1.7 Herencia ligada al X Flashcards
Generalidades de los cromosomas X
- Los cromosomas X y Y , responsables de la determinación sexual, se distribuyen en forma desigual en hombres y mujeres.
- Más de 1400 genes se localizan en el cromosoma X y el 40% se asocia a fenotipos patológicos.
- Los hombres son hemicigotos para los genes ligados al X y, las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas.
Hipótesis de Lyon
- En las células somáticas de la mujer tienen un cromosoma activo para transcripción y otro heterocromático e inactivo (corpúsculo de Barr).
- Inactivación ocurre en el periodo embrionario (después de fecundación hasta final 1° SDG)
- En las células somáticas de la mujer el X inactivo puede ser el X paterno o el X materno y, todas sus células descendientes tendrán el mismo X inactivo.
Características de la herencia recesiva ligada al X
- La incidencia del rasgo es mayor en varones que en mujeres.
- Mujeres heterocigotas usualmente no están afectadas → pueden ser portadoras sintomáticas
- Gen responsable se transmite de un varón afectado a través de todas sus hijas (portadoras)
- Alelo mutado no se transmite de padre a hijo varón.
- Gen puede ser transmitido a través de serie de portadoras; de ser así, los varones afectados en el árbol genealógico quedan relacionados entre sí a través de mujeres.
- Casos aislados son debido a mutaciones de novo.
- Expresión en todos los varones heterocigotos y mujeres homocigotas para la mutación.
Varón afectado y mujer sana
Herencia recesiva ligada al X
Varón sano y mujer portadora
Herencia recesiva ligada al X
Varón afectado y mujer portadora
Herencia recesiva ligada al X
Incidencia y etiología de la Distrofia muscular de Duchenne
- Herencia recesiva ligada al X
- Frecuencia 1:3300 varones nacidos vivos
- Riesgo de recurrencia
- Varón afectado: hijas 100% portadoras, hijos 100% no afectados.
- Mujer portadora: hijas 50% sanas y 50% portadoras, hijos 50% sanos y 50% afectados.
Gen de la distrofia muscular de Duchenne
- DMD gen
- Locus Xp21
- Proteína distrofina → Localizada en la membrana celular muscular, uniendo actina con matriz EC
La deficiencia de ésta produce disrupción de la membrana y salida de las proteínas musculares, así como entrada de calcio a la célula ocasionando su muerte.
Mutaciones en distrofia muscular de Duchenne
- El 70% de las mutaciones son por deleción, del 5-10% por duplicación de exones
- Gen DMD es el gen más largo, lo primero que buscas son deleciones o duplicaciones de los exones
- El fenotipo depende directamente de la expresión de la distrofina
- Grandes deleciones llevan a la ausencia de distrofina dando fenotipos más severos.
- 2/3 partes mamá portadora, 1/3 parte mutación de novo
Fisiopatología de la distrofia muscular de Duchenne
- Lesión: la contracción produce deterioro
- Necrosis muscular, inflamación: la necrosis de la fibra causa fagocitosis e inflamación
- Regeneración: activa para reemplazar o reparar fibras dañadas
- Fibrosis
- Pérdida de masa muscular
Con el tiempo, se produce un desgaste muscular continuo y el reemplazo de fibras musculares por tejido cicatricial y grasa
Manifestaciones clínicas de Duchenne
- Enfermedad muscular evidente desde la infancia temprana (antes de los 5 años)
- Debilidad simétrica y rápidamente progresiva de la musculatura proximal de las extremidades
- Al nacimiento se presenta hipotonía y retraso en el crecimiento; posteriormente se ve retraso en la sedestación y en la marcha independiente (20%)
- La pseudohipertrofia de gemelos es muy frecuente
Manifestaciones tempranas de enfermedad de Duchenne
- Retraso motor 42%
- Tendencia a caminar en puntas por acortamiento de los tendones de Aquiles 30%
