2.2 Expansión de trinucleótidos

Question 1

Expansión de trinucleótidos - Repetidos inestables

Answer 1

Puede ser por expansión de microsatélites o repetidos inestables (suelen repetirse en tándem y ser inestables, y lo que produce la patología es que haya muchos repetidos o que aumente su número de manera importante).

El primer paso es la inestabilidad de los repetidos. Se pierden los nucleótidos que están entre las partes repetidas en tándem lo que causa inestabilidad.

Question 2

Herencia de repetidos inestables

Answer 2

Se considera herencia no clásica, aunque todas tienen un patrón de herencia clásico (AD, AR, ligada al X)

Question 3

¿Importa el tamaño de los microsatélites de forma general?

Answer 3

No importa el tamaño de los microsatélites de forma general, sin embargo, hay algunos que si se alargan si generan patología.
* Causa que el microsatélite sea inestable

Question 4

¿Cómo se da la expansión de nucleótidos?

Introducción

Answer 4

Expansión en el gen afectado de un segmento de DNA consistente en unidades de repetidos de tres ó más nucleótidos en tándem
* Mutaciones dinámicas/inestables/expansoras
* Generalmente se conoce el número normal de repeticiones

Question 5

Premutación

Answer 5

Microsatélite que se encuentra expandido y es inestable

Question 6

Alelos de penetrancia incompleta

Answer 6

Alelos más grandes que lo normal pero todavía no dan la enfermedad en todos los pacientes
ej. en Huntington los pacientes con 36 a 40 repetidos pueden o no tener la enfermedad

Question 7

Alelo mutado de penetrancia completa

Answer 7

a partir de tal número de repeticiones la enfermedad le da a todos

Question 8

Dónde se dan las expansiones

Answer 8

• Las expansiones pueden caer en cualquier región del gen.
• En Huntington está en un exón.
• Cuando se expanden los CGG se metilan citocinas, por lo que se silencia el gen corriente arriba. Todo esto pasa en X frágil. El expandido es muy grande y simula una isla CpG, por eso se metilan las citocinas.
• A veces se altera la capacidad del ARNm de regular otros genes u otros RNAm, a pesar de que la proteína sea normal.

Question 9

X-frágil: expansión, ADN y región

Answer 9

• Expansión: CGG
• ADN: no codificante
• Región: 5’ UTR

Question 10

Ataxia de Friederich: expansión, ADN y región

Answer 10

• Expansión: GAA
• ADN: no codificante
• Región: 3’ UTR // intron (alteración de mRNA)

Question 11

Huntington: expansión, ADN y región

Answer 11

• Expansión: CAG
• ADN: codificante
• Región: exón

Question 12

Distrofia miotónica: expansión, ADN y región

Answer 12

• Expansión: CTG
• ADN: No codificante
• Región: 3’ UTR (alteración de mRNA)

Question 13

Deslizamiento de la polimerasa

Answer 13

Si en la hebra molde hay mucha homología se puede producir un “hairpin”
Pliega sobre sí misma la hebra de DNA.
Es una estructura 3D.
Se forma porque los repetidos se aparean parcialmente por puentes de hidrógeno, por eso las asas tienen cierta estabilidad.
El repetido se puede acortar o expandir. Se corta cuando se produce en la hebra molde y se expande cuando se produce en le hebra nueva
Tiene un sesgo dependiendo de la meiosis en la que ocurre

Question 14

Fenómeno de anticipación

Answer 14

• La severidad del fenotipo mutante aumenta conforme pasa de generación en generación.
• La edad de presentación disminuye de generación en generación.
• Mientras más grande sea el repetido más severa y temprana será la enfermedad.
• Depende del sexo del progenitor que herede la mutación: algunas enfermedades presentan expansión en meiosis masculina y otras en femenina

Question 15

Síndrome de X frágil: generalidades

Answer 15

• Causa hereditaria más frecuente, después de Down, de RM (retraso psicomotor, disminución CI)
• Incidencia en varones: 1 en 2,000 a 3,000 RNV
• Incidencia en mujeres: 1 en 8,000 RNV
• Menos frecuente en mujeres
• Portadoras 1:259 → en Mx

Question 16

Mutaciones en X frágil

Answer 16

• Gen FMR1 en Xq27.3
• Expansión trinucleótido CGG
• Anticipa por rama materna

Question 17

Repetidos CGG

X frágil

Answer 17

• Normales: 6-40
• Alelo intermedio 41-60
• Premutación en mujeres y hombres no transmisores: 61-200
• Individuos afectados o mujeres portadoras de la mutación: >200

Question 18

Riesgo de mujeres portadoras de la premutación (riesgo de expansión a >200)

X frágil

Answer 18

• 55-59: 3.7%
• 60-69: 5.3%
• 70-79: 31.1%
• 80-89: 57.8%
• 90-99: 80.1%
• 100-139: >94%
• > 140: 100

Question 19

Cuadro clínico de x frágil

Answer 19

• Hipotonía
• Retraso psicomotor (no siempre, puede ser que sólo tenga rasgos leves)
• Retraso en lenguaje
• Rasgos autistas
• IQ 41
• TDAH
• Ansiedad
• Epilepsia → raro
• Características fenotípicas

Question 20

Características fenotípicas X frágil

Answer 20

• Pabellones auriculares prominentes
• Cara alargada
• Paladar alto
• Prognatismo
• Articulaciones hiperflexibles
• Prolapso de la válvula mitral
• Piel suave “aterciopelada”
• Pie plano
• Escoliosis
• Displasia congénita de cadera
• Estrabismo
• Pubertad precoz

Question 21

Edad al diagnóstico de x frágil

Answer 21

La mayoría se diagnostican en edad escolar tardía y adolescencia.
(macroorquidia en esta edad, es decir aumento del volumen testicular bilateral)

Question 22

Manifestaciones en portadores

X frágil

Answer 22

• Hombres: temblor-ataxia, atrofia cerebelosa, temblor, deterioro cognitivo, alteraciones en funciones ejecutivas
• Mujeres: dificultad en cálculo, ansiedad social, labilidad emocional, menopausia precoz por falla ovárica

Esto en individuos con premutaciones
En hombres se parece a parkinsonismo de inicio tardío.

