Vaccins

Question 1

Verschil vaccins en andere biofarmaceutica

Answer 1

 Veel lager dan therapeutische eiwitten (micro in plaats van milligram);

 De frequentie van toediening is laag en dan ben je jarenlang beschermd;

 Meer heterogeen;

 Slecht gedefinieerd: dit heeft gevolgen voor de vrijgifte bij productie;

 Het is profylactisch over het algemeen en niet therapeutisch. In toenemende mate wordt er
gewerkt aan therapeutische (bijvoorbeeld bij kanker);

 Patiëntengroep is eigenlijk iedereen en niet alleen patiënten. Dit heeft gevolgen voor de
veiligheid, want het wordt bijvoorbeeld ook toegediend bij baby’s;

 Het is belangrijker dat de veilig werken dan dat ze werken;

 API: er zitten vaak ook adjuvans in een vaccin, zodat het immuunsysteem wordt geactiveerd
en op de plek van bestemming komt.

Question 2

Hoe verloopt het immuunrespons van een vaccin?

Answer 2

Er is het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem. Bij vaccins vaak de adaptieve kant.

1. Wat er eerst gebeurt is dat macrofagen en NK-cellen worden geactiveerd.
2. Dit leidt tot differentiatie van
   monocyten tot dendritische cellen die nemen het op en bieden het aan T-cellen.
3. Deze produceren signaalmoleculen wat leidt tot activatie van B-cellen. Deze herkennen specifiek het antigen en gaan prolifereren en gaan differentiëren in plasmacellen die stoffen gaan produceren.

T-cellen kunnen naar cytotoxische T-cellen differentiëren die virussen kunnen opruimen.

Question 3

Welke typen vaccins zijn er?

Answer 3

 Een levend pathogeen dat wordt verzwakt (kan op verschillende manieren). Hele goede en
langdurige immuunrespons. Goed immunologisch geheugen. Het nadeel is dat er bij
immunodeficiëntie mensen bijwerkingen krijgt die lijken op een infectie.

 Dood, geïnactiveerd. Inactiveren met formaldehyde van het pathogeen.

 Subunits: gezuiverde eiwitten of polysaccharides.

 Buitenkant van virus assembleren.

 Levende vaccins met niet schadelijk reducerend virus. Dit is een recombinant vector vaccin.

 DNA, RNA (experimenteel): genproduct wordt herkent door het immuunsysteem.

 Synthetische peptides (experimenteel): alleen de epitopen (dat wat door antistoffen of T- cellen van het immuunsysteem wordt herkent) gebruiken. Is nog lastig, omdat ze vaak nog conformationele veranderingen nodig hebben om te worden herkent door antistoffen. T-cel epitopen zij simpeler, maar er zijn nog geen geregistreerde op de markt.

Question 4

Hoe wordt een vaccin ontwikkeld?

Answer 4

Duurt 10-15 jaar tegen hoge kosten

1. Gezondheidseconomie
   - Kosten-effectiviteitsanalyse (vaak profylactisch, dus kosten-effectiviteit zit vaak goed
2. Bekijken verschillende factoren
   - immunologie
   - microbiologie
   - dierstudies
3. Ontwikkelingsproces
   - stabiliteit
   - toxicologie

Vervolgens klinische ontwikkeling en dan volgt registratie

Question 5

Wat is upstream en downstream processing?

Answer 5

Procesontwikkeling bestaat uit 2 stappen:

• upstream (kweken van bacteriën of cellen/virussen)
• downstream processing (zuivering, hoe krijg je het antigen in handen nadat je het gekweekt hebt).

In deze stappen is opschaalbaarheid belangrijk. Er wordt gekeken naar effecten die een grote rol hebben in het productieproces, zoals mengen, zuurstof tijdens de kweek van bacteriën, schuimvorming, shear
krachten met name bij eukaryoten (ze zijn heel fragiel en roersnelheid is belangrijk), temperatuur.

 Downstream processing: zuiveren met chromatografiekolommen in het groot.

Question 6

Wat is belangrijk bij de formulering van een vaccin?

Answer 6

Een antigen is een belangrijk component, maar nog niet het vaccin. Belangrijk is het adjuvans: deze
brengt het antigen naar de plaats van werking en triggert het immuunsysteem. Daarnaast zijn er nog
andere hulpstoffen, die bijvoorbeeld adsorptie tegengaat. Opslagcondities zijn ook belangrijk.

