3.5 Distributie Flashcards
Wat wordt er verstaan onder distributie van het farmacon?
De verdeling van het farmacon over het bloed en de verschillende weefsels in het lichaam.
Distributie via eiwitbinding, leg uit.
Een deel van het farmacon zal zich in de bloedbaan binden aan plasma-eiwitten.
Verklaar de term reversibele binding.
De binding aan plasma-eiwitten is vrijwel altijd omkeerbaar
Welke wet volgt de eiwitbinding?
Leg uit.
De wet van massawerking
F+P <–> FP
F = concentratie van ongebonden farmacon in het plasma - = vrije farmacon
P = concentratie van het plasma-eiwit
FP = concentratie van het farmacon-plasma-eiwit complex = het gebonden farmacon
Welke fractie kan de farmacologische werking uitoefenen?
Enkel de vrije fractie > niet-gebonden kan in interactie gaan met de weefsels
Wat is affiniteit?
Bindingsneiging
Gaat een farmacon eerder aan plasma-eiwitten of aan receptoren binden?
Eerder aan receptoren.
Lagere affiniteit voor plasma-eiwitten.
Leg het principe “recht evenredig met plasmaconcentratie” uit.
- De aan plasma-eiwitten gebonden GMmoleculen zijn NIET beschikbaar voor diffusie en interactie
- Ongebonden/vrije fractie die constant en klein is, wordt verdeeld over de weefsels
- Concentratie daalt door de afgifte
- Plasma-eiwitten gaan de gebonden fractie loskoppelen = terug vrije fractie in het plasma
–> Evenwicht tussen de gebonden hoeveelheid en vrije fractie.
Vat de eiwitbinding samen.
- Lage affiniteit
- Compleet reversibel
- Recht evenredig met de concentratie in het plasma
Wat zijn de gevolgen van een hoge bindingsneiging?
Een kleine hoeveelheid vrije fractie > farmacon die zijn werking kan uitoefenen is klein > trager effect maar van langere duur door trager metabolisme en eliminatie
Wat zijn de gevolgen van een lage bindingsneiging?
Een grote hoeveelheid vrije fractie > Een vrij snel en sterk, groot effect > effect van korte duur door veel vrije fractie door verhoogde metabolisatie en eliminatie
Wanneer kan een eiwitbinding abnormaal laag zijn?
- Bij zwaar eiwittekort
-
Competitie met andere medicijnen
–> meer vrije fractie en groter effect
Welke medicatie kan gevaarlijk zijn bij hoge affiniteit met eiwit + klein verdelingsvolume?
- Orale anticonceptiva
- NSAID
- Salicylaten
- Orale anticoagulantia
- Orale antidiabetica
Weefselbinding of weefselophoping, leg dit uit.
De mate waarin een farmacon de neiging heeft zich aan een weefsel te binden en daar op te hopen.
Wat zijn de voorwaarden voor weefselbinding?
- Enkel de vrije fractie kan zich binden aan weefsel
- Binding is afhankelijk van:
- de ionisatiegraad
- het moleculair gewicht
- de vetoplosbaarheid van het farmacon
Waar zal het farmacon zich in eerste instantie verdelen?
De best doorbloede weefsels/organen:
- hart
- hersenen
- longen
- lever
- nieren
= het eerste compartiment
Waar zal het farmacon zich in tweede instantie verdelen?
De minder goede doorbloede organen:
- vetweefsel
- skeletspieren in rust
- huid
= het tweede compartiment
Wat wordt er onder depotvorming gezien?
Sommige geneesmiddelen hebben voorkeur voor bepaalde cellen, zoals vetcellen. Een deel van de vrije fractie zal zich in die cellen opstapelen zonder er werking uit te voeren.
–> daling van de bloedspiegel van deze geneesmiddelen
Welke rol kan overgewicht spelen in de farmacokinetische fase?
Sommige GM heeft voorkeur om zich te binden aan vetcellen > stapelen zich daar op > oefenen geen werking uit > worden langzaam opnieuw vrijgegeven
Mensen met veel vet kunnen dus langdurige effecten ondervinden van GM.
Is er een gelijk tempo qua verdeling eerste en tweede compartiment?
Wat is het gevolg?
Neen, door dit asynchroon verloop blijft het farmacon nog lang aanwezig in het lichaam, ook al is het al bij het doelorgaan gepasseerd.
Hoe beschermen de longen het hart van een snelle toediening van een farmacon?
Longen zijn goed doorbloed maar ook een heel lipiderijk met grote oppervlakte > nemen al een groot deel op
Hoe kan AB zorgen voor gele tanden?
Tetracyclines hebben een grote bindingsneiging met calcium in bot en gebit. De complexvorming zorgt voor de gele verkleuring.
Meer bij jonge kinderen > beter doorbloede tanden
Door welke parameter wordt de distributiefase gekenmerkt?
Distributie- of verdelingsvolume
= een maat voor de verdeling van het farmacon in het lichaam
Vd (d rechtsonder)
Wat geeft het verdelingsvolume weer?
Wanneer Vd berekenen?
De verhouding tussen de hoeveelheid farmacon die op een bepaald tijdstip in je lichaam aanwezig is en de concentratie die op dat tijdstip in het plasma wordt gemeten
Evenwicht vrije fractie bloedbaan & vrije fractie in weefsel
Geef de formule voor verdelingsvolume.
