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Genética > 1.6 Herencia autosómica recesiva > Flashcards

1.6 Herencia autosómica recesiva Flashcards

1
Q

Generalidades Herencia autosómica recesiva

A
  • El carácter se manifiesta en homocigotos
  • El carácter aparece en una generación y se presenta en hijos de progenitores sanos (herencia horizontal)
  • Se presenta por igual en ambos sexos
  • Los progenitores de un individuo afectado son portadores asintomáticos del alelo mutado
  • Los progenitores de un individuo afectado puede ser consanguíneos
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2
Q

RR en enfermedades autosómicas recesivas

A
  • El RR en cada hermano del probando es del 25%
  • Ambos padres sanos portadores por ende hay 25% homocigoto afectado, 50% sanos portadores, 25% sano no portador
  • Todos los seres humanos son heterocigotos de aprox 10 genes recesivos deletéreos
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3
Q

Portador

AR

A

Heterocigoto para la mutación. No afectado

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4
Q

Consanguinidad

AR

A

Apareamiento entre individuos que tienen ancestros comunes
- Entre más lejana la consanguinidad, mejor

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5
Q

Grados de relación y genes en común

A
  • Gemelos monocigotos, 1º grado → 100% (1)
  • Hermanos, 1º grado → 50% (½)
  • Padres e hijos, 1º grado → 50% (½)
  • Tío y sobrino, 2º grado → 25% (¼)
  • Abuelo y nietos, 2º grado → 25% (¼)
  • Primeros hermanos, 3º grado → 12.5% (⅛)
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6
Q

Endogamia

AR

A
  • Apareamiento entre 2 individuos provenientes de una comunidad cerrada que comparten ancestros en común
  • Judios ashkenazi, amish, menonitas, tribus africanas
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7
Q

Heterocigosidad compuesta

A

El individuo afectado hereda diferentes mutaciones de cada uno de sus padres, no se considerada homocigoto
- EJ. Fibrosis quística

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8
Q

Etiología y epidemiología de Fibrosis quística

A
  • Incidencia 1:2500 RNV (en el mundo) → Variable de acuerdo a la población que se estudie
  • Gen-CFTR (gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ) → Canal aniónico que deja pasar cloro y bicarbonato al exterior de la célula
  • Locus 7q31
  • RR → 25% para los padres
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9
Q

Región crítica Fibrosis quística

A

Gen-CFTR
Locus 7q31

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10
Q

Variantes patogénicas de Fibrosis quística

A
  • Variante patogénica más frecuente → delta-F508 (ΔF508) (70%) → delta = deleción
  • 2000 cambios descritos en el gen
  • 125 mutaciones con patogenicidad asignada 96% → del otro 30%
  • Clases de disfunción protéica, dependiendo de la variante patogénica (hay 6)
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11
Q

Fibrosis quística clase 1

A
  • alelos nulos, no se produce la proteína CFTR.
  • codones de paro prematuros, no se forman los canales
  • Es severa
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12
Q

Fibrosis quística clase 2

A

Alteración en el plegamiento de la proteína, detiene su maduración.
* El canal no adquiere su forma tridimensional funcional, por lo que también es severa
* delta-F508

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13
Q

Fibrosis quística clase 3

A

Proteína llega a la superficie pero la función está alterada.
- Gly551Asp sólo en el 2%, tratamiento con ivacaftor.