Question 7

Wat moet je doen voordat je met een klinische studie begint?

Answer 7

Voordat je met een klinische studie begint, moet je nog in proefdieren laten zien dat het werkt. Het moet een acceptabele toxiciteit hebben en stabiel zijn. De productie moet reproduceerbaar zijn, dus er moeten verschillende batches worden gemaakt om te laten zien dat het reproduceerbaar is.

Verder is het lastig om bij een profylactisch vaccin in fase 3 te kijken of het de ziektelast vermindert.
Soms is het niet mogelijk om een fase 3 studie uit te voeren, omdat weinig mensen het hebben (zoals
bij Ebola). Het zou dan alleen tijden een epidemie kunnen.

Question 8

Hoe wordt de kwaliteit van een vaccin gegarandeerd?

Answer 8

• productie is volgens het GMP
• stabiliteit van de vaccins wordt continu getest
• veiligheid van de vaccins wordt elke batch getest

Question 9

Vaccins zijn eiwitten en zijn gevoelig voor aggregatie, denaturatie, chemische reacties (oxidatie, deaminatie) en adsorptie aan verpakking.
Wat voor stabilisatoren kan je eraan toevoegen?

Answer 9

 Het liefst vaccins in de vloeibare vorm.

 Suikers, zouten, detergenten (om aggregatie te voorkomen), buffers (voor pH), eiwitten
toevoegen zoals albumine (adsorptie voorkomen), pH optimalisatie, onder stikstof opslaan.

 Als dit allemaal niet lukt dan kan er worden gevriesdroogd: water door suiker vervangen,
waardoor je een glasstructuur krijgt. Destabilisatie wordt voorkomen. Vaccin bevriezen en hoog vacuüm (ijs sublimeert) en dan onder vacuüm de temperatuur langzaam verhogen, waardoor water aan moleculen ook worden verwijderd. Fosfaatbuffer kristalliseert op
verschillende momenten uit, waardoor je een pH shift krijgt.

Question 10

Verschillende toedieningsroutes?

Answer 10

 Oraal: makkelijk, maar niet efficiënt. Veel voedselantigenen, waardoor geen immuunrespons.

 Nasaal: makkelijk, maar een snelle klaring en risico op neurotixiciteit.

 Sublinguaal: makkelijk, maar inefficiënt en snelle klaring. Veel mucoadhesieve stoffen nodig.

 Pulmonair (via de long): een natuurlijke route, maar moeilijk reproduceerbare dosering.

Question 11

Nadelen van invriezen eiwitten

Answer 11

osmotic stress (freeze concentration)
• pH shifts (unequal crystallisation of buffer)
• mechanical forces (phase transitions/phase separation)
• aggregation (freeze concentration)
• surface denaturation (solid phase interaction)

Question 12

Welke afgiftesystemen zijn er en hoe werken ze?

Answer 12

Emulsies, polymeren, liposomen, vitrosomen

Antigen Delivery Systems are vehicles for antigens; particles that may
• protect antigen against premature degradation
• provide a multimeric presentation form
• form a depot
• target antigen to APC
• influence intracellular processing
• codeliver antigen and immune potentiators

Question 13

Vaccins worden nu anders ontwikkeld omdat…

Answer 13

The empirical nature of vaccine development is rapidly
disappearing due to
– improved understanding of the immune system
– omics approaches
– other improved analytical techniques (multi-analyte assays like Luminex, FACS, mass spectrometry, physico-chemical assays)

Needlefree alternatives are under development.

• There is no such thing as a universal adjuvant or formulation.

Question 14

MM=RVAXPRO

Answer 14

• gegeven > 12 maanden
• tegen mazelen, bof, rubella
• sc of im
• Gekoeld bewaren en transporteren, beschermen tegen licht, 8 uur stabiel bij bewaring 2-8 graden (liefst gelijk toedienen)

Question 15

VaQta

Answer 15

• personen > 18 jaar
• bescherming tegen hepatitis A
• geinactiveerd virus
• im
• bewaren in de koelkast, tot 3 jaar houdbaar
  (ook wel avaxim, havrix genoemd)

Question 16

STAMARIL

Answer 16

• tegen gele koorts (overgedragen door geinfecteerde muggen –> alleen in Afrika en zuid-Amerika
• levende, verzwakte virussen
• sc of im
• gekoeld bewaren, niet in de vriezer
• beschermen tegen LICHT
• 3 jaar houdbaar, na openen direct gebruiken

