1.6 Herencia autosómica recesiva Flashcards
Generalidades Herencia autosómica recesiva
- El carácter se manifiesta en homocigotos
- El carácter aparece en una generación y se presenta en hijos de progenitores sanos (herencia horizontal)
- Se presenta por igual en ambos sexos
- Los progenitores de un individuo afectado son portadores asintomáticos del alelo mutado
- Los progenitores de un individuo afectado puede ser consanguíneos
RR en enfermedades autosómicas recesivas
- El RR en cada hermano del probando es del 25%
- Ambos padres sanos portadores por ende hay 25% homocigoto afectado, 50% sanos portadores, 25% sano no portador
- Todos los seres humanos son heterocigotos de aprox 10 genes recesivos deletéreos
Portador
AR
Heterocigoto para la mutación. No afectado
Consanguinidad
AR
Apareamiento entre individuos que tienen ancestros comunes
- Entre más lejana la consanguinidad, mejor
Grados de relación y genes en común
- Gemelos monocigotos, 1º grado → 100% (1)
- Hermanos, 1º grado → 50% (½)
- Padres e hijos, 1º grado → 50% (½)
- Tío y sobrino, 2º grado → 25% (¼)
- Abuelo y nietos, 2º grado → 25% (¼)
- Primeros hermanos, 3º grado → 12.5% (⅛)
Endogamia
AR
- Apareamiento entre 2 individuos provenientes de una comunidad cerrada que comparten ancestros en común
- Judios ashkenazi, amish, menonitas, tribus africanas
Heterocigosidad compuesta
El individuo afectado hereda diferentes mutaciones de cada uno de sus padres, no se considerada homocigoto
- EJ. Fibrosis quística
Etiología y epidemiología de Fibrosis quística
- Incidencia 1:2500 RNV (en el mundo) → Variable de acuerdo a la población que se estudie
- Gen-CFTR (gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ) → Canal aniónico que deja pasar cloro y bicarbonato al exterior de la célula
- Locus 7q31
- RR → 25% para los padres
Región crítica Fibrosis quística
Gen-CFTR
Locus 7q31
Variantes patogénicas de Fibrosis quística
- Variante patogénica más frecuente → delta-F508 (ΔF508) (70%) → delta = deleción
- 2000 cambios descritos en el gen
- 125 mutaciones con patogenicidad asignada 96% → del otro 30%
- Clases de disfunción protéica, dependiendo de la variante patogénica (hay 6)
Fibrosis quística clase 1
- alelos nulos, no se produce la proteína CFTR.
- codones de paro prematuros, no se forman los canales
- Es severa
Fibrosis quística clase 2
Alteración en el plegamiento de la proteína, detiene su maduración.
* El canal no adquiere su forma tridimensional funcional, por lo que también es severa
* delta-F508
Fibrosis quística clase 3
Proteína llega a la superficie pero la función está alterada.
- Gly551Asp sólo en el 2%, tratamiento con ivacaftor.
Fibrosis quística clase 4
En dominio de membrana. Alteran conducción de Cl-.
* Se bloquea la salida del cloro
Fibrosis quística clase 5
Reducción en el número transcritos del gen CFTR.
* Hay poquitos canales
Fibrosis quística clase 6
Sintetizados de forma normal pero muestran inestabilidad en la superficie/membrana celular y no están fijas
Función del canal CFTR
Fibrosis quística
- Canal aniónico que deja pasar el cloro y HCO3.
- Mantiene hidratación de las secreciones en los conductos y las vías respiratorias mediante el transporte de cloro y la inhibición de la captación de sodio.
Afección de Fibrosis quística
Afección multiorgánica → especialmente en los que secretan moco
* VR altas y bajas
* Páncreas
* Sistema biliar
* Genitales masculinos
* Intestino
* Glándulas sudoríparas
Fisiopatología de Fibrosis quística: vías respiratorias
- Secreciones pulmonares deshidratadas y viscosas que interfieren con limpieza mucociliar
- Inhiben función de péptidos antimicrobianos naturales, proporciona medio favorable para crecimiento de microorganismos patógenos → Obstruyen flujo aéreo.
