15장 개념

Question 1

cocaine에서 제거하면 의존성이 발현되지 않는것으로 알려진 작용기는?

Answer 1

methoxycarbonyl 기

Question 2

lidocaine이 이전의 국소마취제와는 형태적으로 다른 부분은?

Answer 2

benzoic acid 대신 aniline 골격을 가진 amide형태이다.

Question 3

국소마취제의 작용부위와 간단한 매커니즘

Answer 3

sodium channel을 차단하여 막내 유입을 막음으로써 외부자극에 의한 활동전위의 발생을 저지한다.

Question 4

대부분의 국소마취제의 ammonium ion은 수용체 결합에 필수적이라고 판단된다. 그이유는?

Answer 4

대부분의 국소마취제는 p K a 7.5~9.5 범위에 있는 3차 아민 인데, 신경 세포막 내의 p H 를 7에서 8로 변화 시키면, 3차 아민류의 마취제들은 그 마취효과가 감 소한다. 이는 이온화되지 않은 분율이 증가 때문으로 ammonium ion이 수용체 결합에 필수적임을 암시한다.

Question 5

Benzoic acid 류의 국소마취제 다섯가지는와 특이점.

Answer 5

Cocaine을 제외하고는 임상에서 유용하게 사용되고 있으며 말초혈관에 대한 수축 작용이 약하여 epinephrine과 같은 혈관수축제와 함께 투여

Question 6

4-Aminobenzoic acid 류의 국소마취제는 연고제 또는 안과용제가 주류를 이룬다. 그이유를 설명하시오.

Answer 6

Benzoic acid 유도체와는 달리 aliphatic amino group이 없으며 aromatic nitrogen을 protonation하여 수용성으로 제제화하는 것은 쉽지 않음

Question 7

Tetracaine이 쉽게 염이 생성되고, 가수분해가 어려운 이유는?

Answer 7

빨간동그라미 부분이 친전자성이 떨어짐. 아미노기에 알킬그룹이 붙어있으면 전자 제공효과가 있어 전자 비편재가 더 잘됨.

Question 8

Anilide 류의 국소마취제의 특징

Answer 8

Lidocaine 유도체, 현재 가장 많이 사용되는 제제

benzoic acid 류나 4- aminobenzoic acid 제제보다 작용시간은 길며, 부작용 발생빈도가 낮고, 투약부위에 대 한 자극이 약한 장점이 있음

Question 9

국소마취제의 구조적 특징을 도식화 하시오

Answer 9

Question 10

amino ester 류 국소 마취제에 aromatic ring의 ortho혹은 para위치에 전자 공여기가 존재하면 마취효과가 증대되는 이유는?

Answer 10

aromatic ring의 ortho 나 para 위치에 전자공여기가 존재하면 aromatic ring에 연결된 carbonyl기의 극성화를 증가시키고,

공명구조인 zwitter ionic form 안정화 + 수용체와의 dipoledipole interaction을 증가시킨다.

때문에 마취효과가 증가 된다.

그 결과 ester나 amide의 carbonyl group의 탄소는 전자결핍상태가 완화되어 국소마취제 는 esterase 등에 의하여 가수분해되는 것이 어렵게 됨

약효증가 또는 지속시간이 길어짐

Question 11

Tetracaine은 procaine 보다 50배 강하다. 그이유를 설명하시오.

Answer 11

n -butyl 기에 의한 단순한 지용성의 증가에 의한 흡수율 의 증가보다는 inductive effect에 의하여 zwitter ionic form의 안정화에 기인

Question 12

Hydrophilic part의 국소마취제로써의 구조적 특징

Answer 12

Hydrophilic part : 2차 또는 3차 아민으로 구성

약물분자를 세포막 부위까지, 또는 세포막을 통과한 후에는 receptor까지 운송하는데 중요한 역 할을 담당하며 수용체와의 결합에도 필수적

대부분의 국소마취제는 3차 아민으로 ammonium ion 형태로 sodium channel receptor에 결합

일반적으로 용액 내에서 아민은 ammonium ion 형태와 이온화하지 않은 형태가 평형을 이루어 존재하는데 이와 같은 평형은 용액의 p H 와 약물 자체의 p K a 에 의하여 좌우됨

p K a 가 7.5이하인 분자 생체 내 p H 에서 거의 이온화가 되지 않아 신경세포막 투과는 용이해지 지만 마취효과를 기대하기는 어려움

p K a 가 9.5이상인 분자는 대부분 이온화가 되어 있어 수용체와의 결합은 용이해지나 세포막 투과 가 어렵게 됨 (4차 암모늄염이 국소마취작용이 없음)

Question 13

Amide group 의 국소마취제로써 구조적 특징

Answer 13

Amide 결합을 가진 분자는 ester기를 가진 약물에 비해 가수분해가 느리게 진행

약효 의 지속기간이 길며 수용체와의 결합도 보다 강하여 일반적으로 마취효과가 더 뛰어남

Amide C=O는 ester C=O 보다 zwitter ion으로 안정화

전자 결핍상태가 덜할 뿐 아니 라 입체적인 장애는 보다 커서 친핵체의 공격을 받기 어려움

Question 14

Spacer part 의 국소마취제에서의 구조적 역할

Answer 14

Spacer : 주로 탄소 1~3개로 구성; 산소나 질소 및 황으로 연결되기도 함

Spacer group은 약물의 안정성, 마취효과 지속시간 및 독성에도 영향을 주는 부분

곁가지가 나온 alkyl chain인 경우, 입체장애가 증가

ester/amide의 가수분해를 억제

마취효과를 오래 지속 (이러한 약효의 지속기간이 긴 경우 독성의 발현과 연관이 있음)

Lidocaine의 경우 spacer의 탄소 수를 1개에서 3개로 증가시키면 3차 아민의 짝산의 p Ka 가 7.7에서 9.0~9.5로 변화하여 ammonium ion이 감소 (증가?)하고 결국은 마취효과가 감 소하게 됨 (?)
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Question 15

국소마취제의 독성은?

Answer 15

부작용 or 독성: 주로 심장에 존재하는 sodium 혹은 potassium channel에 대한 작용,

neuromuscular junction(신경근(육)이음부)의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 작용 및 중추신경계의 신 경세포에 대한 작용 등에 기인 
 골격근에 대한 작용은 일시적이고 가역적인 것에 비해 중추신경계에 대한 작용은 상대적 으로 더 유해함

Lidocaine과 같은 amino amide 타입은 procaine과 같은 amino ester 타입의 국소마취제 보다 CNS부작용이 빈발할 가능성이 더 큼

부작용은 투여형태나 경로, 지용성 및 대사적 안정성 등에도 크게 좌우
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Question 16

에스테르 결합을 가지고 있는 국소마취제의 대사는?

Answer 16

우선적으로 plasma에서 esterase에 의하여 가수분해되어 p -aminobenzoic acid 와 해당 알코 올을 생성

Question 17

에스테르 결합을 가지지 않은 국소마취제의 대사와

그 예로써 lidocaine의 대사과정

Answer 17

liver의 microsomal enzyme에 의하여 우선적으로 대사

대표적 국소마취제인 lidocaine의 대사과정: Cytochrome P450에 의하여 산화과정이 일차적으로 수행되어 benzene핵의 hydroxylation과 N -ethyl 기의 deethylation (순차적 진행가능)이 진행되며 또한 amide 결합은 가수분해가 일 차적으로 진행