2.1 Herencia no mendeliana, Mitocondriopatías Flashcards
Tipo de herencia de enfermedades mitocondriales
No mendeliana
Enfermedades mitocondriales
- Las mitocondrias tienen ADN propio.
- Grupo heterogéneo de patologías
- Disfunción de cadena respiratoria mitocondrial.
- Afección principal de órganos con mayor requerimiento energético (cerebro, corazón, hígado, músculo, riñones, ojo)
Estructura de la mitocondria
- Tiene doble membrana
- Tiene una matriz mitocondrial con DNA y ribosomas
- La membrana interna tiene una forma de crestas para aumentar el área
- En el citoplasma de cada célula hay cientos de mitocondrias que producen ATP
Función de la mitocondria
- Metabolismo intermediario en varias rutas metabólicas (FO) para la producción de ATP
- Oxidación de ácidos grasos, ciclo de Krebs, de la urea, cetogénesis, gluconeogénesis
- Síntesis de pirimidinas y fosfolípidos
- Metabolismo de aminoácidos y lípidos
- Síntesis del grupo hemo
- Homeostasis del calcio
- Apoptosis
Complejos para la fosforilación oxidativa
- Hay 5
- Tienen constituyentes (cuántas moléculas necesitan para llevar a cabo su función)
- Hay algunos polipéptidos que solo se codifican por el DNA mitocondrial y otros que son codificados por el DNA nuclear.
- El complejo que más necesita polipéptidos es el 1 → son 25 en total de los cuales 7 se codifican en el DNA mitocondrial y los 18 restantes en el DNA nuclear
Formas de presentar el fenotipo de mitocondriopatías
- Mitocondriopatías: origen en DNA mitocondrial y nuclear
- Herencia mitocondrial: habla de las patologías del DNA mitocondrial nada más
Órganos con mayor requerimiento de energía (y por lo tanto de mitocondrias)
DNA mitocondrial
- En las mitocondrias de la células
- Un cromosoma, cada mitocondria puede tener varias copias.
- Sólo materno
- Circular
- Libre de envoltura nuclear
- DNA no empaquetado en cromatina (no tiene histonas)
- No tienen intrones
- 37 genes, 13 para polipéptidos de la fosforilación oxidativa; 22 para RNAt, 2 para RNAr
Interacciones entre los genomas mitocondrial y nuclear
El genoma nuclear codifica aproximadamente 200 factores necesarios para:
* Mantenimiento y la expresión de mtDNA
* Variantes patogénicas en estos 200 genes nucleares pueden conducir a trastornos con fenotipo similar al de las enfermedades del mtDNA.
Tasa de mutación mitocondrial
- Tasa de mutación mitocondrial elevada (10-17 veces mayor que DNA nuclear).
- La DNA polimerasa mitocondrial tiene baja fidelidad, o sea se le van algunos nucleótidos
- Sistemas de reparación no suficientes para contrarrestar el daño oxidativo
- Sin protección de histonas
- Puede aumentar por factores ambientales por variantes en genes nucleares involucrados en mantenimiento de mtDNA
Herencia mitocondrial y variantes patogénicas
Más de 300 variantes patogénicas (puntuales y deleciones) diferentes causantes de enfermedades.
Estas enfermedades presentan expresividad variable por:
* Herencia materna- de manera exclusiva
* Segregación replicativa - genera la homoplasmia y heteroplasmia
* Homoplasmia y heteroplasmia
* Umbral
Herencia materna
Herencia y variantes patogénicas
- No hay herencia mitocondrial paterna
- Varon puede ser afectado pero no puede transmitir el fenotipo a su descendencia
- Mujer afectada si hereda la enfermedad
Segregación replicativa
Herencia y variantes patogénicas
- Las mitocondrias pueden replicarse en cualquier momento. Se dividen por fisión, no necesariamente las mitocondrias hijas se quedan con la misma cantidad de copias
- Las mutaciones se distribuyen asimétricamente. Las mitocondrias a su vez se distribuyen al azar entre las células hijas - segregación replicativa.
- Hay células hijas con diferente cantidad de mitocondrias, y con DNA distinto. La heteroplasmia y la homoplasmia son resultado de esta segregación replicativa
Heteroplasmia y homoplasmia
Herencia y variantes patogénicas
- Homoplasmia: mitocondrias que contienen sólo una población pura de mtDNA normal o una población pura de mtDNA mutado
- Heteroplasmia: mezcla de mitocondrias, unas con y otras sin mutación
No sólo se da en las células, sino también en las personas
Umbral
Herencia y variantes patogénicas
- Depende del porcentaje de heteroplasmia la expresión fenotípica, con heteroplasmia >70% u homoplasmia mutado expresan la enfermedad
- <30% no presentan, sanos
- > 70% sí presentan, enfermedad
Características de la herencia mitocondrial
- Mitocondrias solo se heredan a través de los ovocitos
- Todo hijo o hija de mujer portadora tiene riesgo de estar afectado
- Toda hija de mujer afectada tiene riesgo de transmitir la condición
- Ningún varón afectado puede transmitir la condición
Manifestaciones de las enfermedades mitocondriales
Puede haber afección de un órgano o multisistémica. A cualquier edad
* DNA nuclear – infancia temprana
* mtDNA – infancia tardía y adultez
Pueden integrar entidad sindromática bien definida
* KSS
* CPEO
* Pearson
* MERRF
* MELAS
* NARP
* Sx de Leigh
Síndrome de Pearson
- Fatal en infancia, anemia sideroblástica, disfunción de páncreas exocrino
- Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales, rearreglo
Síndrome de Kearns Sayre
- Inicio a los 20, oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria, bloqueo cardiaco, ataxia, demencia, alteraciones endocrinas.
