WC TDM Flashcards
Noem 5 determinanten die biological (ifx) blootstelling beschrijven (dus patientkarakteristieken)
- Lichaamsgewicht: Hoe hoger het gewicht, hoe meer proteolyse plaatsvindt (want hoeveelheid proteolysen is gecorreleerd aan lichaamsgewicht) → meer afbraak → snellere klaring → lagere plasmaconcentratie
- Albumine: Hoe lager albumine (vaak lager bij ernstiger ziektebeloop)→ hoe sneller de klaring van MAb’s → hoe lager de plasmaconcentratie.
- Circulerend glucose: hoe hoger circulerend glucose (bij bijvoorbeeld diabetes mellitus) → verhoogde
glycatie van MAb → snellere klaring → lagere plasmaspiegel MAb. - IgG-antilichamen: hoe hoger de productie van IgG-antilichamen → hoe sneller de klaring van infliximab.
- Inflammatoire darmziekten: hoe meer laesies in MDK → hoe hoger de intestal clearance van IgG → kan
als gevolg hebben dat infliximab eveneens via MDK uitgescheiden wordt → verhoogde concentratie
infliximab in de stoelgang → dit resulteert in een lagere concentratie infliximab in het bloed.
Geef per determinant (patientkarakteristieken) aan onder welke klaringsmechanisme het valt
- RES klaring= Proteolyse in het reticulo-endotheliale systeem:
> hoger lichaamsgewicht (zorgt voor meer proteolyse), verhoogde aanmaak IgG - TMDD klaring= Target-mediated drug disposition → klaring wordt beïnvloed door ziekteactiviteit van patiënt:
> Laag albumine - Anders, (zoals ADA’s (= Anti-drug-antibodies)):
> IgG-antilichamen (want infliximab is een
chimerisch IgG-antilichaam; komt voor bij bijvoorbeeld multipel myeloma), verhoogd circulerend glucose, inflammatoire darmziekten en het daaruit volgende eiwitverlies via stoelgang (of urine).
Infliximab en de spiegels
De TDM monografie stelt dat indien de concentratie in steady state lager dan 3mg/L is, gekeken moet
worden naar de aanwezigheid van antistoffen tegen infliximab. Zijn er geen tot weinig antistoffen
gedetecteerd, dient het doseerinterval verlaagd te worden of de keerdosis verhoogd te worden. Indien
er wel hoge antistoftiters detecteerbaar zijn tegen infliximab dient overgestapt te worden op een ander middel binnen de TNF-alfa groep.
LAGE DALSPIEGEL ZONDER ANTISTOFFEN KAN BIJV. REDEN ZIJN DAT LAESIES IN DARMEN OF TOENAME
ZIEKTE ACTIVITEIT (OPVLAMMING), MEER TNF A GEPRODUCEERD, BINDT AAN INFLIXIMAB DUS
DALSPIEGEL DAT MEET IS LAGER. LAGE SPIEGEL BETEKENT OF ANTISTOFFEN, OF ZIEKTELAST OF MEER VERLIES.
Verschil trastuzumab en bevacizumab
Trastuzumab → humane epidermale groeifactorreceptor 2-eiwit (HER2), bepaalde kankercellen vertonen
overexpressie van het HER2 eiwit. Na binding aan dit eiwit, worden de kankercellen met HER2-expressie
middels antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) gedood.
Bevacizumab → grijpt aan op Vascular endothelial growth factor VEGF en remt de binding van VEGF
aan zijn receptoren op de endotheelcellen. Hierdoor wordt de biologische activiteit van VEGF geneutraliseerd. Hierdoor vermindert de vorming van bloedvaten in tumoren en daardoor de groei van
de tumor.
TRASTUZUMAB ALLEEN BIJ HER2 OVEREXPRESSIE. BEVACICZUMAB NIET SPECIFIEK EIWIT DAT OP DE
TUMOR ZIT, MAAR GEBRUIKT GROEISTOF DAT DE TUMOR NODIG HEEFT OM BLOEDVATEN AAN TE
MAKEN. ALLES WAT GOED DOORBLOED IS IN HET LICHAAM, ZOALS LEVER, HART, MILT, ETC. ZIJN
AFHANKELIJK VAN VEGF. BEVACIZUMAB NIET SPECIFIEK VOOR DE TUMOR, MAAR SNEL GROEIEND
WEEFSEL. HER 2 ZIT OOK OP… MAAR IN VEEL KLEINERE MATE.
Functie HER2
HER2 → enzym gebonden receptor, middels tyrosine kinase-activiteit wordt het bindende substraat
gefosforyleerd waardoor een signaal wordt gegenereerd en dit signaal leidt tot celgroei en differentiatie. In het gezonde lichaam is deze celgroei en differentiatie in homeostase en niet overmatig. Bij borstkanker is er sprake van overexpressie van HER2 waardoor er overmatige celgroei plaatsvindt waardoor
tumorcellen zich snel vermeerderen.
LET OP HER2 komt ook voor op het hart
Functie VEGF
VEGF → signaal eiwit geproduceerd door cellen die de vorming van bloedvaten stimuleren. In de gezonde
situatie is het een belangrijk signaal eiwit in de vasculogenese (vorming van de embyronale circulatie) en de angiogenese (vorming van bloedvaten in de al aanwezige vasculatuur). Ook worden onder invloed van
VEGF nieuwe bloedvaten gevormd na letsel/beschadiging van de vasculatuur. Onder oncologische omstandigheden wordt VEGF aangemaakt door tumorcellen. Vaste tumoren kunnen tot een bepaalde grootte niet verder groeien zonder perfusie (bloed flow), om deze reden zorgt nieuwe vasculatuur voor aanvoer van bloed en zuurstof waardoor de tumoren kunnen groeien en metastaseren.