- Dificultad en el aprendizaje 5% → IQ < 20 puntos
- Retraso en el lenguaje 3%
Evolución de las manifestaciones de Enfermedad de Duchenne
- Eventualmente con contracturas de codos, rodillas y cadera y pie equino varo
- Hipomotilidad, disminución en la densidad ósea y mayor riesgo de fracturas → deflazacort (esteroide) genera disminución de la densidad ósea
- Escoliosis es un problema serio por la falla respiratoria relacionada
- Varones afectados se vuelven dependientes de la silla de ruedas a los 12 años
- La mayoría muere en la adolescencia (antes de los 20 años) por falla respiratoria o cardiaca
Diagnóstico de Distrofia muscular de Duchenne
- Cuadro clínico
- CPK 50-100 veces mayor de lo normal → se eleva en miopatías, pero no tanto
- EMG → distingue proceso miopático de neurogénico, no es específico
- Estudio molecular → detección de la deleción genética (Xp21.2)
Biopsia muscular
* Inicialmente con necrosis, regeneración y hialinización
* Después con depósito de tejido conectivo y graso
* IHQ (distrofina) → A es normal, B es de Becker (si tiene distrofina, en parches)
Seguimiento en px con distrofia muscular de Duchenne
- Cardiología → cardiomiopatía dilatada entre los 20-40 años (se hace al dx, a los 10 años y luego anual)
- Ortopedia → Escoliosis, contracturas, fracturas
- Neumología → Al Dx y 10 años. Fx respiratoria basal (antes silla ruedas) y después 2 veces al año
- Otros: psicosocial, enfermería especializada, asesoramiento genético, GI y nutrición, atención regional, endocrinología, terapia ocupacional
Mujeres portadoras en distrofia muscular de Duchenne
- Presentación variable
- Inicio a cualquier edad
- 5-10% debilidad muscular de algún grado, de predominio en extremidades
- Puede haber afección cardiaca
- 35% con niveles por arriba de lo normal de CPK
- Detección con análisis de DNA (Southern blot,FISH, RNA linfocitario)
Tratamiento farmacológico de distrofia muscular de Duchenne: esteroides (deflazacort)
- Retrasan la progresión de la enfermedad algunos meses pero tienen efectos secundarios
- Fuerza muscular y función motora preservadas
- Retraso en la pérdida de la deambulación
- Mejora de la función pulmonar
- Evita la cirugía de escoliosis
- Reducción del riesgo de miocardiopatía
- Mejora de la supervivencia
Tratamiento farmacológico de distrofia muscular de Duchenne: exon skipping
Elimina exones extras de lo que ya están perdidos, esto puede corregir el codon de paro prematuro, y se forma una proteína disfuncional.
* Eteplirsen (EXONDYS 51) para el tratamiento de DMD en 2016. Solo funciona cuando hay deleción el exón 51.
* Golodirsen (VYONDYS 53) en 2019 – 50 variantes patogénicas
* Viltolarsen (VILTEPSO): en 2020 – 50 variantes patogénicas. Infusión i.v. 1 vez a la semana
Terapia génica en distrofia muscular de Duchenne
2023-FDA aprobó Elevidys (SRP-9001). Este es prácticamente curativo
Distrofia muscular de BecKer: generalidades
- El fenotipo depende directamente de la expresión de distrofina
- Fenotipo atenuado
- Inicio más tardío
- Progresión más lenta
Tamiz neonatal en distrofia muscular de Duchenne
- Programa piloto en NY
- Determinación de CPK MM (isoenzima especifica de músculo esqueletico)
- Niveles de positividad-cortes dependiendo de la edad en la toma de las muestras (0-47 hrs, 48-71 hrs, 72-167 hrs)
Generalidades de la Hemofilia A
Etiología, epidemiología
- Herencia recesiva ligada al X
- Se debe a la deficiencia de factor VIII de la coagulación.
- Frecuencia 1:4000 a 1:5000 varones nacidos vivos.
- Gen F8
- Locus Xq28
- Codifica para el factor VIII de la cascada de coagulación
Mutaciones en Hemofilia A
- Inversión en el intrón 22 del gen en el 45% de hemofilia severa.