Question 17

Voordelen/nadelen van soort vaccin: Verzwakte complete bacteriën en virussen

Answer 17

Dit is een vaccinatie die het meest op het oorspronkelijke vaccineren lijkt. Er worden verzwakte
bacteriën of virussen ingespoten. Deze manier van vaccineren komt het meest overeen met een
natuurlijke infectie. Het voordeel van dit vaccin is dat het vaak een levenslange bescherming geeft.
Het nadeel is de veiligheid, mensen kunnen hier ernstig ziek van worden. Voorbeelden zijn vaccins
tegen mazelen, rubella en tuberculose.

Question 18

Voordelen/nadelen van soort vaccin: Geïnactiveerde complete bacteriën of virussen

Answer 18

De bacteriën en virussen die ingespoten worden zijn gedood met formaline of fenol. Doordat de
ziekteverwekkers die ingespoten worden dood zijn, zijn ze niet meer ziekteverwekkend. Het grootste
nadeel is dat er wel een aantal bijwerkingen kunnen optreden door componenten als LPS.

Question 19

Voordelen/nadelen van soort vaccin: Toxoiden

Answer 19

Deze vaccins zijn gericht tegen de toxinen van bacteriën. De toxine die door de bacterie
geproduceerd wordt, wordt in het lichaam gespoten. Het voordeel is dat er nauwelijks bijwerkingen
zijn. Het nadeel is dat er meerdere vaccinaties nodig zijn, daarnaast moet er elke 10 jaar een booster
injectie gegeven worden.

Question 20

Voordelen/nadelen van soort vaccin: Subunit vaccins

Answer 20

Bij subunit vaccins wordt er gebruik gemaakt van alleen de antigene fragmenten. Deze fragmenten
wekken een immuunrespons op. Recombinant vaccins vallen ook onder de subunit vaccins, het
verschil tussen deze vaccin is dat de recombinant vaccins verkregen worden door middel van
genetische manipulatie. Het voordeel is dat deze manier van vaccineren veilig is, daarnaast zijn er
weinig bijwerkingen.

Question 21

Voordelen/nadelen van soort vaccin: Geconjugeerde vaccins

Answer 21

Dit zijn polysaccharide vaccins die gekoppeld zijn aan eiwitten. Een voorbeeld is het vaccin tegen
Heamophilus influenzae B. Reversie naar virulentie is hierbij mogelijk.

Question 22

Waarom worden de meeste vaccins niet oraal gegeven maar sc en im

Answer 22

Dit heeft waarschijnlijk met immuun cel activatie te maken. Dit vindt sneller plaats onder de huid
dan wanneer het in de maag-darmkanaal eerst opgenomen moet worden. Tevens kunnen de
vaccines dan afgebroken worden en dus ineffectief zijn. In andere gevallen kunnen de halfdode
micro-organismen in de maag juist weer levend worden, waardoor de vaccines juist
ziekteverwekkend zijn.

Question 23

Waarom moeten vaccins normaliter meer dan 1 keer worden toegediend?

Answer 23

Voor veel ziektes is 1dosis vaccine niet genoeg voor volledige bescherming. En soms is het zo dat
1 dosis wel genoeg is maar het dan te lang duurt (2-3 weken) voordat het lichaam genoeg
antilichamen heeft aangemaakt.

Question 24

Waarom zit er antibiotica in een vaccin

Answer 24

Antibiotica behoren tot de reststoffen in een vaccin. Tijdens het productieproces en opslag van vaccins worden bepaalde stoffen, waaronder antibiotica, toegevoegd om te zorgen dat ongewenste bacteriën niet kunnen groeien. Vóór het afvullen van de vaccinvloeistof in spuiten of flesjes worden vaccins grondig gereinigd, maar toch kunnen zeer kleine hoeveelheden stoffen achterblijven. Dat betreft op zijn hoogst zeer kleine hoeveelheden (sporen).

Gebruik van antibiotica kan in sommige gevallen leiden tot ernstige allergische reacties bij kinderen.
Echter, de restanten van antibiotica die in vaccins kunnen zitten hebben zelden bijwerkingen tot
gevolg. Dit komt doordat de antibiotica in vaccins andere antibiotica zijn dan de antibiotica die meestal aan baby’s en kleine kinderen via de mond (oraal) worden toegediend. Tot deze laatste groep behoren penicillines, cefalosporines en sulfamedicijnen.

