1.3 Alteraciones cromosómicas Flashcards
Cromosoma
Cada una de las estructuras en forma de hebra o filamento, contenidas en el núcleo celular formadas por fragmentos largos de DNA asociada a proteína (histonas y no histonas)
Los cromosomas son el nivel más alto de compactación del DNA
Los cromosomas sólo son visibles en:
La mitosis, muy compactados en la metafase
Niveles de compactación del DNA
DNA + Histonas (octámeros) → nucleosomas (2 1/2 vueltas) → solenoides → bucle → cromosomas
DNA da dos vueltas y media en un octámero de histonas
Cromosomas en células somáticas
→ 46 cromosomas → células diploides (2n)
- 23 pares de cromosomas → 22 son autosomas y 1 sexual (XX en mujeres, XY en varones)
Cromosomas en células germinales
(ovocito y espermatozoide)→ 23 cromosomas (n- haploide)
Únicas que contienen contenido haploide
Cromosomas homólogos
Pares de cromosomas con información genética emparejada (para tener la misma cantidad y secuencia de genes)
- No son idénticos, la secuencia varía en regiones codificantes
Locus
Localización de un gen
Alelos
Copias de un gen
Cromátides
Las contenidas en los cromosomas. No se deben de ver en un cariotipo
Sólo están presentes en división celular
Estructura de un cromosoma
- Centrómero
- Brazo corto (p)
- Brazo largo (q)
- Telómeros
- Cromátidas
Centrómero
Constricción primaria de los cromosomas, divide el brazo corto del largo. Donde se fijan las cromátides hermanas y se une el cinetocoro
Es donde se une el cromosoma a la placa ecuatorial en la mitosis y es importante para la disyunción (segregación normal)
Telómeros
Extremos de los cromosomas. Regiones no codificantes del DNA que se acortan con el envejecimiento celular
Su función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la divisón celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares
Clasificación de los cromosomas
Por la posición del centrómero
- Metacéntricos
- Submetacéntricos
- Acrocéntricos
Cariotipo
Estudio de citogenética. Constitución cromosómica de un individuo.
Ideograma: esquema, se dividen por el tamaño y la posición del centrómero
- A-G y par sexual
Se hace con tinción de Giemsa
Fórmula cromosómica
Número total de cromosomas, seguido de una coma, complemento sexual.
Si existen aberraciones numéricas o estructurales de los autosomas, éstas se escriben a continuación, tras otra coma.
Alteraciones cromosómicas
Se dividen en numéricas y estructurales.
- Numéricas: son más comunes. Poliploidías, aneuploidías
- Estructurales: balanceadas/no balanceadas
Incidencia de las alteraciones cromosómicas
Cariotipo anormal en la mitad de los abortos del primer trimestre
- 96% numéricas, 4% estructurales
Poliploidías
Sets completos extras del genoma haploide (incompatibles con la vida)
Son poco frecuentes
- Triploidía (3n)
- Tetraploidía (4n)
Alteración cromosómica en las molas parciales
Triploidía, se da por dispermia o no disyunción
Aneuploidías
Trastorno cromosómico humano más común.
- Número de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente.
- Trisomías (2n +1)
- Monosomías (2n -1)
- Tetrasomías / pentasomías (Klinefelter)
Trisomías
2n + 1
- Sx Down (más común compatible con la vida)
- 13 incompatible
- 18 incompatible
- 16 más común incompatible con la vida
Monosomías
No existen de cromosomas autónomos, es incompatible con la vida. Sólo puede faltar el x.
- Sobreviven si son mosaico (parciales), si no se abortan
- Sx Turner: 45, X compatible con la vida.
Tetrasomías y pentasomías
- 48 XXYY
- Sx Klinefelter, variante Klinefelter: XXXXY
Sólo compatibles con la vida si son cromosomas sexuales
Alteraciones cromosómicas estructurales
Consecuencia de rupturas cromosómicas seguidas de reconstitución anómala, menos frecuentes que aneuploidías.
Alteraciones estructurales balanceadas
Sin ganancia ni pérdida, pero con organización diferente. No dan fenotipo
- Inversiones
- Traslocaciones
Alteraciones balanceadas: inversiones
El segmento cromosómico rota 180° sobre sí mismo y se colocó en el cromosoma, alterando la secuencia
- Paracéntrica: no incluye el centrómero
- Pericéntrica: incluye al centrómero
Alteraciones balanceadas: traslocaciones
Intercambio de segmentos entre dos cromosomas, generalmente no homólogos.