- Deleciones o rearreglos, alteraciones en splicing y mutaciones sin sentido 40%.
- Cuando se presentan inversiones se asocia con hemofilia severa.
- Mutaciones puntuales que llevan a codones de terminación se asocia con severa.
- Correlación genotipo-fenotipo
Riesgo de recurrencia de Hemofilia A
Varón afectado
* Hijas 100% portadoras
* Hijos 100% no afectados.
Mujer portadora
* Hijas 50% sanas y 50% portadoras
* Hijos 50% sanos, 50% afectados
Hemofilia A severa
- Actividad del factor VIII de la coagulación: <1%
- Cuadro clínico: hemorragia espontánea frecuente. Sangrado anormal despues de lesiones menores, cirugía o extracciones dentales. 2-5 hemorragias espontáneas al mes
- Edad al dx: 1 año de vida
Hemofilia A moderada
- Actividad del factor VIII de la coagulación: 1-5%
- Cuadro clínico: hemorragia espontánea rara. Sangrado anormal después de lesiones menores, cirugía o extracciones dentales. Hemorragias espontáneas 1 al mes - 1 al año
- Edad al dx: antes de 5-6 años
Hemofilia A leve
- Actividad del factor VIII de la coagulación: 6-35%
- Cuadro clínico: no hay hemorragia espontánea. Sangrado anormal después de lesiones mayores, cirugía o extracciones dentales. 1 episodio anual - 1 cada 10 años
- Edad al dx: vida adulta
Manifestaciones clínicas de hemofilia A
- Hemartrosis espontáneas
- Sangrado de encías
- Trabajo de parto sin complicaciones, con cefalohematoma en el neonato
- Caquexia
Evaluación de la Hemofilia A
- Valoración de articulaciones y músculos.
- Indicador más importante de severidad es la actividad FVIII
- Realizar exámenes para detectar hepatitis A, B y C, así como HIV, si ha recibido transfusiones.
- Se debe tener un nivel basal de plaquetas.
Diagnóstico de Hemofilia A
- Cuadro clínico
- Pruebas de coagulación
- Actividad de coagulación de factor VIII
- Molecular: presencia de la mutación en DNA
Diagnóstico de Hemofilia A: cuadro clínico
Hemartrosis, hematomas musculares, hemorragia intracraneal, cefalohematoma al nacimiento, sangrado prolongado posterior a procedimientos, sangrado TGI o hematuria sin explicación, menorragia, epistaxis prolongada.
Diagnóstico de Hemofilia A: pruebas de coagulación
cuenta plaquetaria, TP, TTP, TTPA normales. (TTP puede estar elevado)
Diagnóstico de Hemofilia A: actividad de coagulación de factor VIII
- Normal 50-150%
- Hemofilia severa <1%, moderadamente severa 1-5%, leve 6-35%.
Portadoras de hemofilia A
- Aproximadamente el 10% de las portadoras tienen actividad de coagulación del factor VIII menor al 35% por lo que se encuentran en riesgo de presentar hemorragias.
- Para hacer el diagnóstico se determina la actividad del factor VIII y la mutación.
Tratamiento de Hemofilia A
- Infusión de concentrado de FVIII
- DDAVP – 1-deamino-8-D-arginina vasopresina. En Hemofilia leve. Una dosis duplica o triplica la actividad del FVIII.
- Manejo en embarazo: Portadora: tener niveles basales de actividad de FVIII, son raras las complicaciones aún en fetos con hemofilia severa.
- En niños se debe tener precaución con deportes y juegos de contacto.
- La esperanza de vida ha mejorado y la incapacidad ha disminuido con la infusión de concentrado de FVIII.
Características de la herencia dominante ligada al X
- Los varones afectados que se casan con mujeres sanas, tienen hijos sanos e hijas afectadas.
- Los hijos e hijas de mujeres afectadas tienen el 50% de probabilidad de heredar la mutación y presentar el fenotipo.
