V.7 HT16 - Samling av alla föreläsningar Flashcards
Hur ser kollageners uppbyggnad ut?
28 olika proteiner, 45 subenheter/gener. Var tredje aminosyra är glycin. x,y - ofta prolin, Hydroxyprolin
Kollagenbiosyntes - hur går den till?
detsamma som för många proteiner. Men:
I ER sker modifiering. Det sätts på OH grupper. (viktigt för att hålla ihop kollagens tre kedjor.) Från –› Golgi –› ECM –› klyvs av propeptid. Leder till att kollagen kan gå ihop och bilda sin struktur. Cross linking - Fibril Assembly.
Prolin-hydroxylering
OH grupp sätts på Prolin. Viktiga ko-faktorer: O2, Fe2+, alfa-ketoglutarat, vitamin C (askorbinsyra)
4-hydroxyprolin är viktig för stabiliteten hos trippelhelix.
Prolin
Aminosyra. Viktig för stabiliteten hos kollagens trippelhelix. Dess sidokedja bildar en “cirkel” och “låser” - ger stabilitet.
Skörbjugg
Näringsbristssjukdom. Ger bl.a. svårläkta sår.
Beror bl.a. på att Vitamin C inte kan ingå i prolin-hydroxyleringen och därmed kan inte kollagenbildas.
Crosslinks - Crosslinking
kovalenta bindningar mellan kollagenmolekyler. Kan också ske inom kollagenmolekyler. Det stärker kollagen-fibriller. Gör kollagenfibrerna starka.
Kan också bidra till minskad elasticitet och sköra ben hos äldre.
Skillnaden Vätebindning - Crosslinks
Vätebindningen behövs för att skapa Kollagen i ER, för att binda ihop de tre subenheterna, bindningarna kan brytas, moduleras om etc.
Crosslinks är kovalenta bindningar för att stabilisera Kollagenfibrillerna.
Några viktiga kollagener
Kollagen I, Kollagen II, Kollagen III, Kollagen IV, Kollagen VII, Kollagen XVII
Kollagen I
Kroppens vanligaste protein; segt-tjockt. Mycket i starka vävnader. Bl.a. ben, senor Liknande struktur i Kollagen I , II, III
Kollagen III
Mer flexibla än kollagen I.
Bildar tunnare fibriller. Finns i bl.a. hud, kärl, lunga. Liknande struktur i Kollagen I , II, III
Kollagen II
Finns i brosk, ögats glaskropp. Liknande struktur i Kollagen I , II, III
Ben
“torka benet” - 70% kalciumfosfat 30% Organisk.
Av detta är: 2% celler, 98% ECM.
Av detta utgör Kollagen 1 : 90%, icke kollagen 10%.
Osteogenesis Imperfecta
Sjukdom. Beror på en mutation i kollagen 1. (finns olika varianter.) Denna mutation orsakar benskörhet, de går av lätt.
Senor
En ordnad kollagenstruktur. Mycket kollagen, ordnat och parallellt.
Brosk
Kollagen II, m.f. Finns på ytan av alla benändar. Funktionen är: Stötdämpning och att bilda en bra glidyta.
Kollagenfibrill
Kollagen II bildar tvärbundna heteropolymerer tillsammans med XI och IX. Två koll XI och två koll II “mikrofibriller” formar en kärna som omges av 10 “mikrofibriller”. Blå: koll II, gul: koll XI, röd: koll IX. De N-terminala domänerna av koll XI sträcker sig från de centrala “mikrofibrillerna” till ytan av fibrillen
Kollagen IV
“Basalmembran” - Basalmembran finns på följande ställen Epithelium, Endothelium, Muscle, Peripheral nervs, Fatcells.
Kollagen IV Struktur
Trippelhelix i centrala domänen. Har många avbrott i
Bildar ett flexibelt 2D-nätverk.
Laminin
Finns i basmembran, bildar ett nätverk,
“är ett cell adhesionprotein” Lamininer har 3 subenheter, alfa - 15 beta - 3 gamma - 3 . 15 varianter är kända.
Lamininer ser ut som “paraplyn” så cellytan, långa armar uppåt, korta armar ut (kan binda med andra)
cell adhesionprotein
proteiner som celler gillar att fästa till med receptorer.
