1.5 Herencia autosómica dominante Flashcards
La herencia mendeliana depende de:
Localización:
- Autosoma: autosómico
- Sexual: ligada al X y al Y
Si el fenotipo es:
- Dominante: 1 alelo mutado
- Recesivo: ambos alelos mutados
Características generales de entidades autosómicas dominantes
- El caracter se manifiesta en heterocigotos
- El caracter aparece en todas las generaciones y se transmite a través de un individuo afectado (transmisión vertical)
- Se presenta por igual en ambos sexos
- El individuo afectado tiene un riesgo de 50% de heredar el caracter a su descendencia cuando se aparea con una persona sana
Dominancia pura
- Mismo fenotipo en heterocigotos como homocigotos (la severidades la misma para ambos).
- La mayoría de los genes autosómico dominantes
Dominancia incompleta
- Homocigotos fenotipo más severo que heterocigotos
- Ej. acondroplasia
Codominancia
Se expresa el fenotipo de ambos alelos. Los dos alelos son dominantes
Ej: Grupos sanguíneos (A y B son codominantes, 0 es recesivo)
Variaciones que modifican la expresión genética
Expresividad variable
Penetrancia
Heterogeneidad genética
Expresividad variable
Variantes que modifican la expresión genética
- Las manifestaciones clínicas difieren en cada paciente, aún con la misma mutación
- En pacientes diferentes, el mismo síndrome puede condicionar fenotipos de severidad variable
- Ejemplo: esclerosis tuberosa
Penetrancia
Variantes que modifican la expresión genética
- Capacidad de un gen para expresarse o no. Se da en porcentaje de individuos portadores del genotipo dominante que manifiestan el fenotipo
- Fenómeno de todo o nada
- Penetrancia incompleta: abuelo expresa, padre no expresa, hijo expresa.
- Penetrancia completa: Acondroplasia 100%
Heterogeneidad genética
Variantes que modifican la expresión genética
El caracter puede estar en diferentes partes del gen o genes localizados en diferentes cromosomas.
- Heterogeneidad alélica: las mutaciones no ocurren en el mismo sitio del gen
- Heterogeneidad del locus: la misma entidad clínica se origina por genes localizados en diferentes cromosomas (NF1 y NF2)
Dependencia de la edad
Variantes que modifican la expresión genética
Patologías donde algunas manifestaciones se van presentando a diferentes edades:
- Manchas de café con leche en niños = neurofibromatosis, mantener vigilancia
Generalidades de acondroplasia
Incidencia, RR, penetrancia
- Incidencia de 1/ 26 - 28 mil
- Penetrancia 100%
- Individuos afectados. RR 50%
- Casos de novo: edad paterna avanzada
- RR de padres sanos con hijos afectados: <1%
Mutación // Región crítica de acondroplasia
- Gen FGFR3, 4p16.3
- Mutación G1138A
- Penetrancia 100%
- 80-90% mutaciones de novo en el gen FGFR3
- 95% mutación G1138A
Morbimortalidad en acondroplasia
Riesgo elevado de morbimortalidad:
* 7.5% mueren durante el 1er año
* Riesgo de muerte súbita → 4 veces mayor que la población general
* Expectativa de vida → 10 años menor
Expresividad variable en acondroplasia
Limitada: manifestaciones son muy parecidas entre los pacientes, lo que cambia es si se subluxa las rodillas, estrechamiento de agujero magno, cosas leves pero es más homogéneo
Manifestaciones clínicas de acondroplasia
- Talla baja desproporcionada (SS/SI >1)
- Acortamiento rizomélico (fémur y húmero)
- Macrocefalia relativa (desproporción cráneo-cara)
- Frente prominente
- Puente nasal deprimido
- Perfil plano
- Hipoplasia medio facial → como Down
- Tórax estrecho
- Hiperlordosis lumbar
- Dedos cortos (en tridente)
Radiología: AP y lateral de cráneo en acondroplasia
- Base de cráneo pequeña
- Foramen magno estrecho (en cerradura antigua)
- Compresión de unión cervicomedular
- Desproporción cráneo cara
