répétés réguliers
Expliquez ce qu’est la décomposition des mouvements dans l’ataxie cérébelleuse
Le cervelet ne calcule plus les courbe/ n’intègre plus les vecteurs.
Le mouvement devient angulés lorsque la personne veut faire un cercle, une spirale…
En quoi le tremblement dans l’ataxie cérébelleuse diffère de celui de Parkinson?
Le tremblement de l’ataxie se fait à l’action alors que parkinson il est au repos.
Qu’est-ce qu’un tremblement d’intention?
Tremblement qui empire lorsqu’on approche de la cible
Quels sont les 4 classifications des signes cliniques de l’ataxie céréb.
- anomalies oculomotrices
- dysarthrie
- atteinte appendiculaire
- anomalie de la marche et posture
Quelles sont les anomalies oculomotrices retrouvées dans les lésions cérébelleuses?
- stabilisation du regard (nystagmus, rebond)
- anomalie de poursuite
- déficit suppression RVO
- nystagmus vers le bas
- nystagmus alternant periodique
- dysmétrie des saccaddes
- poursuite ralentie
Quel type de saccade est toujours associé à une pathologie?
Une saccade hypermétrique (dépassant sa cible)
Quels sont les signes d’une atteinte pyramidale? (5) Dans quelle ataxie les trouve-t-on?
- réflexe de Babinski
- parésie / plégie
- hyperréflexie
- hypertonie
- atrophie musculaire
Qu’est-ce que l’Asynergie cérébelleuse?
Incapacité à se lever depuis la position couchée avec les genoux pliés (les personnes gardent les jambes tendues)
Vrai ou faux :
On observe un agrandissement du polygone chez toutes les personnes atteintes d’ataxie cérébelleuses
Faux,
c’est généralement quelque chose qui s’installe chez les personnes avec une atteinte chronique pour compenser.
On l’observe moins pour les atteintes temporaires.
Vrai ou faux :
On observe une importante atrophie du cervelet chez les personnes atteintes de la maladie de Friedreich
Faux, l’atrophie se fait très tardivement.
Aussi pas d’atrophie chez les personnes ayant eu un AVC du cervelet
Expliquez comment un syndrome paranéoplasique peut entraîner une ataxie
Le corps fabrique des anti-corps contre la tumeur mais qui interagissent avec le système nerveux
Vrai ou faux :
Les ataxies génétiques autosomiques récessives se déclarent généralement tard dans la vie
faux, se déclarent vers 10-20 ans et +
Ce sont les maladies autosomiques dominantes qui arrivent tardivement.
Vrai ou faux :
L’ataxie d’origine paranéoplasique se déclare tard dans l’installation du cancer
Faux,
c’est généralement la première manifestation du cancer. L’évolution se fait ensuite très rapidement (contrairement à une ataxie génétique)
Quels sont les tests fait pour diagnostiquer une ataxie?
- hématologie (B12, Vit2) pour détecter des carences
- toxiques (alcool et médicaments)
- imagerie (IRM)
- neurophysiologie (EMG)
- Biopsie (rare, pour maladie métabolique)
- paranéoplasie
- génétique
Quels sont les facteurs augmentant le risque d’une nouvelle mutation sporadique?
Risque + grand dans les cellules germinales paternelles et augmente avec l’âge du père
Quelles sont les maladies ayant un fort taux d’apparition sporadique?
- neurofibromatose type 1 50% des cas
- achondroplasie 80% des cas
Quelle est la particularité des maladies à expansion de nucléotide comme huntington? Comment appelle-t-on ce phénomène
L’expansion de nucléotide est instable, le nombre de répétition change avec les générations.
Cela peut aggraver/ou diminuer la gravité de la maladie. On appelle ce phénomène anticipation
Qu’est-ce que l’haploinsuffisance?
Dans le cas où la personne serait hétérozygote avec un allèle délétère, la présence de l’allèle sain n’est pas suffisant pour compenser = phénotype malade
De quoi témoigne un début précoce (20 ans) de la SCA2?
Si avant 20 ans, l’évolution de la maladie sera plus rapide.
Cela témoigne d’une expansion de CAG importante dans ATXN2
Quels sont les signes de la SCA2?
- début vers 40 ans
- ralentissement des saccades
- atteinte cortico-spinale
- parkinsonisme et démence possibles
- maladie dure 10-15 ans
- dû à une expansion de plus de 33 CAG dans ATXN2
Vrai ou faux :
Un grand nombre de répétition implique nécessairement une forme + grave de maladie
faux,
par exemple la SCA3 qui est pas spécialement plus sévère que la SCA1 alors quelle comprend beaucoup plus de répétitions (environ 80 vs 40)
Cela dépend de chaque protéine
Où se situent principalement les mutations dans les ataxies génétiques?
- région 5’ (SCA12)
- région 3’ (SCA8)
- intron (Friedreich)
- Polyglutamine (Huntington)
- PolyAlanine (Dystrophie musculaire oculopharyngée)
Que provoque une expansion de nucléotides dans un intron? donnez un exemple
Cela diminue l’expression de la protéine.
