mecanisme de réparation de l'adn Flashcards

1
Q

modification qui n’alterent pas la courbure de l’adn

A

Origine endogène (modification spontanée)
-> Sites abasiques: rupture le plus souvent spontanée de la liaison glycosidique entre la base
et le désoxyribose
-> Désaminations de bases
-> Modifications oxydatives des bases
-> Méthylations accidentelles de bases

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2
Q

oxydation

A

production de ROS= espèces réactives de O2
ex. O2-/ H2O2 / ̇OH
La plus fréquente: 8-oxoguanine => appariement possible avec adénine

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3
Q

alkylation

A

méthylation
Méthylation de l’ADN en présence de SAM : S adénosyl-méthionine (co-enzyme des méthyltransférases)

SAM peut générer jusqu’à 4000 N7-méthylguanine, 600 N3-méthylguanine par cellule et par jour!

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4
Q

Modifications qui altèrent la courbure de l’ADN

A

Origine exogène (modification induite)
-> Dimères de pyrimidines ou de purines par liaison covalente entre 2 bases adjacentes provoqués
surtout par les U.V
-> Adduits formés par réaction avec des composés génotoxiques
-> Cassures double brin résultant de l’action de radiations ionisantes ou des agents anticancéreux

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5
Q

Réparation par réversion directe

A

Prise en charge des bases alkylées : ADN alkyl-transférase
Exemple : O6-méthyl-Guanine
MGMT= méthyl-guanine méthyl-transférase et va reccuperer le groupement methyl
Transfert irréversible sur
groupement thiol de Cys de MGMT: « enzyme suicide »

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6
Q

Application thérapeutique:

reparation par reversion direct

A

potentialisation d’un médicament anti-cancéreux

  • > Niveau d’expression élevée de MGMT=> risque de résistance au traitement
  • > Association témozolomide avec substrat MGMT pour « saturer» l’activité MGMT dans les cellules tumorales => gain d’efficacité!
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7
Q

Réparation par excision de base

generalité

A

le seul nucléotide manquant est remplacé

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8
Q

Réparation par excision de base

pour qui

A

Anomalies réparées par le système BER
• désamination de bases
• bases oxydées : 8-oxo-guanine
• alkylation

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9
Q

Réparation par excision de base

mécanisme

A

1-La base endommagée est reconnue par une ADN glycosylase, qui est spécifique pour chaque base. Elle va être excisée
2. Le site abasique va être clivé
3. Les extrémités 3’ et 5’ du site avec un nucléotide manquant vont être préparés pour l’insertion du nouveau nucléotide
(notamment grâce à la protéine PARP1)
4. Insertion du nouveau nucléotide par polymérisation
5. Ligation des extrémités pour assurer la continuité du brin d’ADN

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10
Q

Réparation par excision de nucléotide

pour qui

A

Anomalies réparées par le système NER
• Dimères de thymine
• Adduits génotoxiques
• Cassures simple brin

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11
Q

Réparation par excision de nucléotide

mecanisme

A
  • > reconnaissance par XPC
  • > ouverture de la double hélice par des hélicases
  • > Incision de la double hélice par les endonucléases XPF (ERCC1) et XPG (ERCC2)
  • > reconstitution de la partie excisée par la polymérase epsi ou delta
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12
Q

Réparation par excision de nucléotide

cancérologie

A

surexpression de ERCC1 (carcinomes ovariens) =
facteur de résistance au cisplatine
Développement de stratégie thérapeutique en associant la trabectine qui interfère avec le NER

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13
Q

La réparation des cassures double brin
cause
role
consequence

A

• Causes : radiations ionisantes, expositions toxiques, anomalies de réplication, métabolisme oxydatif endogène, agents alkylants
• Cassures double brin ont un rôle physiologique dans la division cellulaire :
méiose > recombinaison
• Conséquences majeures : instabilité chromosomique et grands réarrangements

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14
Q

La réparation des cassures double brin

Deux mécanismes

A
  • > Recombinaison non homologue (non-homologous end joining, NHEJ)
  • > Recombinaison homologue (homologous recombinaison repair, HRR)
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15
Q

Jonction d’extrémités non homologues

A
  1. Les extrémités de la cassure vont être préparées pour le raccord
  2. Excision des nucléotides qui “dépassent”
  3. Ligation des extrémités
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16
Q

Recombinaison homologue

prot

A

complexe prot BRCA1 reconnait

Protéines impliquées dans la resynthèse de l’ADN lésé : BRCA2

17
Q

Recombinaison homologue

mecanisme

A
  1. Reconnaissance de la cassure double brin par le complexe MRN qui est composé entre autres de la protéine BRCA1
  2. Résection de l’ADN au niveau de la cassure
  3. Recherche de la séquence homologue sur la chromatide soeur
  4. Resynthèse de l’ADN lésé. On note l’implication de la protéine BRCA2.
  5. Ligation des extrémités
18
Q

Recombinaison homologue

étape

A

Reconnaissance
prepa des extremité et protection des structure simple brin
recherche d’homologie
resythese / matrice sur le chromo homologue
résolution et ligation

19
Q

Anomalies de réparation des cassures double brin

A

Prédisposition au cancer du sein et de
l’ovaire : mutations inactivatrices des
gènes BRCA1/2
• Accumulation de cassures chromosomiques
• Anomalies de structure et nombre des chromosomes
• Transformation cellulaire > cancer

20
Q

La réparation: cible thérapeutique en cancérologie

A

Exemple des molécules « anti-PARP » (PARP: impliquée dans le système BER et reconnaissance cassures double brin) :
potentialisateurs des agents alkylants et intérêt dans les tumeurs mutées BRCA