- Recíproca: no homólogos, derivativos, sólo hay 1 punto de ruptura porque se da entre los extremos
- Robertsoniana o fusión céntrica: entre 2 cromosomas acrocéntricos
- Inserción: translocación no recíproca, a la mitad de otro cromosoma, requiere 3 rupturas
Alteraciones estructurales desbalanceadas
Donde sobra o falta material cromosómico. Son monosomías o trisomías parciales
- Deleciones
- Duplicaciones
- Marcadores
- Anillos
- Isocromosomas
Sx de Cornelia de Lange
es una alteración monogénica que se parece mucho a la duplicación 5q, entonces hacer cariotipo para diferenciar.
“Parece Grinch”
Sx de Williams
microdeleción 7q11 (se diagnostica con fish o microarreglos) → “Carita de elfo”. Tan tiernos, muy amables dicen.
Iris en forma de estrella
“Perfect pitch”
Sx de Di George
Sx de deleción 22q11
Raíz ancha, úvula bífida (dato de paladar hendido submucoso), cardiopatía
Deleción
Pérdida de un segmento de la estructura cromosómica. Se rompe una parte del cromosoma y se pierde completamente
Puede ser terminal o intersticial
Microdeleción → no visible en cariotipo (Síndrome diGeorge: deleción 22q11.2)
Duplicaciones
- Segmento o secuencia de genes aparece en forma doble en el mismo cromosoma
- Trisomía parcial porque un mismo segmento lo tienes repetido
- También hay microduplicación
Marcadores
- Pequeños fragmentos de cromosomas no identificados por citogenética convencional
- Frecuencia parental 1/2500
- Difícil determinar su importancia clínica
Anillos
- Provocan más fenotipo y retraso
- Se forman cuando un cromosoma sufre dos rupturas en los extremos y estos se pegan formando una estructura anular
- Muy inestables debido a que los cromosomas se acomodan en el huso mitótico
Isocromosomas
Se presenta cuando el centrómero se divide de forma horizontal, por lo que quedan dos cromosomas. Uno con ambos brazos p y el otro con ambos brazos q.
- Cromosomas en el cual se ha perdido un brazo y el otro se duplica
- Monosomía parcial / trisomía parcial
Incidencia de Sx de Down
- Población general 1:704
- Dependiendo de la edad materna → 20 años (1:1445 RNV), >45 años (1:25 RNV)
- 1:150 abortos del 1er trimestre
- Sobrevida → 50 años
- Mortalidad aumenta los primeros 5 años de vida → cardiopatía congénita, muerte súbita, neumonía, leucemia
- Se debe a una no disyunción de la meiosis materna, se van pegados los cromosomas 21
Tipos de trisomía 21
95% Trisomía regular (completa)
5% otros (traslocación robertsoniana 14:21), (mosaico 2%)
Región crítica
región del cromosoma que con que la tengas te da todo el fenotipo, aunque no tengas la duplicación completa
Región crítica Sx Down
21q22
Riesgo de recurrencia de Sx de Down
- Antes de los 40 años
- Depende de edad materna de nacimiento (>35 años = para edad), (<30 años → 1/100)
- Translocación robertsoniana → padre 2-5%, madre 10-15%
- Translocación parental 21:21 → 100%
Cuadro clínico general de Sx de Down
- Déficit cognitivo
- Alteraciones del lenguaje
- Hipotonía, hiperlaxitud
- Microbraquicefalia
- Fontanelas amplias
- Cabello delgado y escaso
- Piel en cuello redundante, cutis marmorata
- Cara redonda / oval
- Hipoplasia medio facial
- Fisuras palpebrales cortas y oblicuas
- Epicanto ancho
- Puente nasal deprimido, nariz corta, narinas pequeñas
- Cavidad oral pequeña con protusión lingual
- Prognatismo
- Braquidactilia
- Pliegue transverso palmar
- Clinodactilia 5to dedo
Alteraciones crecimiento Sx Down
- Bajo peso al nacer
- Problemas de alimentación por la hipotonía
- Deficiencia de IGF-1
Alteraciones SNC Sx Down
