3.6 Metabolisatie Flashcards
Wat is het synoniem voor Metabolisatie?
Biotransformatie
Geef een definitie voor metabolisatie.
De chemische omzetting van farmaca door tussenkomst van enzymen in 1 of meerdere omzettingsproducten/metabolieten.
Wat verstaan we onder de term “inactieve prodrug”?
Inactieve farmaca die eerst in de lever omgezet moeten worden naar een actief metaboliet.
Waar kan metabolisatie plaatsvinden?
- Lever (voornamelijk)
- Gastro-intestinaal
- Pulmonaal
- Renaal (nier)
Wat is de reden dat metabolisatie nodig is?
Meeste GM zijn vetoplosbaar maar epitheel van de nier is een wateroplosbaar membraan > lipofiele farmaca kunnen hier niet door > dus eerst biotransformatie nodig
Wat is het doel van metabolisatie?
Biotransformatie zorgt voor toename van de wateroplosbaarheid van de metaboliet = betere excretie via de nieren.
Wat is de rol van de lever in de metabolisatie?
De lever is een cruciaal orgaan om lichaamsvreemde stoffen uit het lichaam te verwijderen –> door de sterke doorbloeding: 1,5 liter bloed per minuut
Wat verstaan we onder het first pass-effect?
Gevolg?
= Hepatische metabolisatie van farmaca na orale inname
Farmaca passeren eerst de lever, waar er metabolieten worden gevormd. Het niet-gemetaboliseerde deel bereikt de grote bloedsomloop.
Biologische beschikbaarheid van farmaca is lager hierdoor
Metabolisatie kent hoeveel fasen?
Wat?
Waar?
Fase I-reactie
Fase II- reactie
Enzymenreacties in de lever
In de levercellen of hepatocyten
Via welke reacties wordt het farmacon in de FASE I-reactie omgezet?
- Oxidatie
- Reductie
- Hydrolyse
Wat gebeurt er in de fase I reactie?
- Polaire of hydrofiele groep wordt ingebracht in de moedermolecule
- Wateroplosbaarheid neemt toe
- Activiteit van molecule verandert: afnemen (bio-inactivatie) of toenemen (bioactivatie)
Wat gebeurt er bij oxidatie?
Belangrijkste groep enzymen die in dit proces gebruikt worden?
Eén molecuul O2 wordt verbruikt
–> 1 O ingebouwd in het substraat en 1 O gereduceerd tot water > Door deze inbouw in de structuur van de lipofiele farmaco worden ze beter wateroplosbaar
–> beschikbaar voor excretie
CYP 450 = Cytochroom P450 mono-oxygenase systeem
Waarvoor staat CYP450?
Waar?
Cytochroom-p450-mono-oxygenase systeem
Ingebed in membranen endoplasmatisch reticulum
Welke enzymen zijn betrokken bij de GMmetabolisatie?
CYP2C9 + CYP2C19 (omzetting 9% farmaca)
CYP2D6 (omzetting 25% farmaca)
CYP3A4 (omzetting 50% farmaca)
Wat gebeurt er in het reductieproces?
Bij reductie wordt de molecule gesplitst en OH wordt opgenomen.
Ondergeschikte rol op oxidatie
Wat gebeurt er in het hydrolyse proces?
Hydrolyse is de splitsing van moleculen waarbij stikstof/N of zuurstof/O vervangen worden door water/H
Wat verstaat men onder de fase II-reactie?
Kenmerk van deze fase?
Synoniem?
De binding van een farmacon met een lichaamseigen molecule.
Verbruik van energie
Conjugatiereactie
In wat resulteert conjugatie?
- Inactivatie
- Vorming van een goed wateroplosbare molecule voor renale of biliaire excretie
Met welke lichaamseigen moleculen kan een conjugaat gevormd worden?
MAGGAS
- Glucuronzuur
- Sulfaat
- Glutathion
- Aminozuren
- Methylaat
- Acetylaat
Er bestaan verschillende conjugatiereacties, som ze op.
MAGGAS
- Glucuronidering
- Sulfatering
- Acetylering
- Methylering
- Aminozuurkoppeling
- Glutathionconjugatie
Leg de glucuronidering uit.
Nadeel?
Waar enzymatische hydrolyse?
- Kwantitatief de belangrijkste conjugatiereactie
- De glucuronyltransferasen zitten dichtbij het CYP 450 in het ER > Fase I-reacties kunnen makkelijk geglucuroniseerd worden
- Glucuroniden zijn goed wateroplosbaar –> makkelijke uitscheiding via urine of gal (BEHALVE morfine)
Onstabiel–>door enzymatische of spontane hydrolyse terug uiteenvallen
In de lever bij zuigelingen, darm bij volwassenen en in de moedermelk!
Leg sulfatering uit.
Capaciteit is vrij beperkt door beperkt beschikbare hoeveelheid –> snelle uitputting –> glucuronidering neemt over
Leg acetylering uit.
Dit leidt tot een verminderd wateroplosbaar product –> verwijdering uit het lichaam wordt vertraagd.
Leg methylering uit.
- Deze reactie is vooral belangrijk voor de biosynthese + afbraak van verschillende lichaamseigen stoffen (vb de catecholaminen).
- Voor de biotransformatie slechts bij enkele farmaca een rol
Leg de aminozuurkoppeling uit.
Deze vorm is ook belangrijker voor lichaamseigen stoffen dan voor farmaca.
Leg de glutathionconjugatie uit.