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14
Q

Fibrosis quística clase 4

A

En dominio de membrana. Alteran conducción de Cl-.
* Se bloquea la salida del cloro

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15
Q

Fibrosis quística clase 5

A

Reducción en el número transcritos del gen CFTR.
* Hay poquitos canales

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16
Q

Fibrosis quística clase 6

A

Sintetizados de forma normal pero muestran inestabilidad en la superficie/membrana celular y no están fijas

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17
Q

Función del canal CFTR

Fibrosis quística

A
  • Canal aniónico que deja pasar el cloro y HCO3.
  • Mantiene hidratación de las secreciones en los conductos y las vías respiratorias mediante el transporte de cloro y la inhibición de la captación de sodio.
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18
Q

Afección de Fibrosis quística

A

Afección multiorgánica → especialmente en los que secretan moco
* VR altas y bajas
* Páncreas
* Sistema biliar
* Genitales masculinos
* Intestino
* Glándulas sudoríparas

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19
Q

Fisiopatología de Fibrosis quística: vías respiratorias

A
  • Secreciones pulmonares deshidratadas y viscosas que interfieren con limpieza mucociliar
  • Inhiben función de péptidos antimicrobianos naturales, proporciona medio favorable para crecimiento de microorganismos patógenos → Obstruyen flujo aéreo.
  • Primeros meses de vida
  • Se inicia reacción inflamatoria. Liberación de citocinas, enzimas antibacterianas del huésped y enzimas bacterianas → Dañan bronquiolos
  • Repetición de ciclos → infección, inflamación y destrucción tisular → Reducción cantidad tejido pulmonar
  • Insuficiencia respiratoria
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20
Q

Fisiopatología de Fibrosis quística: páncreas

A
  • Secreciones pancreáticas deshidratadas
  • Retención de encinas exócrinas
  • Fibrosis que genera insuficiencia pancreática
21
Q

Fisiopatología de Fibrosis quística: glándulas sudoríparas

A
  • Sudor presenta aumento de cloruro sódico
  • Sx de “bebé salado”
  • Dx → cloro en sudor
22
Q

Manifestaciones clínicas principales de fibrosis quística

A
  • Inicio desde la etapa neonatal hasta la edad adulta
  • Enfermedad Pulmonar Progresiva
  • Insuficiencia Pancreática Exócrina
  • Azoospermia obstructiva
  • Concentración elevada de cloro en sudor
  • Retraso en crecimiento
  • Íleo meconial
23
Q

Manifestaciones de fibrosis quística dependiendo de la etapa: neonatal

A

Íleo meconial en los primeros minutos de vida
15-20%

24
Q

Manifestaciones de fibrosis quística dependiendo de la etapa: infancia temprana

A

Trastornos respiratorios crónicos → rinitis, sinusitis, enfermedad obstructiva crónica

Retraso en crecimiento
* Por infecciones pulmonares recurrentes
* Malnutrición por insuficiencia pancreática exócrina 85-95%

25
Q

Manifestaciones de fibrosis quística dependiendo de la etapa: adultez

A

Azoospermia 95% → ausencia congénita bilateral de conductos deferentes
* Se obstruye tanto desde la etapa embrionaria/fetal que no se forman

Los hombres son infértiles

26
Q

Sobrevida de fibrosis quística

A
  • Progresión de enfermedad pulmonar
  • Insuficiencia respiratoria o cor pulmonale
  • 38 años sin tx
27
Q

Diagnóstico de fibrosis quística

A
  • Criterios clínicos
  • Determinación de cloro en sudor
  • Molecular (la clínica va por encima de la determinación molecular porque puede ser que se te escape una variante)
28
Q

Tratamiento // manejo de fibrosis quística

A

No cura. Tx sintomático

Objetivos
* Eliminación secreciones pulmonares
* Control de infecciones pulmonares (Es común que estén colonizados por P. aeruginosa)
* Sustitución de enzimas pancreáticas
* Nutrición adecuada
* Prevención de obstrucción intestinal

Trasplante pulmonar

Ivacaftor → 2% de los pacientes

29
Q

Generalidades de fenilcetonuria

Epidemiología, etiología

A
  • Es un error innato del metabolismo. La mayoría de los errores innatos del metabolismo son AR.
  • Gen afectado → fenilalanina hidroxilasa en 12q 98%. Defectos del metabolismo de biopterinas → 2%
  • Frecuencia global → 1:10,000 a 20,000
  • Ejemplo de EIM que se presenta con retraso mental
  • Fenilalanina → aminoácido esencial
  • Herencia AR
30
Q