- CI promedio <50 que disminuye con la edad
- Alteraciones importantes en lenguaje
- Alzheimer → porque el gen está en el 21q
- 100% a los 35-40 años → cambios histo neuropatológicos
- 51-54 años - manifestaciones
- 5 años de sobrevivida post-dx
Relación Sx Down y Tiroides
Hipotiroidismo
* Prueba de función tiroidea 1 vez al año el resto de su vida, checar más en primeros 2 años de vida (evitar afección desarrollo cognitivo)
* 20-40% En cualquier momento de su vida
* Congénito → tamiz neonatal
* Relación con edad
* Hipertiroidismo 2.5%
Alteraciones oftalmológicas de Sx Down
- Catarata congénita - 4%
- Estrabismo 30-40%
- Alteración refracción 60-70% → más común es el astigmatismo
- 1 evaluación oftálmica al año desde el dx
Alteraciones otorrino en Sx Down
- > 90% microtia
- Hélix plegado
- Disfunción trompas Eustaquio (por la anatomía facial que evita que haya un buen drenaje)
- Otitis media serosa de repetición
- Hipoacusia mixta 60%
Alteraciones CV en Sx Down
- 40-50% cardiopatía congénita → CAV más común (canal atrio-ventricular)
- CIV, defecto de cojinetes endocárdicos, PCA, CIA, Tetralogía de Fallot, HAP (no sopla, por lo tanto ECG)
Alteraciones músculo-esqueléticas en Sx Down
- Inestabilidad occipito-atlanto axial
- Hiperlaxitud ligamentaria → disminuye con la edad
- Alteraciones en cadera
- Inestabilidad patelo-femoral
- Genu y hallux valgus
- Pie plano
Alteraciones GI en Sx Down
- Reflujo gastro esofágico
- Estreñimiento
- Estenosis duodenal o anal
- Atresia duodenal
Alteraciones en la maduración sexual masculina en Sx Down
- Genitales hipoplásicos
- Disfunción testicular
- Infertilidad
Alteraciones en la maduración sexual en mujeres con Sx de Down
- Menarca 12 años
- Ovarios sin alteración
- Ciclos ovulatorios normales
- Pocos casos reportados de fertilidad → se cree que la infertilidad es más porque los óvulos no sobreviven después de la fecundación
Alteraciones inmunológicas en Sx Down
Disminución en respuesta humoral y celular → predisposición a infecciones
Neoplasias asociadas en Sx Down
- Leucemia → 18 veces más riesgo (Leucemia megacarioblástica M7 → >500 veces más riesgo)
- Al nacimiento se hace una BH buscando una reacción leucemoide transitoria → 10% RN
- Más riesgo de tumor testicular de células germinales
Epidemiología y etiología de la trisomía 18 (Sx Edwards)
- Segunda trisomía de autosomas más común que sobrevive
- 1:6000 RNV
- Causa común de óbitos
- 3:1 mujeres:varones
- 94% trisomía completa
- 95% → no disyunción en meiosis materna (50% M II)
- 6% → Mosaicos
- Relación con edad materna avanzada
- Riesgo de recurrencia → 1-2% no disyunción
Cuadro clínico general en trisomía 18
- RCIU
- Peso y talla bajos al nacimiento
- Prematurez (33%), postmadurez (33%) o nacer normal
- Polihidramnios, placenta pequeña
- Arteria umbilical única → malformación renal, USG renal
- RM profundo → no lenguaje expresivo, no marcha
Alteraciones neurológicas en trisomía 18
- Hipotonía al nacer → hipertonía
- C.C. (crisis convulsivas) 20 – 25%
- Apnea Central → principal causa de muerte
- Hipoplasia cerebelar
- Agenesia cuerpo calloso microgiria
- Hidrocefalia
Alteraciones craneofaciales de trisomía 18
- Dolicocefalia (diámetro AP incrementado), microcefalia
- Pabellones auriculares displásicos y de baja implantación
- Puente aplanado y ancho
- Fisuras palpebrales cortas
- Cavidad oral pequeña, paladar alto, micrognatia
- Epicanto bilateral
- Labio y Paladar Hendido
Alteraciones en manos y pies de trisomía 18
- Empuñamiento de manos → 2 sobre 3 y 5 sobre 4.