Exemple dans ataxie de freidreich : inhibe transcription de la frataxin
Expliquez ce qu’engendre la mutation à l’origine de l’ataxie de Friedreich?
La frataxine est une protéine mitochondriale importante pour son homéostasie et la régulation des radicaux libres. Dans la maladie la protéine est sous-exprimées à cause d’une expansion dans un intron
Qu’est-ce que l’ARSACS?
Ataxie récessive spastique autosomique de Charlevoix Saguenay
Quels sont les signes d’atteinte neurologique de l’ataxie de charlevoix saguenay?
- pes cavus
- orteils en marteau
- amyotrophie distale (légère)
- disparition réflexe ostéotendineux achilléen après 25 ans
Que provoque une déficience de GLUT1? Comment cela peut-être traiter?
Empêche la bonne utilisation du glucose.
Diète cétogène peut améliorer l’ataxie
Qu’est-ce que l’AVED?
Ataxie par déficit de vitamine E.
Une des forme d’ataxie traitable avec des supplément.
Les personnes ne sont pas capables de recycler la vitamine E
Que signifie NPC?
Maladie de Niemann Pick type C.
Correspond à un mauvais traitement des graisses, particulièrement du cholestérol.
Peut être traité par miglustat
Quelles sont les ataxies métaboliques traitables?
- AVED
- Abetalipoproteinémie
- Xanthomatose cérébrotendineuse
- NPC
- Refsum
- déficience GLUT1
- Ataxie épisodique type 2
- sidérose superficielle
Quelles sont les maladies auto-immunes provoquant des ataxies traitables et comment
- gluten : diète
- anti-GAD (glutamine acid decarboxylase) : IgIV et stéroides
- Encéphalopathie à thyroidite : stéroides
- paranéoplasie : retrait de la tumeur, immunosuppression, immunothérapie
Qu’est-ce que le deferiprone?
Medicament pour traiter la sidérose superficielle
Qu’est-ce que le riluzole?
Un médicament indiqué pour la SLA. Les études pour la maladie de Parkinson, Huntington, SCA et FA n’ont pas été concluante
Quelles sont les pistes de traitements pour les ataxies (hors ataxies métaboliques et auto-immunes qui sont déjà traitables)
- stabilisation signalisation calcique
- TMS
- transplantation cellules/tissu cérébelleux
- édition génomique (traitement ultime)
si gain de fonction toxique :
- augmenter l’élimination de la protéine pathologique
- interferon beta
- immunotherapie
- inhibiteur Rho Kinase
- silencing du gène muté
si perte de fonction :
- livraison/expression de la protéine saine par thérapie génique
Quelles sont les types de traitements en développement pour l’ataxie de friedreich
- amélioration fonction mitochondriale
- diminution stress oxydatif
- traitements symptomatiques (TAK-831 et methylprednisolone)
- modulation voies métaboliques de la frataxine
- remplacement/stabilisation/augmentation de la frataxine
- augmentation expression du gène FA
- therapie génique
- therapie cellules souches
En quoi consiste les thérapies géniques? Quel est le pb?
- remplacement gène mutant par un gène sain
- inactivation gène mutant
- introduction d’un nouveau gène.
Le pb est que le cerveau est bien protégé contre ces modifications
en quoi consiste les traitement de l’ARN
Injection d’oligonucleotides antisens ou ARN d’interférence pour interférer avec l’expression de la protéine.
Quels sont les pb associés aux traitements par OAS et ARNi?
- dégradation par des nucléases
- difficulté à franchir la BHE
- difficulté à franchir la membrane cellulaire
- risque de réponse immunitaire (rare)
- risque d’effets hors cible, d’affecter des cellules saines
Donnez des exemples d’OAS
- Nusinersen
- Eteplirsen
- IONIS-HTTRx
- ATXN2 et ATXN3 ASO
Nusinersen est déjà sur le marché pour traiter les amyotrophie spinales
Pourquoi est-ce que les cancer représente la majorité des essais cliniques de thérapie clinique aujourd’hui?
Car on peut injecter directement dans une tumeur.
Pour le SNC c’est plus compliqué. Injecté directement à l’intérieur n’est pas facile et en périphérie cela demanderait une dose très importante potentiellement toxique.
Quels sont les vecteurs les plus fréquents en thérapie génique?
Vecteurs adénoviraux, rétroviraux, plasmides nus
Quels sont les défis de la thérapie génique?
et dans le SNC?
- gène doit atteindre les bonnes cellules du bon tissu
- doit être activé à destination
- doit rester activé
- doit éviter le système immunitaire
- doit s’insérer dans le génome sans perturber d’autres gènes fonctionnels
- coût de dvpt importants, peu de fonds pour les maladies très rares
dans le SNC
- pb de franchir la BHE
- livraison sur un grand territoire.
Quelle est la différence entre édition génomique et thérapie génique?
Thérapie : on insère un nouveau gène
Edition : on corrige le gène muté