Radiología: AP y lateral de columna completa en acondroplasia
- Adelgazamiento de la distancia interpedicular de la columna lumbar
- Cuerpos vertebrales cortos → platispondilia (hace que el tórax sea más corto)
- Xifosis toracolumbar leve
- Aumento de la lordosis lumbar
Rx de pelvis en acondroplasia
Iliacos cuadrados
Acetábulo plano
Rx de huesos largos en acondroplasia
- Huesos largos se encuentran cortos y delgados
- Radiolucidez femoral proximal
- Cuello femoral corto
- Metáfisis ensanchadas
- Falanges medias y proximales cortas (en bala) → base más anchas que la punta
- Metáfisis ensanchadas y diáfisis adelgazadas (muñecas, codos, rodillas, tobillos)
Seguimiento de px con acondroplasia: peso y talla
- Graficar en tablas especiales
- 130 cm hombres y 125 cm mujeres
- Aumento en prevalencia de obesidad (13-44% de adultos) → orientación nutricional
- Terapia con GH → talla final sin incremento significativo
- Alargamiento y osteotomía
Seguimiento en px con Acondroplasia: neurológico
Valoración al momento del dx
* Perímetro cefálico cada 1-2 meses en el 1er año
* Vigilar: Hipotonía, Disminución fuerza muscular, Parestesias, HIC, Datos de compresión medular (reflejos)
* PESS (Potenciales evocados somatosensoriales) en caso de datos de compresión
* Polisomnografia → apnea-hipopnea
Educación en px con acondroplasia
- Evitar juegos o sillas de bebés que no tengan soporte de cabeza y cuello
- Evitar movimientos bruscos de cabeza
- Evitar deportes o actividades de contacto
Vigilar en acondroplasia:
Desarrollo psicomotor
- Normal (rpm <10%)
- Puede existir retraso en lenguaje por alteraciones de oído → otitis media de repetición
- Existe retraso en el área motora por las dificultades adaptativas por la talla.
Vigilar en acondroplasia: respiratorio
- Tórax estrecho
- Ronquidos → común, no siempre indica obstrucción de VAS
- Apnea obstructiva 38%
- Hipoplasia de base de cráneo + hipoplasia medio facial + hipertrofia amigdalina (2 – 10 años)
Vigilar en acondroplasia: otorrino
- 50% → disfunción de oído medio que requiere miringotomía y colocación de tubos de ventilación
- Retraso del lenguaje
- Audiometría y manometría → Vigilancia semestral hasta los 8 años
Vigilar en acondroplasia: signos y síntomas de estenosis medular
En adolescentes y adultos
- Parestesias
- Disestesias
- Dolor radicular
- Debilidad en piernas
- Alteraciones en marcha
- Control de esfínteres
En caso de síntomas: neuroimagen, valoración por neurocirugía
Vigilar en acondroplasia: articulaciones
- Hiperlaxitud en hombros y mulecas (limitación motora fina)
- Limitación codos: extensión y prono-supinación (luxación posterolateral de cabeza del radio)
- Inestabilidad de rodillas: genu recurvatum e inestabilidad lateral.
- Deformidad en varo por sobrecrecimiento de peroné
Embarazo en acondroplasia
- A término (tamaño normal de tronco)
- Aumento de síntomas respiratorios y neurológicos
- Dx prenatal con ambos padres afectados
- Considerarse de alto riesgo, aunque se espera que no haya alteraciones
Tratamiento de acondroplasia
- FGFR3 “encendido”
- La vosoritida (Voxzogo) se une al rc del péptido natriurético tipo B (NPR-B)
- La activación de este receptor reduce actividad del FGFR3, estimulará así el crecimiento normal de los huesos
Incidencia y etiología de NF tipo 1
- 1:3500. Gen NF-1
- Neurofibromina → estimula hidrólisis de GTP unida a Ras (señales de crecimiento y antiapoptosis). Regulador negativo
- 50% casos de novo → > origen paterno
- Autosómico dominante
- Expresividad variable
- Pleiotropismo → no solo afecta un órgano
- Penetrancia 100% en adultos → 95% a los 11 años porque es dependiente de la edad
Región crítica de neurofibromatosis tipo 1