- Clinodactilia
- Pie en mecedora → talo prominente
- Desviación de mano radial y alteraciones preaxiales → 5 – 10%
- Pulgar hipoplásico
- Hipoplasia ungueal de 5 dedo de pies
- PEVA (pie equino varo aducto) / calcáneo valgo
- 50% Artrogriposis → articulaciones están fijas en extensión o en flexión
- Camptodactilia → no pueden estirar los dedos por la piel, les falta más piel.
Alteraciones torácicas en trisomía 18
Esternón corto → caja torácica restrictiva, una de las causas de muerte
Tórax ancho
Alteraciones abdominales en trisomía 18
Hernia inguinal
Hernia umbilical
Diástasis de rectos
Alteraciones genitales en trisomía 18
Criptorquidia
Hipoplasia de labios mayores
Alteraciones en la piel en trisomía 18
Piel redundante
Cutis marmorata
Alteraciones CV en trisomía 18
- Cardiopatía congénita 90%
- > 90% → CIV + enfermedad Polivalvular
- CIV, CIA, PCA, Ao o pulmonar bivalva
Alteraciones pulmonares en trisomía 18
Agenesia derecha
Hipoplasia diafragmática (hernias)
Alteraciones renales en trisomía 18
En herradura (30%) o ectópicos
Hidronefrosis
Sobrevida de trisomía 18
- 50% 1 semana de vida, 30% 6 meses de vida, 5-10% 1 año de vida
- 95% aborto
- Es una condición de urgencia → se habla para valorar cariotipo, es una urgencia porque no los reaniman en las cunas porque tienen poca sobrevida
- Se mueren de apnea central principalmente
Epidemiología y etiología de trisomía 13 (Sx Patau)
- 1:5000 - 12000
- 90-95% trisomía regular → 90% no disyunción en MI materna
- 5 – 10% translocación robertsoniana (13;14)
- Translocación 13:13 → isocromosoma
Triada clásica de trisomía 13
- Hendiduras Orofaciales: Labio y paladar hendido bilateral
- Microftalmia / anoftalmia
- Polidactilia postaxial
Alteraciones en SNC en trisomía 13
- Holoprosencefalia → 60-70% → falta de división de los hemisferios
- Microcefalia, fontanelas amplias
- Retraso mental profundo
- Hipotonía al nacer
- Hipertonía
- Crisis convulsivas 20 – 25%
- Apnea Central (muerte) → causa principal de muerte
Alteraciones oftalmológicas en Trisomía 13
Se presentan en 50%
- Ciclopía
- Microftalmia
- Anoftalmia
- Coloboma → iris hay una fisura/ hendidura, como los gatos
- Displasia retinal
- Hipotelorismo → ojos muy juntos. Es término radiológico, se miden las órbitas
- Catarata
- Glaucoma congénito o de inicio temprano
Alteraciones faciales en trisomía 13
- Probóscide (como una “trompita”)
- Labio hendido 60-80% → LH bilateral sin premaxila (hendidura de ambos lados pero sin el pedazo de encia de enmedio)
- PH (paladar hendido) o LPH (labio paladar hendido)
- Pabellones auriculares mal conformados, súper displásicos
Alteraciones respiratorias en trisomía 13
HAP
Laringomalacia
Apnea obstructiva
Alteraciones CV en trisomía 13
Se presentan en 80%
- CIV, PCA, CIA
- Aorta cabalgada, estenosis pulmonar, alteraciones valvulares, doble salida de VD
Alteraciones en extremidades en trisomía 13
Polidactilia postaxial (60-70%) → en el dedo meñique más
Aplasia / hipoplasia de radio
Alteraciones en abdomen de trisomía 13
Onfalocele → es más genético
Páncreas o bazo heterotópicos
Alteraciones renales en Trisomía 13
Poliquísticos 31%
Hidronefrosis
En herradura
Alteraciones genitales en trisomía 13
Criptorquidia
Escroto anormal
Útero bicorne
Alteraciones en la piel de trisomía 13
Aplasia cutis parieto occipital → neonato que sale con herida en el cráneo como si hubieran usado forceps
Sobrevida de trisomía 13
- 50% 1 semana de vida
- 30% 6 meses
- 5-10% 1 año
- 95% aborto
Epidemiología y etiología del sx 5p- (Cri-Du-Chat)
