1.8 Terapéutica y Asesoramiento Flashcards
Generalidades de la terapéutica en genética
- Objetivo: eliminación o alivio de los efectos de éstas sobre el paciente y su familia
- Avances importantes en este campo
- Intervención a diferentes niveles de acuerdo al tipo de patología, mutación y tratamiento disponible
Niveles de intervención terapéutica
- Genes → Edición génica: CRISPR-CAS
- ARNm-transcripción y expresión génica → Se puede aumentar la expresión de variantes wild type de locus con función residual. Ej. en angioedema hereditario → danazol, ayuda a que el alelo que queda con función tenga “sobre función”. Oligonucleótidos antisentido. Interferencia de RNA → evitas transcripción
- Proteína
- Localización de la proteína y cofactores
- Terapias de hipometilación: pacientes con anemia de células falciformes
- Moléculas chaperonas, se pueden utilizar en fibrosis quística, evitan el plegamiento. → Ivacaftor
Factores en contra de la terapéutica en genética
Genes no identificados
* 6500 genes asociados a enfermedad-son los que se estudian en los exomas clínicos.
* La mitad de las enfermedades genéticas sin gen identificado
* Conocimiento del mecanismo fisiopatológico
Afectación fetal previa al diagnóstico
* Nacen ya con condiciones muy severas, por lo que el tx debería de ser in utero.
Fenotipos graves
Variantes de significado incierto
Terapéutica y asesoramiento
(VUS, variants of uncertain significance): cambios en el DNA que no han cumplido criterios para clasificarse como benigna o maligna.
* No los han cumplido pq sólo están en 1 familia o no hay suficientes para establecer su significado clínico
* Son complicadas pq no se puede establecer la etiología como tal. Entonces no puedes dar el diagnóstico completo, y no puedes dar tratamiento efectivo.
Polimorfismos
Terapéutica y asesoramiento
- Cambios en nucleótidos en < de 1% de la población que no causan patología pero predisponen a desarrollar una
- 1 solo no da la enfermedad
- Varios ya es más probable que sí de la enfermedad, junto con el ambiente y todo
Tratamiento mediante modificación del metabolismo
- Reducción del sustrato
- Sustitución
- Desviación
- Inhibición enzimática
- Antagonismo del receptor
- Depleción
Tratamiento mediante modificación del metabolismo: reducción del sustrato
- Deficiencia enzimática – acumulación de sustrato
- Reducir ingesta dietética del sustrato o de uno de sus precursores
- Tratamiento más eficaz – inicio de forma precoz
- Se usa en PKU
Tratamiento mediante modificación del metabolismo: sustitución
Provisión de metabolitos, cofactores y hormonas esenciales deficientes por enfermedad genética. Es sencillo
* Hipotiroidismo congénito
Tratamiento mediante modificación del metabolismo: desviación
Potenciación del uso de vías metabólicas alternativas para reducir la concentración de un metabolito peligroso
* Defectos del ciclo de la urea
Tratamiento mediante modificación del metabolismo: inhibición enzimática
Inhibición farmacológica de enzimas para reducir impacto de las alteraciones metabólicas
* Estatinas en hipercolesterolemia familiar
Tratamiento mediante modificación del metabolismo: antagonismo del receptor
Cuando la fisiopatología es por activación creciente e inapropiada de una vía bioquímica o de señalización.
