2.2 Expansión de trinucleótidos Flashcards
Expansión de trinucleótidos - Repetidos inestables
Puede ser por expansión de microsatélites o repetidos inestables (suelen repetirse en tándem y ser inestables, y lo que produce la patología es que haya muchos repetidos o que aumente su número de manera importante).
El primer paso es la inestabilidad de los repetidos. Se pierden los nucleótidos que están entre las partes repetidas en tándem lo que causa inestabilidad.
Herencia de repetidos inestables
Se considera herencia no clásica, aunque todas tienen un patrón de herencia clásico (AD, AR, ligada al X)
¿Importa el tamaño de los microsatélites de forma general?
No importa el tamaño de los microsatélites de forma general, sin embargo, hay algunos que si se alargan si generan patología.
* Causa que el microsatélite sea inestable
¿Cómo se da la expansión de nucleótidos?
Introducción
Expansión en el gen afectado de un segmento de DNA consistente en unidades de repetidos de tres ó más nucleótidos en tándem
* Mutaciones dinámicas/inestables/expansoras
* Generalmente se conoce el número normal de repeticiones
Premutación
Microsatélite que se encuentra expandido y es inestable
Alelos de penetrancia incompleta
Alelos más grandes que lo normal pero todavía no dan la enfermedad en todos los pacientes
ej. en Huntington los pacientes con 36 a 40 repetidos pueden o no tener la enfermedad
Alelo mutado de penetrancia completa
a partir de tal número de repeticiones la enfermedad le da a todos
Dónde se dan las expansiones
- Las expansiones pueden caer en cualquier región del gen.
- En Huntington está en un exón.
- Cuando se expanden los CGG se metilan citocinas, por lo que se silencia el gen corriente arriba. Todo esto pasa en X frágil. El expandido es muy grande y simula una isla CpG, por eso se metilan las citocinas.
- A veces se altera la capacidad del ARNm de regular otros genes u otros RNAm, a pesar de que la proteína sea normal.
X-frágil: expansión, ADN y región
- Expansión: CGG
- ADN: no codificante
- Región: 5’ UTR
Ataxia de Friederich: expansión, ADN y región
- Expansión: GAA
- ADN: no codificante
- Región: 3’ UTR // intron (alteración de mRNA)
Huntington: expansión, ADN y región
- Expansión: CAG
- ADN: codificante
- Región: exón
Distrofia miotónica: expansión, ADN y región
- Expansión: CTG
- ADN: No codificante
- Región: 3’ UTR (alteración de mRNA)
Deslizamiento de la polimerasa
Si en la hebra molde hay mucha homología se puede producir un “hairpin”
Pliega sobre sí misma la hebra de DNA.
Es una estructura 3D.
Se forma porque los repetidos se aparean parcialmente por puentes de hidrógeno, por eso las asas tienen cierta estabilidad.
El repetido se puede acortar o expandir. Se corta cuando se produce en la hebra molde y se expande cuando se produce en le hebra nueva
Tiene un sesgo dependiendo de la meiosis en la que ocurre
Fenómeno de anticipación
- La severidad del fenotipo mutante aumenta conforme pasa de generación en generación.
- La edad de presentación disminuye de generación en generación.
- Mientras más grande sea el repetido más severa y temprana será la enfermedad.
- Depende del sexo del progenitor que herede la mutación: algunas enfermedades presentan expansión en meiosis masculina y otras en femenina
Síndrome de X frágil: generalidades
- Causa hereditaria más frecuente, después de Down, de RM (retraso psicomotor, disminución CI)
- Incidencia en varones: 1 en 2,000 a 3,000 RNV
- Incidencia en mujeres: 1 en 8,000 RNV
- Menos frecuente en mujeres
- Portadoras 1:259 → en Mx
Mutaciones en X frágil
- Gen FMR1 en Xq27.3
- Expansión trinucleótido CGG
- Anticipa por rama materna
Repetidos CGG
X frágil
- Normales: 6-40
- Alelo intermedio 41-60
- Premutación en mujeres y hombres no transmisores: 61-200
- Individuos afectados o mujeres portadoras de la mutación: >200
Riesgo de mujeres portadoras de la premutación (riesgo de expansión a >200)
X frágil
- 55-59: 3.7%
- 60-69: 5.3%
- 70-79: 31.1%
- 80-89: 57.8%
- 90-99: 80.1%
- 100-139: >94%
- > 140: 100
Cuadro clínico de x frágil
- Hipotonía
- Retraso psicomotor (no siempre, puede ser que sólo tenga rasgos leves)
- Retraso en lenguaje
- Rasgos autistas
- IQ 41
- TDAH
- Ansiedad
- Epilepsia → raro
- Características fenotípicas
Características fenotípicas X frágil
- Pabellones auriculares prominentes
- Cara alargada
- Paladar alto
- Prognatismo
- Articulaciones hiperflexibles
- Prolapso de la válvula mitral
- Piel suave “aterciopelada”
- Pie plano
- Escoliosis
- Displasia congénita de cadera
- Estrabismo
- Pubertad precoz
Edad al diagnóstico de x frágil
La mayoría se diagnostican en edad escolar tardía y adolescencia.