Kollagen XVII
är ett membranprotein, receptor
Kollagen VII
är ett matrixprotein, båda ändarna av molekylen binder till basalmembranet, skapar “ordnar”. I dessa bågar kan fibrillära kollagen gå.
Epidermolysis bullosa
En sjukdom hudsjukdom. Kan bero på defekt kollagen VII. OCkså Defekt LN-332 , alltså en defekt laminin.
Muskel-dystrofi
förtvining av musklerna. Kan orsakas av en defekt LN alfa2-subenhet.
FN - Fibronektin
Ett viktigt celladhesion protein. Består av tre FN-I FN-II FN-III En repeterande enhet - kodas av en exon. Är en disulfid-dimär. Finns i löslig form i blodet. Och i ECM.
Universal Adhesion Motif - RGD
RGD - är en aminosyra motif som cller binder till.
Fibronektin - polymerisering
Regleras av celler. Sker på cellytor.
Kräver: integrin-bindning RhoA aktivitet vilket stimulerar myosin-dragning.
Då öppnas bindningsställen för andra fibronektin
Mikrofibriller
i EMC. Består av fibrillin-polymerer och associerade proteiner. Har en strukturell roll, skapar viss elasticitet. Reglerar TGF-beta BMP-7.
associerade proteiner kan bl.a. vara elastin + TGF-beta BMP-7
Elastin
Ger vävnader elasticitet. “fungerar som cross-linkade gummisnoddar” Kan dras ut till spänt, men sen krullar det sig tillbaks igen.
Elastin fibrer
Elastin polymeriserar till elastiska fibrer genom:
- bindning till mikrofibriller cross-linking (mha lysyl-oxidas)
Bildas embryonalt och tidigt ef. födsel.
Elastinsyntes finns vid skada.
Vart finns Elastin?
artärer (större), lunga, hud, ligament, elastiskt brosk.
Hur påverkas elastin när man blir äldre?
Elastin-fibrernas åldrande bidrar till:
lösare skinn, stelare kärl (höjt blodtryck), emfysem, svagare ligament.
Proteoglykaner
Undergrupp till glykoproteiner.
Proteiner med speciell typ av kolhydratkedjor kovalent kopplade till: serin.
Det som kopplas på är en s.k. GAG-kedja.
Aggrecan - HA i brosk
En proteoglykan. Binder vatten. Det är detta som skapar dämpning.
En ansamling
Aggrecan familjen
Aggrecan - brosk.
Versican - mångavävnader.
Neurocan - Hjärna.
Brevican - Hjärna.
Versican
proteoglykan. Finns i ex. huden, binder vatten precis som aggrecan, men inte lika mycket.
GAG
Glykosaminoglykan
Matrix-MetalloProteinaser (MMPs)
Det finns 24 st. I sin katalytiska yta har de ett 2+ Zink.
Tillsammans kan de bryta ner allt vi har i vårt ECM.
Reglering av Matrix-MetalloProteinaser (MMPs)
- biosyntes (gen-uttryck)
- proteolytisk aktivering
- lokalisation (var de finns, påverkar vad de bryter ned)
- inhibitorer (TIMP 1-4)
Cell junctions - definition
Anchoring junctions
Occluding junctions
Channel formin junctions
Signal relaying junctions
Anchoring junctions - definition
ett slags cellkoppling. Mekanisk koppling mellan celler och deras cellskelett till omkringliggande celler eller till EMC.
ex. Aktinfilament kopplingar:
cell-cell junctions, cell - matrix junctions ,
ex. Intermediärfilament kopplingar:
cell-cell (desmosom) , cell - matrix (hemidesmosomes)
Occluding junctions - definition
ett slags cellkoppling.
“Seals cells together that prevent even small molecules from leaking.”
ex. tight junctions (ryggradsdjur)
Channel forming junctions - definition
Mediates passage of chemical or electrical signals to adjacent cells.
ex. Gap junctions
Signal relaying junctions
neurala synapser
Vad är CAM ?
Cell Adhesion Molecule.