Región crítica de fenilcetonuria

A

fenilalanina hidroxilasa en 12q (98%)

Defectos del metabolismo de biopterinas → 2%
- Mejor pronóstico

31
Q

Fisiopatología de fenilcetonuria

A
  • Al tener deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa hay acumulación de fenilalanina provocando que se vaya por una vía alterna produciendo ácido fenilpirúvico
  • La fenilalanina no se convierte en tirosina, y tienden a tener la piel más clara en comparación con el resto de la familia porque se afecta la producción de melanina
  • Se obtiene de las proteínas de la dieta, pero si no tenemos la fenilalanina hidroxilasa se acumula el ácido fenilpirúvico que se convierte en ácido fenilacético (se miden en orina)
32
Q

Manifestaciones clínicas de fenilcetonuria

A
  • Prematurez
  • Dificultades en la alimentación
  • Microcefalia
  • Piel seca
  • Eczema
  • Olor característico → a ratón mojado, tipo humedad
  • Déficit cognitivo asociado al inicio del tratamiento
  • Retraso mental, Irritabilidad
  • Marcha y posturas peculiares, movimientos involuntarios
  • Reflejos osteotendinosos aumentados
  • Crisis convulsivas
  • Defectos en la mielinización
33
Q

Diagnóstico de fenilcetonuria

A
  • Tamiz en RN
  • Pruebas confirmatorias/cuantitativas → fluorimetría (cualitativa) y cuantificación de aminoácidos en orina y/o plasma por HPLC
  • Cuantificación de las actividades enzimáticas
  • Prueba de administración de BH4

Criterios diagnósticos:
1. Niveles plasmáticos >20 mg/dL de fenilalanina
2. Aumento de la excreción urinaria de metabolitos
3. Curva anormal de tolerancia a la fenilalanina

34
Q

Tratamiento de fenilcetonuria

A
  • Base esencial es la dieta restringida en fenilalanina → Reducción de la ingesta de proteínas naturales
  • Mantener niveles de fenilalanina entre 4-10 mg/dL
  • L dopa y 5 hidroxitriptófano para tratamiento y prevención del daño neurológico
  • Si es por deficiencia de cofactor → 20-40 mg/kg/día de BH4
35
Q

Atrofia muscular espinal: incidencia y etiología

A
  • Incidencia – 1 en 6,000 a 10,000 RNV
  • Gen – SMN 1 (supervivencia de motoneuronas 1)
  • Gen – SMN2 – número de copias (1,2,3,4)
  • Locus – 5q13
  • AR
  • RR para los padres de 25%
36
Q

Genes en atrofia muscular espinal

A

Gen – SMN 1 (supervivencia de motoneuronas 1)
* Se localiza en la región telomérica de 5q13. Tiene la orientación correcta
* La deleción del exón 7 causa que esta proteína sea disfuncional

Gen – SMN2. Cuando el gen SMN 1 está funcionando, no importa el SMN2, pero cuando está alterado, la severidad de la enfermedad depende del número de copias del SMN2
* De forma normal tiene deletado el exón 7 lo cual lo hace una proteína no funcional
* Se encuentra invertido en la región centromérica de 5q13
* 90% de la proteína disfuncional. 10% funcional (con una copia, con más aumenta)
* A mayor número de copias, menor severidad

37
Q

Fisiopatología de atrofia muscular espinal

A

Es una enfermedad de la motoneurona en las astas anteriores. Por la mutación en el gen SMN1 hay una deficiencia en la proteína SMN que lleva a defectos en el splicing en motoneuronas.
- Hay pérdida de motoneuronas en el asta anterior de la médula, esto causa que no haya señalización entre el cerebro y los músculos esqueléticos
- Causa debilidad muscular progresiva y atrofia