Vd = Ab/Cp
Ab = amount in the body
Cp = Plasmaconcentratie
Over wat geeft het distributievolume ons info?
Verdeling van het farmacon in het lichaam
1. Lage Vd = binding in het plasma is belangrijker dan binding in de weefsels.
Meestal bij zure farmaca = sterke albuminebinding
2. Hoog Vd = weefselbinding is belangrijker dan plasmabinding
Vooral basische farmaca
Samengevat: Vd klein betekent?
- Moleculen uitsluitend in de bloedbaan
- Lage weefselbinding
- Hoge plasmaconcentratie
Samengevat: Vd groot betekent?
- Farmacon gaat snel uit de bloedbaan
- Hoge weefselbinding
- Lage plasmaconcentratie
Met wat moet er rekening gehouden worden bij de berekening van het verdelingsvolume?
BOEV
- Bloed- of plasmaconcentratie
- Eiwitgebonden farmaca in het plasma
- Verschillende doorbloeding van weefsels
- Ongelijke verdeling over verschillende compartimenten
!!Dit volume geeft de mate aan maar niet de plaats waar het farmacon zich bevindt
Welke stof is de uitzondering op vlak van Vd?
Alcohol
Verdeelt zich altijd evenveel in het bloed als in weefsels.
Van wat is distributie afhankelijk?
-
Chemische eigenschappen farmacon
–> lipofiel vs hydrofiel
–> ionisatiegraad of lading
–> molecuulgrootte - Eiwitbinding
- Weefseldoorbloeding, redistributie en ophoping
Bij de distributie zien we 3 specifieke barrières, benoem ze.
- Bloed-hersenbarrière - BHB
- Placentabarrière
- Uitscheiding in de moedermelk
Voor wat dient de hersen-bloedbarrière?
Het hersenweefsel beschermen tegen schadelijke stoffen
BHB is enkel doorlaatbaar voor?
- Lipofiele moleculen via passieve diffusie
- Moleculen die via carrier actief door het membraan getransporteerd worden
Waarom komen niet alle lipofiele stoffen tot in de hersenen?
Door de aanwezigheid van de effluxpomp (P-glycoproteïne)
–> gaat sommige stoffen weer uit de endotheelcellen van de vaatwand pompen.
De bloed-liquorbarrière, leg dit begrip uit.
- Weg één naar de hersenen: de bloedcapillairen
- Weg twee naar de hersenen: bloed-liquorbarrière
–> ieder uur 20 mL vocht vanuit ruggenmerg getransporteerd naar de hersenen, vocht met hydrofiele moleculen
Wanneer kan BHB voor problemen zorgen?
Kernicterus?
- Bij jonge kinderen is deze nog niet voldoende ontwikkeld
- Bij ziektebeelden als kernicterus of hersenvliesontsteking
–> bepaalde stoffen komen toch in de hersenen > onverwachte/ongewenste effecten
Kernicterus = hersenbeschadiging bij te hoog bilirubinegehalte babybloed
Waarvoor dient de placentabarrière?
Bescherming tegen het binnendringen van schadelijke stoffen uit het moederlijk bloed naar het foetaal bloed.
Som de 3 lagen op van de placentabarrière.
- Syncitiotrofoblast
- Cytotrofoblast
- Endotheel van de foetale capillairen
Via welke manier komen farmaca toch door de placentabarrière?
-
Passieve diffusie
–> lipofiele, laagmoleculaire of niet-geïnoniseerde moleculen -
Actief transport
–> carriers aan foetale en maternale zijde van het trofoblast
Bij wat speelt de placenta nog een belangrijke rol?
Bij de metabolisatie van de farmaca
–> het metabolisatieproces is minder actief dan de enzymreacties in de lever.
–> Enzym CYP 450 sterkst aanwezig in 1ste trimester.
Wat is digoxine?
- Verbetert pompkracht hart
- Vertraagt geleiding elektrische prikkels in het hart
Wat is zidovidune?
Antiviraal middel
Waarvoor wordt de placentabarrière nog gebruikt?
Actieve farmacotherapie van de foetus
Wat zijn de aandachtspunten bij het tweecompartimentensysteem (maternele en foetale circulatie)?
- Ionisatieconstante pKa: pH foetaal bloed is lager dan die van het materneel bloed > zwakke basen in niet-geïoniseerde vorm meer naar foetale circulatie
- Eiwitbinding: enkel de vrije fractie gaat door, albumineconcentraties bij foetus zijn 10 tot 40% lager dan bij de moeder > vrije fractie is bij foetus veel hoger
Welke rol kan de placenta nog spelen?
Het kan als depot dienen voor bepaalde farmaca.
–> bepaalde binden met het syncitiotrofoblast door de hoge affiniteit voor placentaweefsel = opstapeling
Via welke weg komt farmaco in de moedermelk?
Via passieve diffusie.
Geef de farmacokinetische factoren ivm de overgang in moedermelk.
- Moleculair gewicht
- Vd
- Maternele eiwitbinding
- pH moedermelk
- Melk/plasmaratio
- T1/2
- Tmax
- Actief transport
- Moederlijke factor: vetgehalte moedermelk
- Kindfactor: RID (Relative infant dosis)