“I princip alla transmembranala proteiner är CAMs”
Låg affinitet för ligand. Väldigt selektiva. En koncentration av CAMs kan gå samman på membranytan och skapa “hög affinitet”
Anchoring junctions funktion
- Transmit forces and withstand mechanical stress by forming a membrane spanning structure that links adjacent cells or surrounding ECM to the intracellular cytoskeleton(ac.n or intermediate)
• Convey structural integrity to tissues
Anchoring proteins
catenins, vinculin, alfa-actin
Desmosomer
binder cell - cell.
Kopplar ihop intermediär filament i närliggande celler via cadheriner. De ger mekanisk styrka.
(ex. keratinnätverk i epitelceller och desmin i muskelceller)
Pemphigus - skin disorder
Kan skapas av att antikroppar bildas mot desmoglein (en cadherin) ett protein i desmosomer, detta gör att epidermis kan lossna från huden.
Focal Adhesions
Cell till matrix via integriner.
Binder celler till ECM. Viktigt för Migration - Invasion.
Main structural support for cells embedded in the connective tissues and for bone-‐marrow derived cells
Mutationer / Defekter hos integriner
Glanzmanns thrombasthenia - blodplättar kan inte aggregera.
Leukocyte adhesion deficiency - avsaknad av beta2 integriner
Hemidesmosomer
bindning mellan celler och matrixkomponenter.
Binder cellen till underliggande basal lamina (laminin) via integrin.
Intracellulära anchor proteins hakar up intermediära filament som vilken i sin tur kan haka upp desmosomer.
Defekt i hemidesmosomer
Duchennes muskel dystrofi.
En mutation i dystrophin (som fungerar som ett ankrande protein för adhesions receptorn dystroglycan). Detta komplex kopplar i vanliga fall actin cellskelettet till basmembranet i muskeln och ger strukturell styrka.
En defekt: Ger muskelsjukdom - muskelsvaghet.
Occluding junction - funktion
Främsta funktion - att göra en barriär.
Tänk tarmlumen och blod.
Tight junctions funktion - struktur
Funktioner: Transcellulär transport, paracellulär transport, permeabilitet, polaritet.
Byggs upp av: Claudin och Occludin.
Cell polarization
Skapas genom tight junctions. Nödvändigt för transcellulär transport.
Fungerar genom samarbete av: Tight junctions - signalmolekyler - ECM.
Sjukdomar relaterade till Tight Junctions
Claudin 16 - ärftlig hypomagnesia
Claudin 14 - ärftlig dövhet.
Vibrio Cholerae toxin - stör tight junctions i tarmen
Gap Junctions fakta
En typ av “channel forming junctions”
Allows for passage of chemical and electrical signals from one cell to another.
Proteinerna Connexin skapar Connexons
Gap junctions funktion
Electrical coupling allows ac.on poten.als to spread rapidly over distances and allows synchronized contrac.on of for instance heart muscle and peristal.c movement in the intes.ne.
• Synergizing metabolic ac.vi.es between cells in for instance the liver
• Embryogenesis
• Permeability of gap junc.ons can be regulated by shi@sin PH, Ca+ and cAMP
(important to be able to shut down gap junc.ons i.e. cell death
-‐Allows passage of inorganic ions and small water-‐soluble molecules (sugars, aa, nucleotides, vitamins, cAMP, IP3)
Gap junctions sjukdomar
Connexin mutationer- katarakt (starr) , neurosensor deafness, hjärt missbildningar.
Charcot-‐marie-‐tooth disease-‐polyneuropathia-‐ muscle atrophy, weakness and loss of sensation
Cadherin
En homodimer med 5 cadherin repeats. Mellan dessa binder Ca2+.
Integriner
funktioner:
fäster celler till ECM (heterodimerer)
In –› Ut , Ut –› In signalering
Affinitetsmodulering hos Integriner
Sker av: Growth factors, chemokines, tensional forces (acitvates integrines)
Aktiveras - Avaktiveras kontinuerligt beroende på vad som dominerar.
Selectin
cell surface carbohydrate-binding protein (lectins)
Heterotypic binds o oligosacharids
Transient calcium dependent cell-cell adhesion in the bloodstream.
The expression of selectins on the endothelium hail the WBC (white blood cells)
Vad är en Proteoglykan?
Ett protein med en eller flera kovalent bundna glykosaminoglykaner
Vad är ett glykoprotein?