38
Q

Atrofia muscular espinal tipo 1

A

Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
- 60% de la enfermedad
- 2 copias de SMN 2
- Manifestación <6 meses de vida
- No se pueden sentar sin ayuda/soporte
- Dificultad al respirar, toser y deglutir
- Supervivencia <2 años

39
Q

Atrofia muscular espinal tipo 2

A

Sx de Dubowitz
- 20-30% de la enfermedad
- 3 o 4 copias de SMN 2
- Manifestación a los 6-18 meses
- No pueden pararse o caminar sin ayuda/soporte
- Dificultad gradual al respirar, toser y deglutir
- Fasciculaciones espontáneas en la lengua
- Con diagnóstico temprano y tratamiento pueden llegar a la vida adulta

40
Q

Atrofia muscular espinal tipo 3

A

Enfermedad de Kugelberg-Welander
- 10-20% de la enfermedad
- 3-4 copias de SNM 2
- Manifestación > 18 meses
- Pueden pararse y caminar, pero pueden perder la capacidad de caminar
- Pueden experimentar temblores y debilidad muscular
- Fasciculaciones espontáneas en la lengua
- Expectativa de vida normal

41
Q

Atrofia muscular espinal tipo 4

A
  • <5% de todos los casos
  • 4-8 copias de SMN 2
  • Manifestación en la edad adulta
  • Pueden pararse y caminar, pero pueden perder la capacidad de caminar
  • Pueden experimentar temblores y debilidad muscular
  • Fasciculaciones espontáneas en la lengua
  • Expectativa de vida normal
42
Q

Manifestaciones clínicas de la atrofia muscular espinal en las vías respiratorias

A
  • Falla respiratoria
  • Parálisis o paresia del diafragma
  • Primeros síntomas frecuentes de distrés respiratorio: estridor espiratorio y/o llanto silente
43
Q

Manifestaciones clínicas de la atrofia muscular espinal en nervios y sistema muscular

A
  • Debilidad muscular (en pies, tobillos, piernas, manos, brazos, antebrazo)
  • Paralelo al distrés respiratorio se observaron debilidad y reflejos tendinosos profundos disminuidos
  • Contracturas en articulaciones
44
Q

Manifestaciones clínicas de la atrofia muscular espinal en sistema nervioso autonómico y sensorial

A
  • Daño a nervios autonómicos y sensitivos
  • Sensibilidad al dolor y temperatura disminuída
45
Q

Manejo de atrofia muscular espinal

A

Manejo interdisciplinario:
- Familia
- Expertos multidisciplinarios
- Fisioterapia: rehabilitación
- Ortopedia: manejo de la médula
- Psicológico: soporte social
- Cuidados paliativos
- Cuidados agudos y pulmonares
- Nutrición: terapia de deglución y cuidados GI
- Farmacológico: agentes modificadores de la enfermedad
- Genética: diagnóstico y consejo

46
Q

Terapias farmacológicas aprobadas

A
  • Zolgensma (IV): reemplaza el gen mutado SMN1
  • Spinraza (directo al canal espinal): aumenta la producción de la proteína SMN por el gen SNM2
  • Evrysdi (oral): aumenta la producción de la proteína SMN por el gen SNM2
47
Q

Nusinersen

Terapia de Atrofia muscular espinal

A

Es un oligonucleótido antisentido que previene la deleción del exon 7 del gen SMN 2 durante el splicing, generando así que la proteína SMN sea funcional

48
Q

Risdiplam

Terapia de Atrofia Muscular Espinal

A

Es una molécula pequeña que interfiere con el splicing, permitiendo que no se delete el exón 7 en el gen SMN2

49
Q

Zolgensma

Terapia en Atrofia Muscular Espinal

A

Es terapia génica
- Se administra un vector que entra a la motoneurona
- Mete el gen SMN al núcleo, como DNA recombinante y auto-complementario
- Los extremos auto-complementarios generan un episoma circular que persiste en el núcleo (son células que no se dividen)
- Resulta en la activación rápida y expresión continua del gen SMN

Genética (15 decks)

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