- Árbol genealógico con patrón igual a herencia autosómica dominante.
- 100% de penetrancia: todas las hijas de los varones afectados están afectadas mientras que hijos varones no.
Fenotipos de herencia ligada al X dominante
- La expresión fenotípica es más severa en los varones
- Algunos fenotipos raros se expresan única o casi exclusivamente en mujeres, ya que son letales en varones antes del nacimiento (incontinencia pigmenti)
- Fenotipo ligado al X es dominante si se expresa en heterocigotas.
Gen del Raquitismo hipofosfatémico
- Gen PHEX
- Locus Xp22.2 –p22.1
- Codifica para la endopeptidasa reguladora de fosfatos, cuya función es la reabsorción renal de fosfato.
- Su expresión primaria es en dientes y en riñón.
Mutaciiones en raquitismo hipofosfatémico
- Mutaciones de sentido erróneo, deleciones, alteraciones en splicing.
- No hay correlación genotipo-fenotipo entre pacientes con mutaciones en el gen PHEX.
Características de raquitismo hipofosfatémico
Padecimiento caracterizado por
* Retraso en el crecimiento
* Enfermedad ósea raquítica
* Osteomalacia
* Hipofosfatemia
* Alteraciones renales en la reabsorción de fosfatos y en el metabolismo de vitamina D.
La severidad del cuadro es menor en mujeres.
Enfermedad ósea raquítica
Densidad baja mineral, metáfisis ensanchadas, encorvamiento de huesos largos, “rosario raquítico”(cuando se palpa la parrilla costal se palpan múltiples bolas)
Manifestaciones clínicas generales en raquitismo hipofosfatémico
- Reducción en la absorción renal de fosfatos e hipofosfatemia están presentes desde el periodo neonatal.
- La fosfatasa alcalina está elevada en el primer mes de vida.
- Es progresivo, a mayor edad presentan mayor dolor en las articulaciones grandes (tobillo y rodilla), el cual puede ser incapacitante.
- Pérdida de fosfatos en riñón origina una baja saturación de oxígeno (por oxi/desoxihemoglobina) de los tejidos y retraso en el crecimiento.
- Disminución de densidad mineral ósea, encurvamiento de huesos, rosario raquítico, ensanchamiento de metáfisis
Manifestaciones clínicas de Raquitismo hipofosfatémico en niños
- Curvatura de huesos largos de miembros pélvicos
- Desgaste, ensanchamiento y acopamiento de metáfisis distales de tibia, fémur y radio
- Afección importante de rodillas y muñecas (y a veces tobillos)
- Dolor óseo
- Aplanamiento de crestas iliacas.
Manifestaciones clínicas del Raquitismo hipofosfatémico en adultos
- Osteomalacia
- Pseudofracturas en fémur-tanto encorvamiento que se rompe el hueso
- Calcificación de tendones, ligamentos y cápsulas articulares → Entesopatía
Diagnóstico de Raquitismo hipofosfatémico
Cuadro Clínico
Hallazgos radiológicos
Laboratorio
* Hipofosfatemia
* Reabsorción tubular de otros solutos normal
* Fosfatasa alcalina sérica con actividad elevada
* Calcitriol, calcio, Vit D y PTH séricos son normales.
Estudio Molecular-diagnóstico confirmatorio
Tratamiento de raquitismo hipofosfatémico
Lo mejor que se puede hacer es clínica de dolor
* Vitamina D (calcitriol, forma activa)
* Fosfatos
* GH recombinante
Monitoreo de TA frecuente pues los pacientes con RH pueden desarrollar hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.
Efectos adversos del traramiento de Raquitismo hipofosfatémico y controversia
Efectos adversos
* Hipercalciuria
* Nefrocalcinosis
* Hipercalcemia
* Hiperparatiroidismo.
Controversial: no existe evidencia de que algún tratamiento tenga efecto en la talla, síntomas o niveles de fosfatasa alcalina. Sin embargo, el inicio de tratamiento en la infancia puede tener cierto beneficio.