* Losartán en Marfan
Tratamiento mediante modificación del metabolismo: depleción
Eliminación directa del compuesto peligroso
* Flebotomía – hemocromatosis
Tratamiento para aumentar la función del gen y la proteína
- A nivel de la proteína
- Modulación de la expresión génica
- Modificación del genoma somático mediante trasplante
Tratamiento para aumentar la función del gen y la proteína: a nivel de la proteína
- Potenciación de fx prot mutante con fármacos de molécula pequeña
- Suplementación de la proteína
Tratamiento para aumentar la función del gen y la proteína: modulación de la expresión génica
- Potenciación a partir del locus natural o mutante
- Potenciación a partir de un locus no afectado
- Reducción de expresión de un producto – iRNA
- Inducción de salto de exones
- Edición génica
Tratamiento para aumentar la función del gen y la proteína: modificación del genoma somático mediante trasplante
Trasplante de células progenitoras
Trasplante de Hígado
Modulación de la expresión génica
Se pueden utilizar los RNA de interferencia (microRNA, picoRNA, siRNA)
Se mete un material genético de doble cadena que es cortado por el complejo enzimático Dicer y lo corta para hacer un small RNA → luego se vuelve de una cadena por RISK (RNA silencer complex)
* Slicer lleva al RNA de cadena simple a localizar la secuencia que va a inhibir. Se reconoce la secuencia y Slicer hace un corte a la mitad de la doble hebra (doble hebra se forma con el RNAi y la secuencia que busca inhibir)
* Una vez que se corta la secuencia ya no se reconoce al RNAm y la proteína no se forma
Salto de exones (exon skipping)
- Cuando hay deleciones de exones completos hay alteraciones en el splicing, y al momento de la transcripción aumenta la probabilidad de un codón de paro prematuros.
- Lo que se intenta es quitar exones adicionales para que no exista el codón de paro prematuro
- Se forma una proteína disfuncional, pero no un codón de paro prematuro, y mínimo ya hay algo de proteína.
Edición génica
Introducir cambios de la secuencia genómica en localizaciones específicas en el DNA.
* Objetivo: Corrección de la secuencia de un gen mutado, directamente en el DNA, en un número suficiente de células dianas.
* Utilización de endonucleasas (Cas9) modificadas para retirar el sitio mutado y corregirlo con una secuencia normal
Terapia génica
Introducción de un gen biológicamente activo en una célula para lograr un beneficio terapéutico. Objetivo:
* Transferir el gen de forma precoz para evitar fenómenos patógenos que lesionan las células
* Lograr corregir características reversibles
* Se da en pacientes sobre todo asintomáticos o que no han tenido tanta progresión de la enfermedad.
Consideraciones de la terapia génica
- Introducción de copias funcionales del gen relevante en las células diana del paciente con mutación de pérdida de función
- Inactivar el producto de alelo mutante, cuyo producto anómalo causa la enfermedad
- NO CORRIGE DAÑOS YA HECHOS
Aspectos del asesoramiento genético
- Asesoramiento psicológico
- Notificar a parientes
- Posibles resultados y consecuencias de los tests
- Características age of onset penetrance
- Información y soporte
- Tipo y riesgos de herencia
Indicaciones de asesoramiento genético
- Hijo previo con malformaciones congénitas múltiples
- Antecedentes personales o familiares de un trastorno hereditario
- Embarazo con riesgo de enfermedad cromosómica o hereditaria
- Consanguinidad
- Exposició a un teratógeno,
- Abortos repetidos o infertilidad.
- Diagnóstico reciente de alguna malformación o alteración de tipo genético
- Antes de la realización de la evolución genética y después de recibir los resultados de la misma
- Para el seguimiento de un resultado positivo en la prueba realizada a un recién nacido, de detección de heterocigotos, de tamizaje en suero materno o ecografía fetal
Riesgos de recurrencia: entidades mendelianas
En terapéutica y asesoramiento
- Penetrancia incompleta
- Expresividad variable
- Inicio tardío de síntomas
- Estado de portadoras
- Consanguinidad
Riesgos de recurrencia: multifactoriales
En terapéutica y asesoramiento
Riesgo empírico
Riesgos de recurrencia: alteraciones cromosómicas
- Riesgo empírico
- Nuevas
- Heredadas (translocaciones)
Futuro del asesoramiento
- Nuevos estudios moleculares (Secuenciación, Exoma)
- Asesoramiento personalizado
- Eliminación de riesgos empíricos
