HC PK/PD 1 Flashcards
Wat is een biological
Biologicals zijn gemodificeerde eiwitten gemaakt met een specifieke doelgerichte therapie die de werking van lichaamseigen stoffen kan nabootsen of beïnvloeden. Ze worden gemaakt door cellijnen m.b.v. biotechnologische technieken
Voorbeelden:
- MoAb, Fc-fusie, Fab-fragment
- Enzymen
- Hormonen (insuline, EPO)
- Peptides (TRH)
Voor complement activatie heb je …. nodig
2x CH2 domein (op Fc-deel van immunoglubuline)
anders geen CDC (geen C1q binding)
Een immunoglobuline kan alleen aan FcRN (res systeem) binden als….
het bindt tussen CH2 en CH3 (op Fc-deel)
anders geen res-systeem DUS veel kortere halfwaardetijd
Onthoudt: Res-systeem (FcRn) is verzadigbaar en werkt dmv competitie
Hoe worden monoclonale antilichamen gemaakt (MoAbs)
Klonale expansie
- Verschillende b-cellen hebben verschillende immunoglobulines op de oppervlakte
- B-cell met immunoglobuline op oppervlak herkent een antigeen
- Die b-cel ondergaat klonale expansie –> b-cellen vermenigvuldigen zich
- Je krijgt b-cellen met immunoglobulines erop die allemaal hetzelfde antigen herkennen
- Memory b-cel blijft achter voor snelle immuunrespons later
Suffixen -mab
- omab = murine 0% humaan
- ximab = chimeer 65% humaan
- zumab = gehumaniseerd >90% humaan
- umab = humaan 100%
Prefix Target
k(i) = interleukine l(i) = Immuunsysteem c(i) = circulatiesysteem s(o) = bot t(u) = tumor
Prefix source
- a = rat
- e = hamster
- i = primaat
- o = muise
- u = mens
- xi = chimeer
- zu = gehumaniseerd
- xizu = chimeer/gehumaniseerd (hybride)
Waarom maak je immunoglobulines alleen in zoogdiercellen?
Want die kunnen glycolyseren en dat is essentieel voor werkzaamheid van het Fc-gedeelte. Eukaryoten of bacterieeen hebben geen PTMs
Wat bepaalt welk Ig.. je gaat maken
De receptor waar het op aan moet binden. Als je wilt dat het histamine release tegengaat, dan moet het aan FcER binden. Dan heb je IgE nodig.
Welke 4 functies hebben immunoglobulines?
- Opsonisatie
- Neutralisatie
- CDC
- ADCC
3 mechanismes voor MAb klaring
- Proteolyse in het reticuloendotheliale systeem (RES)
- Target-mediated elimination (TME) / target-mediated drug disposition (TMDD)
- Vorming Anti-Drug-Antibodies (ADA’s)
Te groot om renaal geklaard te worden en geen rol bij CYP enzymen
Fc-gedeelte verlengt de halfwaardetijd op welke manier?
Monocyt of endotheel cel heeft op oppervlak een fc-receptor zitten.
Wanneer fc-gedeelte van een stof bindt aan de fc-receptor dan wordt die geïnternaliseerd –> er ontstaat een blaasje.
In dat blaasje komen allemaal zure enzymen vrij.
Stoffen die gebonden zijn met hun fc-gedeelte aan de FcRN hebben GEEN last van die enzymen. Die worden vervolgens weer teruggespuugd in de circulatie.
stoffen die geen fc-gedeelte vallen uit elkaar door die enzymen in die blaasjes
Wat is het nut van het RES systeem (FcRN-receptor)?
Dit systeem om te zorgen dat altijd minimale hoeveelheid immunoglobuline in je bloed zit
Wat houdt TMDD in?
dat een geneesmiddel (in dit geval het eiwit) met zo een affiniteit aan de target bindt, dat de farmacokinetische parameters veranderen
Hoe meer target je hebt (meer zieke patient), hoe meer geneesmiddel daar aan bindt
- Hoe meer target –> hoe hogere klaring van je geneesmiddel –> hoe korter de halfwaardetijd
(Bij small molecules is dit niet het geval, hoe veel bacterieen je ook hebt, amoxicilline wordt op dezelfde snelheid geklaard. MAAR in dit geval meer klaring bij een hogere ziektelast!)
Waar wordt de klaring o.a. door beinvloed?
- Ziekteactiviteit van de patiënt (“TME/TMDD”)
- Activiteit van het immuunsysteem om neutraliserende antistoffen te vormen
- Aanwezigheid van (endogeen of gesubstitueerde) immunoglobulines