- Primeros meses de vida
- Se inicia reacción inflamatoria. Liberación de citocinas, enzimas antibacterianas del huésped y enzimas bacterianas → Dañan bronquiolos
- Repetición de ciclos → infección, inflamación y destrucción tisular → Reducción cantidad tejido pulmonar
- Insuficiencia respiratoria
Fisiopatología de Fibrosis quística: páncreas
- Secreciones pancreáticas deshidratadas
- Retención de encinas exócrinas
- Fibrosis que genera insuficiencia pancreática
Fisiopatología de Fibrosis quística: glándulas sudoríparas
- Sudor presenta aumento de cloruro sódico
- Sx de “bebé salado”
- Dx → cloro en sudor
Manifestaciones clínicas principales de fibrosis quística
- Inicio desde la etapa neonatal hasta la edad adulta
- Enfermedad Pulmonar Progresiva
- Insuficiencia Pancreática Exócrina
- Azoospermia obstructiva
- Concentración elevada de cloro en sudor
- Retraso en crecimiento
- Íleo meconial
Manifestaciones de fibrosis quística dependiendo de la etapa: neonatal
Íleo meconial en los primeros minutos de vida
15-20%
Manifestaciones de fibrosis quística dependiendo de la etapa: infancia temprana
Trastornos respiratorios crónicos → rinitis, sinusitis, enfermedad obstructiva crónica
Retraso en crecimiento
* Por infecciones pulmonares recurrentes
* Malnutrición por insuficiencia pancreática exócrina 85-95%
Manifestaciones de fibrosis quística dependiendo de la etapa: adultez
Azoospermia 95% → ausencia congénita bilateral de conductos deferentes
* Se obstruye tanto desde la etapa embrionaria/fetal que no se forman
Los hombres son infértiles
Sobrevida de fibrosis quística
- Progresión de enfermedad pulmonar
- Insuficiencia respiratoria o cor pulmonale
- 38 años sin tx
Diagnóstico de fibrosis quística
- Criterios clínicos
- Determinación de cloro en sudor
- Molecular (la clínica va por encima de la determinación molecular porque puede ser que se te escape una variante)
Tratamiento // manejo de fibrosis quística
No cura. Tx sintomático
Objetivos
* Eliminación secreciones pulmonares
* Control de infecciones pulmonares (Es común que estén colonizados por P. aeruginosa)
* Sustitución de enzimas pancreáticas
* Nutrición adecuada
* Prevención de obstrucción intestinal
Trasplante pulmonar
Ivacaftor → 2% de los pacientes
Generalidades de fenilcetonuria
Epidemiología, etiología
- Es un error innato del metabolismo. La mayoría de los errores innatos del metabolismo son AR.
- Gen afectado → fenilalanina hidroxilasa en 12q 98%. Defectos del metabolismo de biopterinas → 2%
- Frecuencia global → 1:10,000 a 20,000
- Ejemplo de EIM que se presenta con retraso mental
- Fenilalanina → aminoácido esencial
- Herencia AR
Región crítica de fenilcetonuria
fenilalanina hidroxilasa en 12q (98%)
Defectos del metabolismo de biopterinas → 2%
- Mejor pronóstico
Fisiopatología de fenilcetonuria
- Al tener deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa hay acumulación de fenilalanina provocando que se vaya por una vía alterna produciendo ácido fenilpirúvico
- La fenilalanina no se convierte en tirosina, y tienden a tener la piel más clara en comparación con el resto de la familia porque se afecta la producción de melanina
- Se obtiene de las proteínas de la dieta, pero si no tenemos la fenilalanina hidroxilasa se acumula el ácido fenilpirúvico que se convierte en ácido fenilacético (se miden en orina)
Manifestaciones clínicas de fenilcetonuria
- Prematurez
- Dificultades en la alimentación
- Microcefalia
- Piel seca
- Eczema
- Olor característico → a ratón mojado, tipo humedad
- Déficit cognitivo asociado al inicio del tratamiento
- Retraso mental, Irritabilidad
- Marcha y posturas peculiares, movimientos involuntarios
- Reflejos osteotendinosos aumentados
- Crisis convulsivas
- Defectos en la mielinización
Diagnóstico de fenilcetonuria
- Tamiz en RN
- Pruebas confirmatorias/cuantitativas → fluorimetría (cualitativa) y cuantificación de aminoácidos en orina y/o plasma por HPLC
- Cuantificación de las actividades enzimáticas
- Prueba de administración de BH4
Criterios diagnósticos:
1. Niveles plasmáticos >20 mg/dL de fenilalanina
2. Aumento de la excreción urinaria de metabolitos
3. Curva anormal de tolerancia a la fenilalanina
Tratamiento de fenilcetonuria
- Base esencial es la dieta restringida en fenilalanina → Reducción de la ingesta de proteínas naturales
- Mantener niveles de fenilalanina entre 4-10 mg/dL
- L dopa y 5 hidroxitriptófano para tratamiento y prevención del daño neurológico
- Si es por deficiencia de cofactor → 20-40 mg/kg/día de BH4
Atrofia muscular espinal: incidencia y etiología
- Incidencia – 1 en 6,000 a 10,000 RNV
- Gen – SMN 1 (supervivencia de motoneuronas 1)
- Gen – SMN2 – número de copias (1,2,3,4)
- Locus – 5q13
- AR
- RR para los padres de 25%
Genes en atrofia muscular espinal
Gen – SMN 1 (supervivencia de motoneuronas 1)
* Se localiza en la región telomérica de 5q13. Tiene la orientación correcta
* La deleción del exón 7 causa que esta proteína sea disfuncional
Gen – SMN2. Cuando el gen SMN 1 está funcionando, no importa el SMN2, pero cuando está alterado, la severidad de la enfermedad depende del número de copias del SMN2
* De forma normal tiene deletado el exón 7 lo cual lo hace una proteína no funcional
* Se encuentra invertido en la región centromérica de 5q13
* 90% de la proteína disfuncional. 10% funcional (con una copia, con más aumenta)
* A mayor número de copias, menor severidad
Fisiopatología de atrofia muscular espinal
Es una enfermedad de la motoneurona en las astas anteriores. Por la mutación en el gen SMN1 hay una deficiencia en la proteína SMN que lleva a defectos en el splicing en motoneuronas.
