2.1 Herencia no mendeliana, Mitocondriopatías

Question 1

Tipo de herencia de enfermedades mitocondriales

Answer 1

No mendeliana

Question 2

Enfermedades mitocondriales

Answer 2

• Las mitocondrias tienen ADN propio.
• Grupo heterogéneo de patologías
• Disfunción de cadena respiratoria mitocondrial.
• Afección principal de órganos con mayor requerimiento energético (cerebro, corazón, hígado, músculo, riñones, ojo)

Question 3

Estructura de la mitocondria

Answer 3

• Tiene doble membrana
• Tiene una matriz mitocondrial con DNA y ribosomas
• La membrana interna tiene una forma de crestas para aumentar el área
• En el citoplasma de cada célula hay cientos de mitocondrias que producen ATP

Question 4

Función de la mitocondria

Answer 4

• Metabolismo intermediario en varias rutas metabólicas (FO) para la producción de ATP
• Oxidación de ácidos grasos, ciclo de Krebs, de la urea, cetogénesis, gluconeogénesis
• Síntesis de pirimidinas y fosfolípidos
• Metabolismo de aminoácidos y lípidos
• Síntesis del grupo hemo
• Homeostasis del calcio
• Apoptosis

Question 5

Complejos para la fosforilación oxidativa

Answer 5

• Hay 5
• Tienen constituyentes (cuántas moléculas necesitan para llevar a cabo su función)
• Hay algunos polipéptidos que solo se codifican por el DNA mitocondrial y otros que son codificados por el DNA nuclear.
• El complejo que más necesita polipéptidos es el 1 → son 25 en total de los cuales 7 se codifican en el DNA mitocondrial y los 18 restantes en el DNA nuclear

Question 6

Formas de presentar el fenotipo de mitocondriopatías

Answer 6

• Mitocondriopatías: origen en DNA mitocondrial y nuclear
• Herencia mitocondrial: habla de las patologías del DNA mitocondrial nada más

Question 7

Órganos con mayor requerimiento de energía (y por lo tanto de mitocondrias)

Answer 7

Question 8

DNA mitocondrial

Answer 8

• En las mitocondrias de la células
• Un cromosoma, cada mitocondria puede tener varias copias.
• Sólo materno
• Circular
• Libre de envoltura nuclear
• DNA no empaquetado en cromatina (no tiene histonas)
• No tienen intrones
• 37 genes, 13 para polipéptidos de la fosforilación oxidativa; 22 para RNAt, 2 para RNAr

Question 9

Interacciones entre los genomas mitocondrial y nuclear

Answer 9

El genoma nuclear codifica aproximadamente 200 factores necesarios para:
* Mantenimiento y la expresión de mtDNA
* Variantes patogénicas en estos 200 genes nucleares pueden conducir a trastornos con fenotipo similar al de las enfermedades del mtDNA.

Question 10

Tasa de mutación mitocondrial

Answer 10

• Tasa de mutación mitocondrial elevada (10-17 veces mayor que DNA nuclear).
• La DNA polimerasa mitocondrial tiene baja fidelidad, o sea se le van algunos nucleótidos
• Sistemas de reparación no suficientes para contrarrestar el daño oxidativo
• Sin protección de histonas
• Puede aumentar por factores ambientales por variantes en genes nucleares involucrados en mantenimiento de mtDNA

Question 11

Herencia mitocondrial y variantes patogénicas

Answer 11

Más de 300 variantes patogénicas (puntuales y deleciones) diferentes causantes de enfermedades.
Estas enfermedades presentan expresividad variable por:
* Herencia materna- de manera exclusiva
* Segregación replicativa - genera la homoplasmia y heteroplasmia
* Homoplasmia y heteroplasmia
* Umbral

Question 12

Herencia materna

Herencia y variantes patogénicas

Answer 12

• No hay herencia mitocondrial paterna
• Varon puede ser afectado pero no puede transmitir el fenotipo a su descendencia
• Mujer afectada si hereda la enfermedad

