Prot chaperone Flashcards
role prot chaperone
chaperon implique
- empêcher les interactions incorrectes entre surfaces potentiellement complémentaires et de rompre toute liaison incorrecte qui pourrait se former
- Empêcher les chaînes mal repliées de s’agréger
- Donner une nouvelle chance de progresser vers la conformation native
Les chaperons implique dans reponse cellulaire au stress appartiennent a la famille des Hsp
repliement prot
peut etre aide par qui
des prot naissance ou denature
acquiert une conformation native et lui confère sa fonctions biologique
etat energetique le plus bas = le plus stable = structure native
prot mal replie -> formation d’agregat tres toxique
par des enzymes du RE PDI (catalyse formation pont disulfure) ou PPI (catalyse formation coude)
ou par des prot chaperone
denaturation des prot par un element stressant
temperatude extreme ph extreme concentration en O faible, detergent etc
modification reversible ou non de la conformation native sans rupture de liaison covalente a lexception des ponts disulfure et sans modif de la structure primaire
HSF - HSP lors d’un stress
gene codant HSP presente un promoteur contenant des HSE liant des HSF
en cas de stress denaturation de la prot
complexe hsf et hsp se dissocient hsp va sur la prot et hsf est transloque dans le noyau pour se fixé sur promoteur et active la synthese des prot chap
Le Système DnaK (Hsp70)
3 prot
modele action
- DnaJ (Hsp40) lie la protéine dénaturée
- DnaK (Hsp70) liant de l’ATP n’a aucune affinité pour les protéines dénaturées
- DnaJ hydrolyse l’ATP lié à DnaK
- DnaK lié à l’ADP a une forte affinité pour les protéines dénaturées
- Formation d’un complexe DnaJ-DnaK-protéine dénaturée, il évite la formation des
agrégats en évitant les interactions avec d’autres protéines - NEF (GrpE) échange l’ADP par de l’ATP ce qui entraîne la dissociation du complexe.
Ce cycle empêche l’interaction et donc l’agrégation de protéines mal repliées. Par la suite, la protéine dénaturée peut soit refaire un cycle, soit être prise en charge par le système de repliement GroES/L, soit être dégradée ou encore s’agréger
Systeme GroES/L
- Assemblage en couronnes homo-heptamériques -GroEL: complexe en tonneau constitué de 2 couronnes empilées
- GroES: anneau unique (7 s.u.) fermant l’une des 2 extrémités du tonneau
- Rôle dans le repliement des protéines dépendant de l’ATP
- Au départ, GroEL est lié à l’ATP et ses parois intérieures sont hydrophobes
- La protéine dénaturée entre dans GroES avec plus ou moins de facilité
- GroES enferme alors la protéine dénaturée dans GroEL, c’est un effet cage ;
- Hydrolyse de l’ATP ;
- Exposition d’AA hydrophiles sur les parois intérieures de GroEL ;
- protéine est obligée de se replier correctement ;
- GroES se sépare de GroEL permettant la libération de la protéine. GroES va se fixer sur le
second anneau de GroEL où il y a une nouvelle protéine endommagée.
lieu ou sont presente prot mal replise
- Reticulum endoplasmique (lieu de repliement et non de dégradation, conçu pour un bon fonctionnement, rapidement saturé)
- Protéasome (compartiment de la protéolyse (frag prot), pas de lysosomes chez les bactéries)
- Lysosomes
Devenir des protéines mal repliées devant un
échec du repliement
- Machinerie de repliement et de contrôle de qualité débordée par l’arrivée massive de chaines polypeptidiques variées (cellules sécrétrices,…)
- Stress du réticulum endoplasmique
- Mutations dans la séquence peptide signal d’une protéine
- Dysfonctionnement de la machinerie de translocation aboutissant à l’accumulation de protéines cytosoliques mal localisées et à des agrégats protéiques
- Mutations somatiques ou germinales
Rôle de la protéine BAG6 (BCL2-associated
Athanogene 6) dans la reconnaissance des protéines
mal repliées
1-Complexe hétérotrimérique
BAG6 (BAG6, TRC35, UBL4A) fixant les protéines exposant des résidus hydrophobes et interagissant avec les chaperones Hsp70/90
2-Ubiquitination par E3 ligase
3-Adressage au protéasome
Les Etapes de la dégradation par le système
ERAD-L (luminal) ou M (membranaire)
- Reconnaissance des protéines mal repliées par des lectines capables de se lier à un oligosaccharide dé-mannosilé
- Transfert au complexe Hrd1 et ubiquitination
- Formation d’un complexe de dislocation
- Rétrotranslocation dans le cytoplasme par liaison de la protéine
- Hydrolyse de l’ATP et libération de la protéine de la membrane
- Elongation de la chaîne d’ubiquitine
- Elagage des Ub par déubiquitinase
- adresse au protéasome 26S pour etre degrade
Etapes de l’ubiquination de la protéine (Ciechanover,
Hershko et Rose, Prix Nobel 2004)
1- Activation de Ub par E1 en présence d’ATP
2- Transfert de Ub sur E2
3-Reconnaissance de la protéine mal repliée par E3 ubiquitine ligase et complexe avec E2 pour transférer Ub sur la protéine cible
3- Cycle possible d’ubiquitination Un facteur d’élongation E4 facilite l’élongation nécessaire au recrutement de facteurs assurant le transfert au protéasome
Rôle délétère des protéines Hsp (Hsp 70)
dans certaines circonstances
Hsp70
- constitutivement exprimée à bas niveau
- induite par les stress favorisant le repliement des protéines
- cellule cancereuse accumule mutation donc stimule Hsp70 il se retrouve dans la membrane plasmique : Hsp 70 favorise survie et formation métastase et l’agressivité des cellules cancéreuse
Hsp70 inhibe l’apoptose + aussi un inhibiteur de la sénescence des cellules.
Hsp70 active TLR2 qui est un répresseur de l’immunité ainsi les cellules immunitaires ne sont plus capables de reconnaître les cellules tumorales.
Développement d’inhibiteurs d’Hsp70 comme anti-cancéreux :
Une approche thérapeutique actuelle est le développement d’inhibiteurs des Hsp. Ces anti-
cancéreux peuvent inhiber la fixation de l’ATP, la fixation de la protéine dénaturée, ou, pour l’exemple d’Hsp70, bloquer son mécanisme d’activation des cellules immunosuppressives en fixant à des acides aminés TDK.
Il existe également des inhibiteurs de Hsp90 utilisés comme anti-cancéreux. Ils peuvent être utilisés avec des siRNA visant Hsp70.