- Hay pérdida de motoneuronas en el asta anterior de la médula, esto causa que no haya señalización entre el cerebro y los músculos esqueléticos
- Causa debilidad muscular progresiva y atrofia
Atrofia muscular espinal tipo 1
Enfermedad de Werdnig-Hoffmann
- 60% de la enfermedad
- 2 copias de SMN 2
- Manifestación <6 meses de vida
- No se pueden sentar sin ayuda/soporte
- Dificultad al respirar, toser y deglutir
- Supervivencia <2 años
Atrofia muscular espinal tipo 2
Sx de Dubowitz
- 20-30% de la enfermedad
- 3 o 4 copias de SMN 2
- Manifestación a los 6-18 meses
- No pueden pararse o caminar sin ayuda/soporte
- Dificultad gradual al respirar, toser y deglutir
- Fasciculaciones espontáneas en la lengua
- Con diagnóstico temprano y tratamiento pueden llegar a la vida adulta
Atrofia muscular espinal tipo 3
Enfermedad de Kugelberg-Welander
- 10-20% de la enfermedad
- 3-4 copias de SNM 2
- Manifestación > 18 meses
- Pueden pararse y caminar, pero pueden perder la capacidad de caminar
- Pueden experimentar temblores y debilidad muscular
- Fasciculaciones espontáneas en la lengua
- Expectativa de vida normal
Atrofia muscular espinal tipo 4
- <5% de todos los casos
- 4-8 copias de SMN 2
- Manifestación en la edad adulta
- Pueden pararse y caminar, pero pueden perder la capacidad de caminar
- Pueden experimentar temblores y debilidad muscular
- Fasciculaciones espontáneas en la lengua
- Expectativa de vida normal
Manifestaciones clínicas de la atrofia muscular espinal en las vías respiratorias
- Falla respiratoria
- Parálisis o paresia del diafragma
- Primeros síntomas frecuentes de distrés respiratorio: estridor espiratorio y/o llanto silente
Manifestaciones clínicas de la atrofia muscular espinal en nervios y sistema muscular
- Debilidad muscular (en pies, tobillos, piernas, manos, brazos, antebrazo)
- Paralelo al distrés respiratorio se observaron debilidad y reflejos tendinosos profundos disminuidos
- Contracturas en articulaciones
Manifestaciones clínicas de la atrofia muscular espinal en sistema nervioso autonómico y sensorial
- Daño a nervios autonómicos y sensitivos
- Sensibilidad al dolor y temperatura disminuída
Manejo de atrofia muscular espinal
Manejo interdisciplinario:
- Familia
- Expertos multidisciplinarios
- Fisioterapia: rehabilitación
- Ortopedia: manejo de la médula
- Psicológico: soporte social
- Cuidados paliativos
- Cuidados agudos y pulmonares
- Nutrición: terapia de deglución y cuidados GI
- Farmacológico: agentes modificadores de la enfermedad
- Genética: diagnóstico y consejo
Terapias farmacológicas aprobadas
- Zolgensma (IV): reemplaza el gen mutado SMN1
- Spinraza (directo al canal espinal): aumenta la producción de la proteína SMN por el gen SNM2
- Evrysdi (oral): aumenta la producción de la proteína SMN por el gen SNM2
Nusinersen
Terapia de Atrofia muscular espinal
Es un oligonucleótido antisentido que previene la deleción del exon 7 del gen SMN 2 durante el splicing, generando así que la proteína SMN sea funcional
Risdiplam
Terapia de Atrofia Muscular Espinal
Es una molécula pequeña que interfiere con el splicing, permitiendo que no se delete el exón 7 en el gen SMN2
Zolgensma
Terapia en Atrofia Muscular Espinal
Es terapia génica
- Se administra un vector que entra a la motoneurona
- Mete el gen SMN al núcleo, como DNA recombinante y auto-complementario
- Los extremos auto-complementarios generan un episoma circular que persiste en el núcleo (son células que no se dividen)
- Resulta en la activación rápida y expresión continua del gen SMN