Gen NF-1 (neurofibromina), en 17q
Criterios diagnósticos de NF tipo 1
2 o más criterios de:
* 6 o más manchas café con leche > 5 mm en etapa prepuberal o >15 mm después de pubertad
* 2 o más neurofibromas cutáneos o 1 o más plexiformes
* Pecas axilares o inguinales
* Tumor de vía óptica
* 2 o más nódulos de Lisch
* Displasia/ Hipoplasia ala del esfenoides o encorvamiento de hueso largo
* Familiar en 1er grado con NF1 según estos criterios
Manifestaciones cutáneas de NF 1
- Múltiples manchas café con leche (infancia - niñez)
- Pecas intertriginosas (niñez)
- Neurofibromas dérmicos (infancia tardía - adolescencia -adultez)
- Xantogranulomas (2-5%)
- Hemangiomas (5-10%)
Manifestaciones oftalmológicas de NF 1
- Tumor de la vía óptica (niñez temprana)
- Nódulos de Lisch (niñez tardía - adultez)
- Glaucoma (raro)
Manifestaciones músculo-esqueléticas de NF 1
- Displasia del ala del esfenoides (5-10%) (infancia)
- Huesos largos en “arco” (2-5%) (infancia)
- Escoliosis (20-30%) (niñez)
- Baja estatura (25-35%)
- Macrocefalia relativa
Manifestaciones cardiovasculares de NF 1
- Hipertensión (2-5%) (niñez - adultez)
- Defectos cardiacos congénitos (2%)
Manifestaciones neurológicas de NF 1
- Hidrocefalia (5%)
- Convulsiones (6-7%)
- Dificultad educacional (rpm 40-60%) (niñez temprana - adolescencia)
- Pérdida auditiva neurosensorial (5%)
- Pubertad precoz (2-5%)
Tumores en NF 1
- Neurofibromas plexiformes (25%) (infancia - adultez)
- Tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos (5-10%) (adolescencia - adultez)
- Glioma SNC (2%)
- Feocromocitoma, rabdomioma, neuroblastoma: raros
- Leicemia mielógena (raro)
Prevención // anticipación en NF 1: de recién nacido a los 2 años de vida
- Manchas café con leche para diagnóstico
- Huesos largos arqueados
- Neurofibromas plexiformes
- Tumor de la vía óptica
- Retraso en el desarrollo (abordar)
Prevención // anticipación en NF 1: 2-10 años
- Tumores de la vía óptica
- Neurofibromas plexiformes
- Escoliosis
- Hipertensión
- Patrón de pecas
- Problemas de aprendizaje
Prevención // anticipación en NF 1: 10 años - edad adulta
- Inicio de neurofibromas dérmicos
- Problemas de aprendizaje
- Autoestima
- Escoliosis
- Neurofibromas plexiformes
- Decisiones reproductivas
- Hipertensión
Prevención // anticipación en NF 1: edad adulta
- Hijos
- Progresión de neurofibromas dérmicos
- Tumores malignos de la vaina de nervios periféricos
- Hipertensión
- Neurofibromas plexiformes
Crecimiento en NF 1
- 33% retraso en crecimiento postnatal
- Talla baja y macrocefalia
- Pubertad precoz y talla alta → tumores cercanos al quiasma óptico
- Vigilar velocidad de crecimiento → aumento o disminución, proceso intracraneal
- Crecimiento asimétrico de extremidades por neurofibromas plexiformes
Neurofibromas en NF 1
Generales
Progresivos en número y tamaño
* Origen → nervios sensitivos cutáneos, vainas de nervios motores grandes, raíces y ganglios espinales, plexo espinal
* Exclusivamente SNC
* Involucran piel, vasos u órganos vitales
* En asociación con escoliosis
* Sobrecrecimiento óseo y hemihiperplasia.
* Transformación maligna en 2-4% → crecen rápidamente y causan dolor.
* Mal pronóstico → 5 años 50%
Neurofibromas dérmicos y plexiformes en NF 1
Dérmicos → nódulos pequeños y discretos
* Cutáneos: pedunculados
* Subcutáneos: textura de gama
Plexiformes → Grandes, amorfos, su crecimiento no coincide con la anatomía corporal
Gliomas ópticos en NF 1
Manifestaciones
15% de los afectados. Primeros 4 años de vida
* Pérdida de la agudeza visual, campo visual disminuido, agitación, cambios de comportamiento.
* Proptosis, estrabismo, palidez del nervio óptico, aumento del disco óptico.
* Algunas veces es bilateral, poco invasivo.