- Defecto en la síntesis de proteínas
- Rearreglos
PEO (oftalmoplejía externa progresiva)
Con o sin debilidad proximal de los miembros
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Rearreglo
MERRF (Epilepsia mioclónica de fibras rojas rasgadas)
Mioclonías, crisis convulsivas, ataxia cerebelosa, miopatía mitocondrial, demencia, hipoacusia, neuropatía periférica, lipomatosis
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Mutuación puntual en tRNA (A8344G, T8356C, G8363A)
MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, AL, stroke)
En niños o adultos con desarrollo normal, vómito, cefalea, hemiparesia, hemianopsia
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Mutuación puntual en tRNA (A3243G y + de 12 mutaciones)
NARP (Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria)
Jóvenes y adultos. Demencia, crisis convulsivas, ataxia, debilidad proximal, neuropatía sensorial
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Defecto en genes que codifican proteínas
* Mutacion igual en ambas: T8993G y T8993C de gen 6 ATPasa
MILS (sx de Leigh)
Encefalopatía infantil severa, lesiones simétricas en ganglios basales y tallo cerebral
> heteroplasmia
LHON (Neuropatía óptica hereditaria de Leber)
Mayor en hombres, adultos jóvenes, pérdida aguda o subaguda de la visión, atrofia óptica bilateral
* Defecto en la síntesis de proteínas mitocondriales
* Defecto en genes que codifican proteínas, + de 12 mutaciones
Evaluación de las enfermedades mitocondriales
- Evaluación mitocondrial completa: afección compleja SNC o síntoma neurológico aislado y afección de otro sistema
- Estudios de mtDNA: presentación clásica de síndrome de herencia mitocondrial materna (MELAS, MERRF, Leber)
- Estudio molecular de DNA nuclear: sospecha de citopatía mitocondrial de origen nuclear (MNGIE).
- Cuadro clínico no específico pero altamente digestivo: ácido láctico en LCR y plasma, cuerpos cetónicos, acilcarnitinas y ácidos orgánicos urinarios - anl- Bx muscular y estudio de enzimas de cadena respiratoria
Siempre se afecta el ácido láctico
Se piden en un tamiz metabólico ampliado: en plasma y orina
Estudios y valoraciones complementarios en las enf mitocondriales
Neuroimagen: CT: calcificación de ganglios basales, atrofia generalizada. MR: atrofia focal de corteza o cerebelo, leucoencefalopatía. Neurofisiología: EEG ondas lentas, EMG normal / miopático, VCN normal o polineuropatía sensorimotora axonal. SPECT: evidencia de función mitocondrial anormal (Picos de ácido láctico en diversas regiones del cerebro)
- Glucemia
- Cardiovascular (EKG y ECO: cardiomiopatías o defectos de conducción)
- Lactato (LCR >1.5 mm/L, plasma >3)
- Biopsia muscular: Hallazgos histológicos e histoquímicos - análisis ultraestructural de las mitocondrias y de enzimas mitocondriales.
Mutación y curso MELAS
Mutación (80%) gen MTTL1: m3243A>G
Codifica para tRNA específico
El curso suele ser progresivo, con deterioro cognitivo gradual, discapacidad y fallecimiento precoz.
Manifestaciones clínicas MELAS
Los tres síntomas que siempre están son: Stroke like/EVC isquémico , acidosis láctica, afección cognitiva (leucoencefalopatía)
* Episodios parecidos a EVC y EVCs reales
* Antecedentes de retraso del desarrollo, talla baja, problemas de aprendizaje
* Hemiparesia, hemianopsia y ceguera cortical
* Epilepsia
* Acidosis láctica
* Miopatía: hipotonía, intolerancia al ejercicio, debilidad
* Fenotipo facial rubicundo y redondo
Otras: Endocrinopatía, polineuropatía, miocardiopatía, hipoacusia neurosensorial, pseudoobstrucción intestinal, manifestaciones psiquiátricas (alucinaciones visuales), sx nefrótico
Diagnóstico de MELAS
Dna mitocondrial directamente para buscar variantes patogénicas
Mutación en MERRF (Myoclonus epilepsy with ragged red fibers)
- 80% mutación 8344A>G en el gen MTTK
- Codifica para el ARNt de lisina (ARNt Lys).
- Mutaciones en otros genes de ARNt
Manifestaciones clínicas de MERFF
Tetrada clásica: Mioclonías + Epilepsia generalizada + Ataxia + Fibras Musculares rojas rotas
* Sordera neurosensorial
* Neuropatía periférica.
* Demencia
* Cardiomiopatía
* Retinopatía pigmentaria (sal y pimienta)
* Oftalmoparesia
* Signos piramidales.
* Lipomas múltiples
Progresión de MERRF
Progresiva con empeoramiento de la epilepsia e inicio de síntomas adicionales que incluyen ataxia, sordera, debilidad muscular y demencia.
Las manifestaciones clínicas pueden variar considerablemente entre pacientes de la misma familia y entre familias.
Diagnóstico de MERRF
- Lactato → Elevado en plasm y LCR
- EMG y VCN-alterado
- RMN → atrofia cerebral, calcificación de ganglios basales (puede mostrar atrofia cortical, calcificaciones de los ganglios basales y leucodistrofia)
- EKG → Preexcitación
- Biopsia muscular → Fibras rojas rasgadas con tinción modificada de tricrómico de Gomori
- Proteína de LCR → Elevada sin pasar 100mg/dl
Estudio molecular de MERRF
Variantes patogénicas de MERRF clásico en todos los tejidos, normalmente leucocitos.
La heteroplasmia puede dar variaciones del contenido de mutaciones en diferentes tejidos
Se pueden obtener muestra de:
* Neutrófilo
* Cultivo de fibroblastos
* Sedimento urinario
* Mucosa oral
* Músculo esquelético