(macroorquidia en esta edad, es decir aumento del volumen testicular bilateral)
Manifestaciones en portadores
X frágil
- Hombres: temblor-ataxia, atrofia cerebelosa, temblor, deterioro cognitivo, alteraciones en funciones ejecutivas
- Mujeres: dificultad en cálculo, ansiedad social, labilidad emocional, menopausia precoz por falla ovárica
Esto en individuos con premutaciones
En hombres se parece a parkinsonismo de inicio tardío.
Enfermedad de Huntington: generalidades
- Prevalencia de 7 a 10 por 100,000
- Menos común en población asiática, muy frecuente en población europea y descendientes directos de esta población
Mutaciones Huntington
- Gen HD en 4p16.3 → huntingtina
- CAG (glutamina-glu)
- Ganancia de función tóxica de la cadena de poliglutamina, genera toxicidad en el sistema de proteosomas de las neuronas, pero no es el único mecanismo de daño.
- Anticipación paterna
Expansión de CAG
Huntington
- > 40: penetrancia completa (a partir de los 40-50 años)
- 36-40: penetrancia reducida (<10% se asocia a enfermedad, raros)
- 29-35: inestabilidad de repetidos (premutaciones)
Manifestaciones clínicas de Huntington: psiquiátricas
Cuadros depresivos resistentes a tx o cuadros psicóticos
* Lo primero que se presenta
* Hasta 10 años antes de las alteraciones motoras
Manifestaciones clínicas de Huntington: Cognitivas
Sx demencial de evolución lenta, pérdida de la memoria y de funciones previamente adquiridas
Manifestaciones clínicas de Huntington: motoras
Movimientos coreicos (incluido laringe y faringe, por lo que pueden llegar a tener dificultad para hablar), peso bajo
* Son las últimas que se presentan.
* Son incipientes, a veces oculares, y movimientos difíciles de distinguir
Evolución clínica Huntington: periodo presintomático
- Irritabilidad
- Desinhibición
- Paranoia
- Alteraciones de memoria
Evolución clínica Huntington: etapa temprana
- Alteración en la coordinación
- Movimientos involuntarios menores
- Cambios en el estado de ánimo (apatía, depresión, ansiedad)
- Delirio y alucinaciones
- Mantienen autosuficientes
Evolución clínica Huntington: etapa intermedia
- Inicia corea (90%)
- Dificultad en actividades voluntarias
- Disartria y disfagia
- Alteraciones de la marcha
- Pérdida de peso
- Mantiene cierta independencia
Evolución clínica Huntington: etapa tardía
- Discapacidad importante
- No autosuficiencia
- Mutismo
- incontinencia
- Rigidez
- Distonía
- Aumenta la corea
- Alteración en la deglución
- Muerte 10-15 años de dx (por inmovilidad)
Distrofia miotónica: generalidades
- Miopatía AD caracterizada por miotonía, distrofia muscular, cataratas, hipogonadismo
- Forma congénita >2000.
- Hay tipo 1 y 2, pero se parecen
Diagnóstico Huntington
- CLÍNICO
- Normalmente se hace entre la etapa temprana y intermedia o en la etapa intermedia
- Confirmación estudio molecular
- Diagnóstico presintomático → en centros de diagnóstico especializado. La primera patología para la que se pudo hacer.Abordaje multidisciplinario
- Diagnóstico prenatal
Mutación en distrofia miotónica
CTG UTR3´ gen DMPK (19q3) → Relacionado más con las cosas que regula
* Normal: 5 a 30
* Pre-mutación / repetido inestable: 30 a 50
* Enf. Leve: 50 a 80
Anticipación rama materna
Distrofia miotónica: forma congénita
- Miopatía muy severa con retraso mental.
- Dificultad respiratoria
- Fallecen en los primeros años de vida
Manifestaciones clínicas distrofia miotónica
- Facies miopática característica. Por debilidad facial.
- Ginecomastia y alteraciones relacionadas con el hipogonadismo.
Ataxia de Friedreich: generalidades
- AUTOSÓMICA RECESIVA
- Única ataxia de inicio temprano, a diferencia de las ataxias espinocerebelosas que suelen ser de inicio tardío
Mutación en Friedreich
- Repetido GAA, en intrón de proteína mitocondrial frataxina, involucrada en metabolismo de Fe
- Normal 7 a 34
- Mutación 100-1200
- Puede haber una mutación puntual en un alelo (con pérdida de la función) y una expansión en el otro o 2 con expansión
- Pérdida de función
Manifestaciones clínicas Friedreich
Inicio antes de la adolescencia manifestado por incordinación de los miembros, dificultad para el habla, reflejos osteotendinosos disminuidos o abolidos, alteración en la sensibilidad a la posición o vibración, escoliosis y deformidad en pies.
Cómo se estudian los expandidos
Por Southern Blot