Wil je bij trastu en beva voor of na targetsaturatie zitten?
Normaliter wil je dat er vlak voor de volgende dosering er nog target saturatie is zodat je altijd volledige
bezetting van je target hebt en er geen snelle klaring plaatsvindt. Echter kunnen deze geneesmiddelen
ook nadelige effecten hebben op de gezonde lichaamscellen.
GEEN TARGETSATURATIE, WANT NIET HEEL SPECIFIEK TARGET WANT OOK OP VEEL ORGANEN VEEL BIJWERKINGEN BIJ SATURATIE. BIJ SATURATIE ALLE VGEF WEGGEVANGEN, DAN KAN GEEN BLOEDVATEN MEER AANMAKEN. HART, NIEREN, ETC DIE GOED DOORBLOED ZIJN MAKEN CONTINU BLOEDVATEN AAN. SOLUBILE TARGET IS IETS WAT IN LICHAAM CIRCULEERT, VAAK ZO’N STOF ALS TNF A OF… MEERDERE FUNCTIES IN HET LICHAAM. ALS ALLE TNF A WEGHAALT OOK PROBLEEM MET
IMMUUNSYSTEEM. VAAK WILT CIRCULERENDE TARGETS NIET HELEMAAL SATUREREN (BIJV. TNF ALFA, IL, etc. ) SOMMIGE IL WEL OP SATURATIE NIVEAU GEDOSEERD DIE ZIJN NIET HELE BELANGRIJKE IL NIET BIJ GROTE VITALE PROCESSEN BETROKKEN.
let dus op wat voor soort target het is en of het overal in het lichaam bevind, of alleen tumor
Wat meet je om de veiligheid en effectiviteit te bepalen van trastuzumab
Veiligheid zou je willen monitoren via de vrije trastuzumab spiegels, deze treden op na target saturatie en kunnen lichaamseigen cellen binden en doden via ADCC. Echter betekent niet dat als je geen vrije fractie meet je target precies gesatureerd is, er kan dan sprake zijn van onderbehandeling. Daarom wil je voor je effectiviteit gebonden trastuzumab meten (via 89-Zr gelabeld PET scan). Ook omdat verhoogde
ziekteactiviteit in dit geval verhoogde klaring betekent (TMDD). Dus een standaard dosering kan bij
verhoogde ziekteactiviteit leiden tot niet voldoende saturatie van de targets. Omdat de vrije fractie hier
niets over zegt, kies ik voor antwoord B. Bij voldoende target saturatie moet je dan wel goed opletten dat de dosering niet te hoog is en voor een vrije fractie zorgt in verband met mogelijke ADCC van de
lichaamseigen cellen.
LET OP dit is bij solide target
Wat meet je om de veiligheid en effectiviteit te bepalen van bevacizumab
SOLUBILE TARGET. WILT ONDER TARGETSATURATIE, ALTIJD VRIJE HOEVEELHEID VGEF DIE KAN METEN.
ALS VRIJE HOEVEELHEID VEGF MEET, dan betekent dat saturatie en dat wil je niet bereiken.
ANTWOORD C. Door het meten van ongebonden target.
ONDER SATURATIEPUNT GEEN VRIJ BEVEZUMAB
OMDAT ONDER SATURATIE ALLE GNM IS GEKOPPELD.
Er is sprake van een vrije fractie, want er wordt onder het saturatiepunt gedoceerd. Er zal dus amper
ongebonden bevacizumab zijn. Wanneer je de hoeveelheid ongebonden target meet (antwoord c), dan kan je iets zeggen over de effectiviteit en veiligheid van bevacizumab. Want als die er wel is dan weet je dat je eigenlijk over behandeld.
Hoe kan het dat patienten in Q1 waarbij lagere vrije trastuzumab spiegels worden gemeten, een veel mindere overlevingskans hebben?
Je meet nog steeds vrije fractie, dus er is target saturatie. In dit geval heeft verhoging van de dosering heeft dan dus geen zin meer. Hoe kan het dat deze patienten dan slechtere overlevingskans hebben (dosis verhogen gaat ze ook niet redden)
DAT HANGT SAMEN MET MATE VAN
ZIEKTELAST. ZIEKTELAST TMDD….MEER HER2 RECEPTOREN…. MEER … CONCENTRATIE VRIJE FRACTIE LAGER. DEZE PATIENTEN WAARSCHIJNLIJK MEER TUMOR, HOE MEER TUMOR MEER HER2 LAGERE VRIJE FRACTIE EN HOE MEER TUMOR HOGERE ZIEKTELAST, HOGERE TMDD LAGERE SPIEGEL EN HOE MEER TUMOR DES TE LAGER KANS OP OVERLEVING.
BIJ TENTAMENVRAAG KIJK WAT VOOR TARGET, HOE SPECIFIEK, WEL OF NIET SATUREREN, DOSERING
WEL OF NIET VERHOGEN.
Hoe zorg je dat EPO niet wordt afgebroken??
Niet-humane cellijnen kunnen niet humane suikergroepen aanbrengen met risico op immunogeniciteit.
Initiële productie van rhEPO in CHO cellijn:
• In vitro activiteit beter dan lichaamseigen versie
• In vivo activiteit slechter dan lichaamseigen versie
Verklaring: eliminatie door binding van oligosacchariden aan asialo glycoprotein
receptor in lever
Oplossing: ‘capping’ oligosacchariden met sialzuur groep
