HC PK/PD 1 Flashcards
Wat is een biological
Biologicals zijn gemodificeerde eiwitten gemaakt met een specifieke doelgerichte therapie die de werking van lichaamseigen stoffen kan nabootsen of beïnvloeden. Ze worden gemaakt door cellijnen m.b.v. biotechnologische technieken
Voorbeelden:
- MoAb, Fc-fusie, Fab-fragment
- Enzymen
- Hormonen (insuline, EPO)
- Peptides (TRH)
Voor complement activatie heb je …. nodig
2x CH2 domein (op Fc-deel van immunoglubuline)
anders geen CDC (geen C1q binding)
Een immunoglobuline kan alleen aan FcRN (res systeem) binden als….
het bindt tussen CH2 en CH3 (op Fc-deel)
anders geen res-systeem DUS veel kortere halfwaardetijd
Onthoudt: Res-systeem (FcRn) is verzadigbaar en werkt dmv competitie
Hoe worden monoclonale antilichamen gemaakt (MoAbs)
Klonale expansie
- Verschillende b-cellen hebben verschillende immunoglobulines op de oppervlakte
- B-cell met immunoglobuline op oppervlak herkent een antigeen
- Die b-cel ondergaat klonale expansie –> b-cellen vermenigvuldigen zich
- Je krijgt b-cellen met immunoglobulines erop die allemaal hetzelfde antigen herkennen
- Memory b-cel blijft achter voor snelle immuunrespons later
Suffixen -mab
- omab = murine 0% humaan
- ximab = chimeer 65% humaan
- zumab = gehumaniseerd >90% humaan
- umab = humaan 100%
Prefix Target
k(i) = interleukine l(i) = Immuunsysteem c(i) = circulatiesysteem s(o) = bot t(u) = tumor
Prefix source
- a = rat
- e = hamster
- i = primaat
- o = muise
- u = mens
- xi = chimeer
- zu = gehumaniseerd
- xizu = chimeer/gehumaniseerd (hybride)
Waarom maak je immunoglobulines alleen in zoogdiercellen?
Want die kunnen glycolyseren en dat is essentieel voor werkzaamheid van het Fc-gedeelte. Eukaryoten of bacterieeen hebben geen PTMs
Wat bepaalt welk Ig.. je gaat maken
De receptor waar het op aan moet binden. Als je wilt dat het histamine release tegengaat, dan moet het aan FcER binden. Dan heb je IgE nodig.
Welke 4 functies hebben immunoglobulines?
- Opsonisatie
- Neutralisatie
- CDC
- ADCC
3 mechanismes voor MAb klaring
- Proteolyse in het reticuloendotheliale systeem (RES)
- Target-mediated elimination (TME) / target-mediated drug disposition (TMDD)
- Vorming Anti-Drug-Antibodies (ADA’s)
Te groot om renaal geklaard te worden en geen rol bij CYP enzymen
Fc-gedeelte verlengt de halfwaardetijd op welke manier?
Monocyt of endotheel cel heeft op oppervlak een fc-receptor zitten.
Wanneer fc-gedeelte van een stof bindt aan de fc-receptor dan wordt die geïnternaliseerd –> er ontstaat een blaasje.
In dat blaasje komen allemaal zure enzymen vrij.
Stoffen die gebonden zijn met hun fc-gedeelte aan de FcRN hebben GEEN last van die enzymen. Die worden vervolgens weer teruggespuugd in de circulatie.
stoffen die geen fc-gedeelte vallen uit elkaar door die enzymen in die blaasjes
Wat is het nut van het RES systeem (FcRN-receptor)?
Dit systeem om te zorgen dat altijd minimale hoeveelheid immunoglobuline in je bloed zit
Wat houdt TMDD in?
dat een geneesmiddel (in dit geval het eiwit) met zo een affiniteit aan de target bindt, dat de farmacokinetische parameters veranderen
Hoe meer target je hebt (meer zieke patient), hoe meer geneesmiddel daar aan bindt
- Hoe meer target –> hoe hogere klaring van je geneesmiddel –> hoe korter de halfwaardetijd
(Bij small molecules is dit niet het geval, hoe veel bacterieen je ook hebt, amoxicilline wordt op dezelfde snelheid geklaard. MAAR in dit geval meer klaring bij een hogere ziektelast!)
Waar wordt de klaring o.a. door beinvloed?
- Ziekteactiviteit van de patiënt (“TME/TMDD”)
- Activiteit van het immuunsysteem om neutraliserende antistoffen te vormen
- Aanwezigheid van (endogeen of gesubstitueerde) immunoglobulines
Hoe verloopt de kinetiek van de klaring?
Ook sprake van ADCC en CDC?