Bij het maken van vaccins worden antibiotica zoals neomycine, polymyxine B, streptomycine en gentamicine toegevoegd. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het combinatievaccin DKTP-Hib-HepB, het DKTP- vaccin en het vaccin tegen BMR. Deze antibiotica geven geen acute-fase / anafylactische reacties maar kunnen eventueel, bij hoge uitzondering, een vertraagd-type allergische reactie (type-

IV-overgevoeligheidsreactie/contact eczeem). Dit kan zich uiten in (wat) lokale huidreactie. Onze ervaring hiermee is uitermate gunstig. De waarschuwende zinsnede over antibiotica op de bijsluiters is meer op basis van een eis ten aanzien van de registratie dan bedoeld als een praktische waarschuwing.

Question 25

Waarom zit er formaldehyde in vaccins?

Answer 25

Tijdens het productieproces en opslag van vaccins worden stoffen, waaronder formaldehyde (formaline), toegevoegd als conserveringsmiddel om te zorgen dat ongewenste bacteriën niet kunnen groeien. Vóór het afvullen van de vaccinvloeistof in spuiten of flesjes worden vaccins grondig gereinigd maar toch kunnen zeer kleine hoeveelheden stoffen achterblijven. Dit worden reststoffen genoemd.

De resthoeveelheid formaldehyde in het vaccin is niet schadelijk voor de gezondheid. Het menselijk
lichaam bevat een kleine hoeveelheid formaldehyde die nodig is voor de stofwisseling. Formaldehyde zit van nature ook in veel fruit en groente en houdt daar de groei van bacteriën en schimmels tegen waardoor de houdbaarheid wordt verlengd.

Formaldehyde kan een mogelijk (schadelijke) invloed op het lichaam hebben bij orale inname van
50-100 mg/kg per dag. Een dosis vaccin van 0.5 ml bevat tussen de 0.05 mg en 0.1 mg formaldehyde
(dus 0.1-0.2 mg/ml). Ter vergelijking: in een peer van 100 gram zit gemiddeld 5 mg formaldehyde (50
mg/kg). Gegeven het feit dat in het ene geval de formaldehyde in het lichaam binnenkomt via een
inenting en in het andere geval via de mond is gebleken dat er ongeveer 19 tot 38 keer meer
formaldehyde in een peer zit dan in een vaccin. Daarnaast wordt een vaccin slechts eenmalig of
enkele keren toegediend en wordt fruit vrijwel dagelijks gegeten.

Question 26

Interactie levende vaccin + immunosuppressiva/corticosteroide

Answer 26

Tijdens het gebruik van middelen die de afweer onderdrukken (immunosuppressiva/corticosteroiden) kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken

• Immunosuppressiva
  1. vermijd combinatie
• Corticosteroïden
  1. vermijd combinatie zolang het corticosteroïd immunosuppressie veroorzaakt, met name bij systemisch gebruik langer dan 2 weken. Dit geldt niet bij suppletie en niet bij lokale toepassing (behalve bij grote oppervlakken onder occlusie)

Question 27

Lijst van immunosuppressiva

Answer 27

• hooggedoseerde cortico’s
• Methotrexaat
• Leflunomide
• Azathioprine & 6-mercaptopurine
• Cyclosporine A
• Cyclophosphamide
• Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus, Temsirolimus
• Mycofenolaat mofetil

Question 28

Wanneer kan je vaccin geven bij iemand die immunosuppressiva gebruiken

Answer 28

Vaccinatie met een levend vaccin is pas mogelijk vanaf 1 maand na het stoppen van hooggedoseerde prednisone (≥ 20 mg per dag) en 3 maanden na het stoppen van immunosuppressieve medicatie en chemotherapie.

Na Rituximab wordt 12 maanden gewacht en na Leflunomide 2 jaar (tenzij washout met
Questran; te overleggen met de reumatoloog).

In de meeste situaties zal dus een medicatiestop van minimaal 4 maanden (uitzondering prednisone) moeten kunnen worden ingebouwd (uitsluitend in overleg met de behandelende specialist) om tegen gele koorts te kunnen vaccineren; na de gelekoortsvaccinatie dient immers bij voorkeur nog 3-4 weken te worden gewacht (kans op viremie) vooraleer u opnieuw kunt starten met de immunosuppressieve medicatie.