Question 13

Segregación replicativa

Herencia y variantes patogénicas

Answer 13

• Las mitocondrias pueden replicarse en cualquier momento. Se dividen por fisión, no necesariamente las mitocondrias hijas se quedan con la misma cantidad de copias
• Las mutaciones se distribuyen asimétricamente. Las mitocondrias a su vez se distribuyen al azar entre las células hijas - segregación replicativa.
• Hay células hijas con diferente cantidad de mitocondrias, y con DNA distinto. La heteroplasmia y la homoplasmia son resultado de esta segregación replicativa

Question 14

Heteroplasmia y homoplasmia

Herencia y variantes patogénicas

Answer 14

• Homoplasmia: mitocondrias que contienen sólo una población pura de mtDNA normal o una población pura de mtDNA mutado
• Heteroplasmia: mezcla de mitocondrias, unas con y otras sin mutación

No sólo se da en las células, sino también en las personas

Question 15

Umbral

Herencia y variantes patogénicas

Answer 15

• Depende del porcentaje de heteroplasmia la expresión fenotípica, con heteroplasmia >70% u homoplasmia mutado expresan la enfermedad
• <30% no presentan, sanos
• > 70% sí presentan, enfermedad

Question 16

Características de la herencia mitocondrial

Answer 16

• Mitocondrias solo se heredan a través de los ovocitos
• Todo hijo o hija de mujer portadora tiene riesgo de estar afectado
• Toda hija de mujer afectada tiene riesgo de transmitir la condición
• Ningún varón afectado puede transmitir la condición

Question 17

Manifestaciones de las enfermedades mitocondriales

Answer 17

Puede haber afección de un órgano o multisistémica. A cualquier edad
* DNA nuclear – infancia temprana
* mtDNA – infancia tardía y adultez

Pueden integrar entidad sindromática bien definida
* KSS
* CPEO
* Pearson
* MERRF
* MELAS
* NARP
* Sx de Leigh

Question 18

Síndrome de Pearson

Answer 18

• Fatal en infancia, anemia sideroblástica, disfunción de páncreas exocrino
• Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales, rearreglo

Question 19

Síndrome de Kearns Sayre

Answer 19

• Inicio a los 20, oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria, bloqueo cardiaco, ataxia, demencia, alteraciones endocrinas.
• Defecto en la síntesis de proteínas
• Rearreglos

Question 20

PEO (oftalmoplejía externa progresiva)

Answer 20

Con o sin debilidad proximal de los miembros
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Rearreglo

Question 21

MERRF (Epilepsia mioclónica de fibras rojas rasgadas)

Answer 21

Mioclonías, crisis convulsivas, ataxia cerebelosa, miopatía mitocondrial, demencia, hipoacusia, neuropatía periférica, lipomatosis
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Mutuación puntual en tRNA (A8344G, T8356C, G8363A)

Question 22

MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, AL, stroke)

Answer 22

En niños o adultos con desarrollo normal, vómito, cefalea, hemiparesia, hemianopsia
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Mutuación puntual en tRNA (A3243G y + de 12 mutaciones)

Question 23

NARP (Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria)

Answer 23

Jóvenes y adultos. Demencia, crisis convulsivas, ataxia, debilidad proximal, neuropatía sensorial
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Defecto en genes que codifican proteínas
* Mutacion igual en ambas: T8993G y T8993C de gen 6 ATPasa

Question 24

MILS (sx de Leigh)

Answer 24

Encefalopatía infantil severa, lesiones simétricas en ganglios basales y tallo cerebral

> heteroplasmia

Question 25

LHON (Neuropatía óptica hereditaria de Leber)

Answer 25

Mayor en hombres, adultos jóvenes, pérdida aguda o subaguda de la visión, atrofia óptica bilateral
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Defecto en genes que codifican proteínas, + de 12 mutaciones

Question 26

Evaluación de las enfermedades mitocondriales

Answer 26

• Evaluación mitocondrial completa: afección compleja SNC o síntoma neurológico aislado y afección de otro sistema
• Estudios de mtDNA: presentación clásica de síndrome de herencia mitocondrial materna (MELAS, MERRF, Leber)
• Estudio molecular de DNA nuclear: sospecha de citopatía mitocondrial de origen nuclear (MNGIE).
• Cuadro clínico no específico pero altamente digestivo: ácido láctico en LCR y plasma, cuerpos cetónicos, acilcarnitinas y ácidos orgánicos urinarios - anl- Bx muscular y estudio de enzimas de cadena respiratoria