Question 23

Enfermedad de Huntington: generalidades

Answer 23

• Prevalencia de 7 a 10 por 100,000
• Menos común en población asiática, muy frecuente en población europea y descendientes directos de esta población

Question 24

Mutaciones Huntington

Answer 24

• Gen HD en 4p16.3 → huntingtina
• CAG (glutamina-glu)
• Ganancia de función tóxica de la cadena de poliglutamina, genera toxicidad en el sistema de proteosomas de las neuronas, pero no es el único mecanismo de daño.
• Anticipación paterna

Question 25

Expansión de CAG

Huntington

Answer 25

• > 40: penetrancia completa (a partir de los 40-50 años)
• 36-40: penetrancia reducida (<10% se asocia a enfermedad, raros)
• 29-35: inestabilidad de repetidos (premutaciones)

Question 26

Manifestaciones clínicas de Huntington: psiquiátricas

Answer 26

Cuadros depresivos resistentes a tx o cuadros psicóticos
* Lo primero que se presenta
* Hasta 10 años antes de las alteraciones motoras

Question 27

Manifestaciones clínicas de Huntington: Cognitivas

Answer 27

Sx demencial de evolución lenta, pérdida de la memoria y de funciones previamente adquiridas

Question 28

Manifestaciones clínicas de Huntington: motoras

Answer 28

Movimientos coreicos (incluido laringe y faringe, por lo que pueden llegar a tener dificultad para hablar), peso bajo
* Son las últimas que se presentan.
* Son incipientes, a veces oculares, y movimientos difíciles de distinguir

Question 29

Evolución clínica Huntington: periodo presintomático

Answer 29

• Irritabilidad
• Desinhibición
• Paranoia
• Alteraciones de memoria

Question 30

Evolución clínica Huntington: etapa temprana

Answer 30

• Alteración en la coordinación
• Movimientos involuntarios menores
• Cambios en el estado de ánimo (apatía, depresión, ansiedad)
• Delirio y alucinaciones
• Mantienen autosuficientes

Question 31

Evolución clínica Huntington: etapa intermedia

Answer 31

• Inicia corea (90%)
• Dificultad en actividades voluntarias
• Disartria y disfagia
• Alteraciones de la marcha
• Pérdida de peso
• Mantiene cierta independencia

Question 32

Evolución clínica Huntington: etapa tardía

Answer 32

• Discapacidad importante
• No autosuficiencia
• Mutismo
• incontinencia
• Rigidez
• Distonía
• Aumenta la corea
• Alteración en la deglución
• Muerte 10-15 años de dx (por inmovilidad)

Question 33

Distrofia miotónica: generalidades

Answer 33

• Miopatía AD caracterizada por miotonía, distrofia muscular, cataratas, hipogonadismo
• Forma congénita >2000.
• Hay tipo 1 y 2, pero se parecen

Question 34

Diagnóstico Huntington

Answer 34

• CLÍNICO
• Normalmente se hace entre la etapa temprana y intermedia o en la etapa intermedia
• Confirmación estudio molecular
• Diagnóstico presintomático → en centros de diagnóstico especializado. La primera patología para la que se pudo hacer.Abordaje multidisciplinario
• Diagnóstico prenatal

Question 35

Mutación en distrofia miotónica

Answer 35

CTG UTR3´ gen DMPK (19q3) → Relacionado más con las cosas que regula
* Normal: 5 a 30
* Pre-mutación / repetido inestable: 30 a 50
* Enf. Leve: 50 a 80

Anticipación rama materna

Question 36

Distrofia miotónica: forma congénita

Answer 36

• Miopatía muy severa con retraso mental.
• Dificultad respiratoria
• Fallecen en los primeros años de vida

Question 37

Manifestaciones clínicas distrofia miotónica

Answer 37

• Facies miopática característica. Por debilidad facial.
• Ginecomastia y alteraciones relacionadas con el hipogonadismo.

Question 38

Ataxia de Friedreich: generalidades

Answer 38

• AUTOSÓMICA RECESIVA
• Única ataxia de inicio temprano, a diferencia de las ataxias espinocerebelosas que suelen ser de inicio tardío

Question 39

Mutación en Friedreich

Answer 39

• Repetido GAA, en intrón de proteína mitocondrial frataxina, involucrada en metabolismo de Fe
• Normal 7 a 34
• Mutación 100-1200
• Puede haber una mutación puntual en un alelo (con pérdida de la función) y una expansión en el otro o 2 con expansión
• Pérdida de función

Question 40

Manifestaciones clínicas Friedreich

Answer 40

Inicio antes de la adolescencia manifestado por incordinación de los miembros, dificultad para el habla, reflejos osteotendinosos disminuidos o abolidos, alteración en la sensibilidad a la posición o vibración, escoliosis y deformidad en pies.

Question 41

Cómo se estudian los expandidos

Answer 41

Por Southern Blot