Er zijn meerdere klaringsprincipes dus NIET lineaire kinetiek
Je hebt hele snelle klaring (dus TMDD) TOT saturatie –> daarna geen klaring meer adh van binding aan target MAAR alleen nog maar endosomale proteolyse van het RES systeem (dit gaat trager dan de TMDD)
Krijg je hier adcc en cdc?
- dit kan niet bij soluble targets, het moet echt een cel zijn. ADCC CDC geen rol bij soluble targets want er kan geen porie gemaakt worden want is geen cel
Fusie-eiwitten, hebben een ….. halfwaardetijd
hebben een kortere halfwaardetijd omdat er minder wordt gesleuteld aan het fc-gedeelte.
als je helemaal geen fc-gedeelte hebt, maar alleen fab –> halfwaardetijd in minuten
Meeste middel fc-gedeelte niet nodig, waarom toch zo belangrijk?
maar je wilt wel dat je middel lang werkt (lange t1/2) daarom doen ze de fc-erbij (als het voor de werkzaamheid niet nodig is)
Wat verhoogt, naast fc-gedeelte, nog meer de halfwaardetijd?
Pegyleren –> molecuul wordt groter
Waarom geef je oplaaddosering
omdat al je target dan helemaal gesatureerd is –> je bereikt maximaal effect (steady state situatie)
EN lange halfwaardetijd –> er is minder target over om aan te binden –> minder klaring –> langere t1/2 (zie TMDD)
Verschil oplaaddosering bij eiwitten en small molecules
Bij small-molecule geef je oplaaddosering om gelijk bij steady-state te zitten (dus Vd te satureren niet target)
Bij eiwitten (PK….PD)
PK bepaalt door je PD
Keuze IgG subklasse bepaalt eigenschappen van je geneesmiddel
Alle subklasses gaan door de placenta (IgG1 beste)
IgG1:
- meest voorkomende in lichaam (minste competitie)
IgG1 + IgG3 binden het best aan complement (IgG3 iets beter, maar bijna nooit als gm)
IgG4 bindt GEEN complement en ook geen ADCC
Wanneer kan je wel IgG4 maken?
bijvoorbeeld bij infliximab –> het bindt aan tnf-a en dat is een soluble molecule dus adcc en cdc zijn niet van toepassing hierbij. IgG4 kan dus
Waarom is IgG3 bijna nooit een geneesmiddel?
IgG3 bijna nooit geneesmiddel omdat enerzijds proteolyse door res-systeem veel sneller gaat dus vaak kortere halfwaardetijd en omdat proteine A opzuivering niet mogelijk is
Doelen van therapie met mAbs
- Inhibitie door binden oplosbaar target (TNF-a) [signaal inhibitie]
Voorbeeld: infliximab (chimeer IgG1) bij RA - ‘Aanvallen’ circulerende cellen (CD20) [ADCC, apoptose]
Voorbeeld: rituximab (chimeer IgG1) bij diffuus B-cel lymfoom - ‘Aanvallen’ van solide tumor (HER2) [ADCC, signaal inhibitie]
Voorbeeld: trastuzumab (gehumaniseerd IgG1) bij mammacarcinoom - Targeting van small molecule naar specifieke target [Antibody Drug Conjugate]
Voorbeeld: trastuzumab-emtansine bij mammacarcinoom - Blokkeren van signaaltransductie route/receptor (PDL1) [signaal inhibitie]
Voorbeeld: pembrolizumab (humaniseerd IgG4) bij NSCLC
Voordelen ADC (antibody drug conjugate) versus small-molecules
Toxiciteit is gerichter en specifieker waardoor:
- Effectiever (betere therapeutische uitkomsten)
- Beter tolereerbaar (minder systemische toxiciteit)
- Minder makkelijk ontwikkeling van resistentie
Hoe werken bispecifieke mAbs
ene fab gedeelte bindt aan (cytotoxische) t-cel andere bindt antigen –> je brengt 2 t-cellen in contact met b-cel.
Is idarucizumab een MoAb, Fc-fusie, fab-fragment
het is een fab-fragment
GEEN MoAb want dan zou het weken in het lichaam geven en zou patient dus weken geen dabigatran meer kunnen krijgen
Kan renaal (is klein genoeg) of via RES systeem geklaard worden
Waarom werkt CDC vaak niet bij tumoren
Er zijn veel oppervlakte markers –> MAC complex kan niet gevormd worden
Waarom mAbs in plaats van small molecules
- resistentie TKI’s
- lange halfwaardetijd, minder vaak toedienen
- ADCC/CDC
- relatief tumor-specifiek
Waarom is nivolumab IgG4?
= een PD-1 blokker. Blokkeert de binding van de receptor met de t-cel. Je wilt echter NIET dat de t-cel kapot gaat. Als je IgG1 had gemaakt, dan zou er complement activatie zijn en zouden je t-cellen kapot gaan. Het zorgt wel voor meer AUTO-IMMUUNREACTIES