Siempre se afecta el ácido láctico
Se piden en un tamiz metabólico ampliado: en plasma y orina

Question 27

Estudios y valoraciones complementarios en las enf mitocondriales

Answer 27

Neuroimagen: CT: calcificación de ganglios basales, atrofia generalizada. MR: atrofia focal de corteza o cerebelo, leucoencefalopatía. Neurofisiología: EEG ondas lentas, EMG normal / miopático, VCN normal o polineuropatía sensorimotora axonal. SPECT: evidencia de función mitocondrial anormal (Picos de ácido láctico en diversas regiones del cerebro)

• Glucemia
• Cardiovascular (EKG y ECO: cardiomiopatías o defectos de conducción)
• Lactato (LCR >1.5 mm/L, plasma >3)
• Biopsia muscular: Hallazgos histológicos e histoquímicos - análisis ultraestructural de las mitocondrias y de enzimas mitocondriales.

Question 28

Mutación y curso MELAS

Answer 28

Mutación (80%) gen MTTL1: m3243A>G

Codifica para tRNA específico

El curso suele ser progresivo, con deterioro cognitivo gradual, discapacidad y fallecimiento precoz.

Question 29

Manifestaciones clínicas MELAS

Answer 29

Los tres síntomas que siempre están son: Stroke like/EVC isquémico , acidosis láctica, afección cognitiva (leucoencefalopatía)
* Episodios parecidos a EVC y EVCs reales
* Antecedentes de retraso del desarrollo, talla baja, problemas de aprendizaje
* Hemiparesia, hemianopsia y ceguera cortical
* Epilepsia
* Acidosis láctica
* Miopatía: hipotonía, intolerancia al ejercicio, debilidad
* Fenotipo facial rubicundo y redondo

Otras: Endocrinopatía, polineuropatía, miocardiopatía, hipoacusia neurosensorial, pseudoobstrucción intestinal, manifestaciones psiquiátricas (alucinaciones visuales), sx nefrótico

Question 30

Diagnóstico de MELAS

Answer 30

Dna mitocondrial directamente para buscar variantes patogénicas

Question 31

Mutación en MERRF (Myoclonus epilepsy with ragged red fibers)

Answer 31

• 80% mutación 8344A>G en el gen MTTK
• Codifica para el ARNt de lisina (ARNt Lys).
• Mutaciones en otros genes de ARNt

Question 32

Manifestaciones clínicas de MERFF

Answer 32

Tetrada clásica: Mioclonías + Epilepsia generalizada + Ataxia + Fibras Musculares rojas rotas
* Sordera neurosensorial
* Neuropatía periférica.
* Demencia
* Cardiomiopatía
* Retinopatía pigmentaria (sal y pimienta)
* Oftalmoparesia
* Signos piramidales.
* Lipomas múltiples

Question 33

Progresión de MERRF

Answer 33

Progresiva con empeoramiento de la epilepsia e inicio de síntomas adicionales que incluyen ataxia, sordera, debilidad muscular y demencia.

Las manifestaciones clínicas pueden variar considerablemente entre pacientes de la misma familia y entre familias.

Question 34

Diagnóstico de MERRF

Answer 34

• Lactato → Elevado en plasm y LCR
• EMG y VCN-alterado
• RMN → atrofia cerebral, calcificación de ganglios basales (puede mostrar atrofia cortical, calcificaciones de los ganglios basales y leucodistrofia)
• EKG → Preexcitación
• Biopsia muscular → Fibras rojas rasgadas con tinción modificada de tricrómico de Gomori
• Proteína de LCR → Elevada sin pasar 100mg/dl

Question 35

Estudio molecular de MERRF

Answer 35

Variantes patogénicas de MERRF clásico en todos los tejidos, normalmente leucocitos.
La heteroplasmia puede dar variaciones del contenido de mutaciones en diferentes tejidos
Se pueden obtener muestra de:
* Neutrófilo
* Cultivo de fibroblastos
* Sedimento urinario
* Mucosa oral
* Músculo esquelético