- Deleción parcial terminal 5p
- 1:50,000 RNV
- 85% De novo, 80% de origen paterno
- Visible en cariotipo convencional
- 15% Traslocación parenteral (1 padre tenía traslocación balanceada, por la meiosis se pierde información)
Región crítica Sx 5p- (Cri-Du-Chat)
- 5p15.3: Maullido, origen neurológico, afectación de la laringe
- 5p15.2: resto de fenotipo
- Siempre tienen ambas deleciones
- Se ve en cariotipo, no se necesita más
Cuadro clínico: generalidades del sx 5p-
Cri-Du-Chat
100%:
- Déficit cognitivo
- Llanto/maullido
- Peso bajo al nacimiento
- Crecimiento lento
- Microcefalia
68%: cara redonda (se vuelve alargada con la edad)
Asimetría facial
78%: Hipotonía
Alteraciones en ojo de Sx 5p- (Cri Du Chat)
- Hipertelorismo o telecanto 94%
- Epicanto 85% → pliegue de piel desde el párpado y cubre el lagrimal
- Fisuras palpebrales hacia abajo 81%
- Estrabismo 61% (divergente)
- Miopía
- Atrofia nervio óptico
Alteraciones en boca y cavidad oral en sx 5p- (Cri Du Chat)
- Labio Paladar Hendido (LPH)/ Úvulo bífida (parece lengua de serpiente, no cerró el hueso pero si la mucosa, submucosa dividida)
- Mal oclusión dental
Alteraciones en pabellones auriculares en sx 5p- (Cri Du Chat)
- Hipoplásicos 58%
- Apéndices preauriculares: bolitas de tejido cartilaginoso (desde el trago hasta la comisura labial)
Alteraciones en abdomen de sx 5p- (Cri Du Chat)
- Hernia inguinal
- Agenesia renal
- Asplenia (susceptibilidad a mayor infecciones por bacterias intracelulares)
Alteraciones en manos de sx 5p (Cri Du Chat)
- Pliegue transverso 81%
- Metacarpos cortos
- Clinodactilia (no tiene falange media, se ven los dedos doblados)
Alteraciones en columna vertebral en sx 5p- (Cri-Du-Chat)
Escoliosis
Hemivértebras
Porcentaje de cardiopatía congénita en sx 5p- (Cri Du Chat)
30%
Sobrevida del sx 5p- (Cri-Du-Chat)
Poco más baja de lo habitual (10-15 años) pero si la cardiopatía no es grave pueden llegar a la vida adulta
Epidemiología y etiología del sx 4p- (Wolf Hisrchhorn)
- Deleción o microdeleción 4p
- 1:50,000 RNV
- Mujeres 2:1
- 87% de novo: 80% paternas
- 13% trasnlocación parental (materna)
Región crítica del sx 4p- (Wolf Hirschhorn)
4p16.37
Generalidades del cuadro clínico del sx 4p- (Wolf Hirschhorn)
- Peso y tallas bajas prenatales
- Microcefalia / plagiocefalia o ambas
- Aplasia cutis 10%
- Hipotonía
- Retraso psicomotor severo 65-70%
- 40% caminan, 20% control esfínteres
- Crisis Convulsivas 50-100%: Inicio 3-23 meses (antes de los 2 años): Difícil control. Disminuyen con edad
Alteraciones faciales en sx 4p- (Wolf Hirschhorn)
- Frente en “yelmo o casco griego”
- Glabela prominente
- Cejas Arqueadas
- Hemangioma en frente o piel marmórea 70%
- Telecanto
- Epicanto
- Puente nasal ancho y prominente (parece que se conecta con la frente por la glabela prominente)
- LH o LPH
- Boca en carpa → comisuras hacia abajo “como triste”
- Filtrum corto → “la marca del besito”
- Micrognatia
- Pits o apéndices preauriculares
Alteraciones CV en Sx 4p- (Wolf Hirschhorn)
50%
CIA/CIV
Alteraciones genitales en sx 4p- (Wolf Hirschhorn)
Hipospadias
Criptorquidia
Alteraciones en extremidades en sx 4p- (Wolf Hirschhorn)
- Pliegue transverso
- PEVAC
- Uñas hiperconvexas
- Ectrodactilia (mano hendida, parece langosta) // Clinodactilia
Pronóstico del sx 4p- (Wolf Hirschhorn)
30% muere en los primeros años de vida, sobrevida 24 – 55 años
Muerte súbita mayor riesgo → 1 a 15 años
* Anoxia
* Hipoxia central / apnea central
* Cardiopatía congénita
* Hipoplasia pulmonar
* Hernia diafragmática
