Variation du génome Flashcards
def pseudogene
reconnus par forte homologie de séquence mais non fonctionnels car non transcrits ou excès de codons STOP, pas d’AUG et/ou pas de promoteur, avec/sans introns
gene domestique
- protéines ubiquitaires, nécessaires à la survie cellulaire ou différenciation (tissu-spécifique)
- propriétés communes: taux de transcription basale faible, absence de TATA box, riches en CG hypométhylées, présence de sites sp1 dans la zone promotrice
phénotypé
phénotype d’un individu (grec phanein, se manifester) = ensemble des caractéristiques
visibles (traits physiques) et invisibles (biologiques)
• Le phénotype est sous-tendu par des variations individuelles dans la séquence de l’ADN
génomique dont l’ensemble est appelé génotype
anomalie et varaition gentique
anomalie, variation genetique =
diversite associe mutation … et mutation …
donc mutation … et mutation … (sens + large)
pour survivre comment doit etre mutations
• Anomalie ou variation génétique : tout changement du matériel héréditaire
• Cette diversité associe des mutations « neutres » ou polymorphismes et des mutations délétères ± pathogènes (distinguer effet sur le gène et lien avec la maladie)
• Mutations germinales (transmises à la descendance) ou somatiques
• Pour survivre et se reproduire, les individus doivent être génétiquement stables : malgré un
environnement très hostile, la mutation génétique reste un événement rare
mutation spontanée
mécanisme
Mutations spontanées dans la majorité des cas
• Spontanées:
– Modifications chimiques de l’ADN permanentes: 10^12 dépurinations/organisme/mn (perte de base); réactions de désaminations, oxydations (espèces réactives O2), alkylations (CH3-)
L’uracile-ADN glycosylase identifie l’uracile dans la séquence d’ADN et l’excise
Désamination d’une cytosine méthylée :
non reconnue par les systèmes de réparation
Fixation de la mutation lors de la réplication C->T
spontanée
diff anomalie
– Anomalies de la réplication de l’ADN: erreurs de l’ADN polymérase (mésappariements) favorisées par les séquences répétées (courtes ins/del)
– Anomalies de recombinaison méïotique favorisées par l’existence de séquences homologues entre chromosomes entraînant des délétions, duplications, recombinaisons illégitimes
La recombinaison méïotique permet le brassage des gènes et l’élimination de gènes défectueux dans les familles de gènes répétés
provoquée def
– suite à une exposition à des agents mutagènes : composés chimiques (fumée du tabac, industrie chimique, chimiothérapie, pesticides), physiques (rayonnement ionisants, UV….), biologiques: virus
– Potentiellement corrigés par les systèmes de réparation de l’ADN sauf si déficit d’origine génétique et/ou accumulation des lésions de l’ADN
=> pathologies héréditaires ou cancers
DIFFERENTS TYPES DE MUTATION
MICROLESIONS :
• Substitutions nucléotidiques
• Délétions et insertions de petite taille
MACROLESIONS
• Délétions, duplications, amplifications
• Expansions de triplets
AUTRE ;
• Anomalies rares (fusion, conversion, inversion; anomalies chromosomiques)
SUBSTITUTIONS NUCLEOTIDIQUES : def transition transversion ex transition ilot CpG
remplacement d’une seule base intra- ou extra-génique (70% des mutations)
– Transitions: base pyrimidique (C ou T) par base pyrimidique ou base purique (A ou G) par base purique;
en moyenne transitions 2 fois plus fréquentes que les transversions
– Transversions: pyrimidine purine
– Transitions dans les « Îlots CpG » : expliquent près d’1/3 substitutions de bases
séquences dinucléotidiques CG ++ pour régulation de la transcription (5’UTR),
Cytosine= sites de méthylation et également de désamination
d’où transitions CpG vers TpG ou CpA
ex. promoteur = « hot spot » de mutation
Substitutions nucléotidiques region codante ou region regulatrice silencieuse faux sens non sens si changement seq prot si sur site d'epissage si region 3'
• Mutations dans les régions codantes
silencieuses : AA1 ->AA1
faux sens : AA1 ->AA2
non sens : AA -> X (STOP)
si changement de la séquence protéique => modification de fonction
(perte ou gain, nouvelle fonction)
• Mutations dans des régions régulatrices
⇒ sites d’épissage : saut d’exon, rétention d’intron, activation de sites cryptiques d’épissage
⇒ région 3’ non codante: instabilité ARNm
PETITES DÉLÉTIONS OU INSERTIONS
gain ou perte petit nombre
o non multiple de 3 : à l’origine des anomalies de type « frame shift » ou décalage du cadre de lecture si elles surviennent dans des exons
apparition d’un codon STOP prématuré => protéine tronquée généralement non fonctionnelle
o si gain ou perte d’un nombre de nucléotides multiple de 3: la protéine présentera une insertion ou une délétion d’un ou plusieurs acides aminés avec des conséquences fonctionnelles variables
PETITES DÉLÉTIONS OU INSERTIONS
repetition en tandem
de 1 à 4 nt : dérapage réplicatif de l’ADN polymérase
Grandes délétions/duplications/amplifications
Il s’agit de la délétion ou duplication de tout ou
partie d’un gène.
3 cas de figure :
-> recombinaison homologue entre deux
chromosomes homologues (permise par les
séquences LCR « low copy repeat »), standard
ou inégale résultant en un brin possédant les 2
allèles d’un gène (duplication), et un autre
ayant perdu l’allèle (délétion).
-> recombinaison homologue entre deux
chromatides sœurs : même principe qu’entre
deux chromosomes homologues
-> Recombinaison non homologue (illégitime)
entre 2 segments d’ADN ne présentant pas ou
peu d’homologie de séquence.
Expansion de triplets
mutation dynamique
Mutations dynamiques : expansion instable (augmentation du nombre de répétitions au fur et à mesure des générations) de courtes séquences répétées
• taille normale répétitions < 20-40 triplets
• forme pathologique sévère > 100-500, jusqu’à 4000
• notion de seuil de pathogénicité : aggravation des signes cliniques et début plus précoce de la maladie
fusion
Une fusion de gènes implique une double cassure des deux gènes, une dans chaque chromosome concerné, et une translocation des fragments (à l’intérieur d’un même chromosome ou dans 2 chromosomes différents).
mécanisme assez fréquent dans les cancers
Protéine de fusion BCR-ABL
⇒ dérégulation de processus cellulaires (prolifération, adhérence, apoptose)
⇒ inhibition de la réparation de l’ADN