Waarom belangrijk?
- Koppeling met glytathion komt tot stand door reactie van de elektrofiele groep van het substraat
- Groot deel farmaca wordt geconjugeerd
Echter: de beschikbare hoeveelheid glutathion in de cel is beperkt = raakt snel uitgeput bij hoge dosis farmaca - Bij uitputting –> moleculen die anders zouden conjucteren gaan zich irreversibel gaan binden met groepen DNA, RNA en essentiële eiwitten
!! ° ernstige cel- en weefselschade
Glutathionconjugatie = Detoxificatiemechanisme > anders inbouwen DNA, RNA & essentiële eiwitten > schade!
Wat zijn de gevolgen van biotransformatie?
- Bio-inactivatie
- Bio-activatie
- Toxificatie
Wat gebeurt er bij bio-inactivatie?
- Verlies van farmacologische activiteit.
- Molecule is niet meer actief –> klaar voor excretie via nieren en gal
- Meest voorkomende vorm
Wat gebeurt er bij bio-activatie?
Voorbeeld
- Toename van farmacologische activiteit
- Farmacon toegediend onder niet actieve vorm en wordt geactiveerd via biotransformatie = pro-drug
Codeïne (activatie tot morfine nodig in de lever)
Wat gebeurt er bij toxificatie?
Voorbeeld
- Een metaboliet die gevormd wordt met toxische effecten
Paracetamol, meerbepaald Dafalgan® = >4g/dag is toxisch
Wat zijn de factoren die de biotransformatie beïnvloeden?
GOESE
- Speciesgebonden factoren
- Genetische factoren
- Omgevingsgebonden factoren
- Enzyminductie
- Enzyminhibitie
Leg de factor speciesgebonden uit.
Bij proefdierenonderzoek zijn er duidelijke verschillen in de conjugatiereacties tussen de verschillende diersoorten –> Voorspellingen over de biotransformatie zijn dan ook moeilijk
Wel belangrijk voor: inzicht krijgen in de toxiciteit en effectiviteit van geneesmiddelen.
Leg de genetische factoren uit.
Soorten?
- Dezelfde soort maar verschillend in snelheid van metabolisme.
= genetisch polymorfisme - Genetische afwijkingen zorgen ervoor dat sommige mensen een bepaald GM heel weinig of niet kunnen afbreken –> onaanvaardbare nevenwerkingen of versneld gaan metaboliseren
- Rapid metabolizers = ultrasnelle
- Poor metabolizers = trage
Welke CYP450 enzymen zijn uitgesproken polymorf?
Opmerking
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6(cardiovasculaire, psychiatrische & neurologische aandoeningen)
–> samen afbraak van 40% van de huidige GM
CYP2D6 meest intensief bestudeerd –> 8% Europeanen genetisch defect
Leg de omgevingsgebonden factoren uit.
Bijvoorbeeld?
- Deze factoren kunnen de biotransformatiesnelheid beïnvloeden –> leiden tot inter- en intra-individuele verschillen qua eliminatie van farmaca
De leeftijd
Omgevingsgebonden factor qua neonaat.
- De enzymen betrokken bij Fase I en Fase II reactie zijn onvoldoende ontwikkeld –> verminderde biotransformatie
- Zeer trage glucuronidatie –> hoge bilirubinespiegels
Omgevingsgebonden factor qua kind.
Voorbeeld
- Bij bepaalde GM ligt de afbraaksnelheid op kinderleeftijd hoger dan bij volwassenen –> hogere dosis/kg lichaamsgewicht nodig dan bij volwassenen
Theofylline
Omgevingsgebonden factor qua oudere.
- De hoeveelheid afbraakenzymes verandert niet erg maar wel een verminderde snelheid van afbraak > dosisreductie nodig
Leg de enzyminductie uit.
Voorbeelden.
Een biotransformatie-enzym wordt gestimuleerd door iets waardoor het enzym sneller gaat werken = enzymenactiviteit verhoogd
–> farmaca gaat sneller metaboliseren –> snellere eliminatie = veminderde efficaciteit en/of verhoogde toxiciteit
anti-epileptica: fenobarbital (inductie CYP3A4)
Tot wat kan enzyminductie aanleiding geven?
Geneesmiddeleninteracties = gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen kan leiden tot:
- versnelde biotransformatie van de actieve bestanddelen
- bevorderen van biotransformatie
Geef enkele voorbeelden van geneesmiddeleninteracties.
- Anti-epilepticum Fenytoïne + anticonceptiepil > versnelde biotransformatie > °ongewenste zwangerschap
- Alcohol + orale anticoagulantia > vorming van bloedklonters
Leg de enzyminhibitie uit.
Voorbeeld
Het tegenovergestelde van enzyminductie > enzym wordt geremd = metabolisatie van farmaca wordt geremd.
–> verhoogde concentraties in het lichaam met eventueel een verhoogd effect of verhoogd risico op bijwerkingen.
Enzym-inhibitoren:
- Andere farmaca
- Endogene stoffen
- Chemicaliën
- Voedingsstoffen
pompelmoessap (inhibitor CYP3A4)
Geef enkele voorbeelden van enzyminhibitoren.
- Cimetidine
- Ketoconazol
- Itraconazol
- Erythromycine
- Pompelmoessap
Geneesmiddeleninteractie ten gevolge van enzyminhibitoren?
- Cardiotoxiciteit met terfenadine
- Sedatie met benzodiazepines
- Spierafbraak door statines