* La presencia de pubertad precoz indica su presencia en quiasma
Nódulos de Lisch
Manifestaciones
- Hamartomas en iris asintomáticos
- 95% después de los 6 años
- 100% después de los 20 años
Displasia de las alas del esfenoides y pseudoartrosis en NF 1
Manifestaciones músculoesqueléticas
Displasia de las alas del esfenoides
* 5% de pacientes.
* Unilateral
Pseudoartrosis
* 5%
* Más frecuente en hombres
* Tibia
* Generalmente unilateral
Epidemiología y etiología del Síndrome de Marfán
- 1:5000 RNV
- Gen FBN1
- Locus 15q21
- Fibrilina 1 → proteína estructural del tejido conectivo
- 25% esporádicos
- Expresividad variable muy amplia
Región crítica del síndrome de Marfán
Gen FBN1
Locus 15q21
Fibrilina 1
25% esporádicos
Diagnóstico Sx Marfán
Criterios de Gante → alta especificidad, al haberse detectado mutaciones en FBN1, hasta en el 97% de los pacientes que reúnen criterios
En pacientes sin antecedentes familiares
* 2 órganos / sistemas que reúnan criterios mayores
* Y al menos la afectación de un tercer órgano /sistema
En pacientes con historia familiar
* Sólo se requiere un criterio mayor
* Con datos que sugieran afectación de un segundo sistema
Manifestaciones clínicas esqueléticas para clasificación de criterio mayor en Marfan
Al menos cuatro de los siguientes:
1. Pectus carinatum
2. Pectus excavatum que requiere cirugía
3. Ratio entre segmentos reducido o ratio envergadura y estatura elevado (<1,05)
4. Signos del pulgar y muñeca positivos
5. Escoliosis (20°) o espondilolistesis
6. Extensión del codo reducida (<170°)
7. Desplazamiento medial del maléolo interno causando pie plano
8. Protrusión acetabular
Requisitos para la afectación de órgano/sistema esquelético en Marfán
Al menos dos hallazgos para criterio mayor, o una de esa lista y dos de los siguientes criterios menores:
1. Pectus excavatum de moderada severidad
2. Hiperlaxitud articular
3. Paladar con arco pronunciado o aglomeración dental
4. Apariencia facial característica (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, fisura palpebral baja)
Manifestaciones clínicas oculares en Marfán
Criterio mayor: Ectopia lentis
Afectación de órgano: 2 de los siguientes
1. Cornea anormalmente aplanada
2. Aumento de la longitud axial del globo ocular
3. Hipoplasia del iris o de músculo ciliar, provocando miosis reducida
Manifestaciones cardiovasculares en Marfan
Criterio mayor: 1 de los siguientes:
1. Dilatación de la aorta ascendente con/sin regurgitación, afectando senos de Valsalva
2. Disección de la aorta ascendente
Afectación de órgano: 1 de los siguientes:
1. Prolapso de la v. mitral, con/sin regurgitación
2. Dilatación de la a. pulmonar, en ausencia de estenosis u otra causa, <40 años
3. Calcificación del anillo mitral, <40 años
4. Dilatación/disección de la aorta torácica descendente o abdominal en <50 años
Manifestaciones pulmonares en Marfán
Criterios mayores: ninguno
Afectación de órgano: 1 de los siguientes:
1. Neumotórax espontáneo
2. Bulas apicales
Manifestaciones en tegumentos de Marfán
Criterios mayores: ninguno
Afectación de sistema: 1 de los siguientes:
1. Estrías marcadas en ausencia de variacioines ponderales importantes, embarazo o estrés repetido
2. Hernia recurrente o incisional
Manifestaciones clínicas en la duramadre de Marfán
Criterio mayor: Ectasia dural lumbosacra
Para afectación de órgano/sistema: ninguno
Modificación de guías: nosología Gante revisada
Mayor valor a:
* Aneurisma/disección de la raíz aórtica
* Ectopia lentis
Siendo suficiente la combinación de ambas para establecer el diagnóstico.
El resto de manifestaciones oculares y cardiovasculares, así como los hallazgos de otros órganos/sistemas, contribuyen a un score sistémico que guía el diagnóstico cuando está presente la enfermedad aórtica pero no la ectopia lentis.
Total máximo 20 puntos; un score ≥ 7 indica afectación sistémica