Ett glykoprotein är ett protein med en eller flera kovalenta bundna socker
Vad är en kolhydrat? (enligt lena och hennes wikipedia-google)
Definition: Innehåller minst:
2 OH-grupper och en keton / en aldehyd
Heparansulfat
Tillverkas i alla celler. Kan finnas Heparanssulfat kedjor som är sulfaterade.
Finns i en underfamilj hos protelykaner:
Syndecan, Glypican, Perlecan
NS-domäner heparansulfat
Domäner som har mycket sulfat. Sulfateringsmönstret bestämmer biologisk aktivitet.
Heparin
En högsulfaterad variant av heparansulfat. Tillverkas av Mastceller. Heparin används som läkemedel för att hämma blodkoagulation.
Heparansulfat - Proteoglykaner funktion
Interaktion med proteiner.
Med Tillväxtfaktorer och deras receptorer. Med Enzymer och Inhibitorer.
Heparansulfat-proteoglykaner fungerar som coreceptorer och bidrar till att gradienter av morfogener bildas och vidmakthålls.
Biosyntes av Heparansulfat
Sker i Golgi.
Finns det en GAGO-som??
Sulfateringsmönster
Känns igen av tillväxtfaktorer och dess receptorer.
Sulfateringsmönstret bestämmer också biologisk aktivitet
Heparan sulfat Inflammation
Inflammation ute i vävnad, kemotoxiner utsöndras, binder till heparansulfat, transcytoserar genom epitelcellen och attraherar leukocyter. Dessa kan då ta sig in och ge sig på inflammationen.
Heparin mot Cerebral Malaria
Mot små barn. Infekterad rödblodkropp uttrycker positivt laddade proteiner på sin yta, dessa kan binda till heparansulfat vilket leder till “blodpropp.” Användadet av Heparin klipper av kopplingen och löser upp blodpropparna.
Angiogenes - term
nybildning av kapillärer från redan existerande kapillärer. (fosterutveckling och postnatalt)
Mekanismer för Angiogenes - kärlnybildning
sprouting, splitting (inussusception), looping, Endotelcellprecursorer Arteriogenes
Vaskulogenes
Anläggning av kärlnätverket in situ i embryo.
Arteriogenes
Upparbetning av existerande små arterioli och kapillärer till större blodkärl. Kollateralisering.
Lymfangiogenes
nybildning av lymfkärl
Vaskulogenesis
De novo bildande av blodkärl i embryot. De första blodkärlen som bildas.
Reglering av Angiogenes och Vaskulogenes
Genetisk patterning, Syrebehov i vävnader, Biomekaniska krafter, Inflammation.
Reglering av Angiogenes och Vaskulogenes - Genetisk patterning,
Uttryck av gener som kontrollerar blodkärlsbildning.
Reglering av Angiogenes och Vaskulogenes - Syrebehov i vävnader,
Hypoxi leder till frisättning av tillväxtfaktorer ffa VEGF
Reglering av Angiogenes och Vaskulogenes - Biomekaniska krafter,
tensionskrafter i vävnad genererade av vävnadstillväxt (normal tillväxt / tumörer) , sårkontraktion, förändringar i blodflöde.
Reglering av Angiogenes och Vaskulogenes - Inflammation
Frisätter angiogena tillväxtfaktorer
Kärlnybildning - Looping
En teori. Ex. sårläkning. De biomekanska krafterna drar in celler för kärlnybildning. En remodulering av kärlen sker.
Kärlnybildning - Sprouting
Sprouts guidas av gradienter av attraherade eller repulsiva faktorer. Filipodierna “borrar” sig fram. Stjälkceller (endotelceller) följer med filopodierna.
Kärlnybildning - Intussusceptive angiogenes
En invagination i kärlet, skapar flera “vägkorsningar”
Murala celler + funktion.
pericyter och glatta muskelceller. Pericyter sitter på kapillärer. Glatt muskulatur omsluter större kärl.
Funktion: Stabiliserar. Reglerar flöde och permeabilitet. Elasticitet.
Lymfatiska systemet - funktion
Transporterar vätska och proteiner från vävnad tillbaka till blodcirkulation, 2-3 liter per dag.
Transport av immunceller
Viktigt för infektionsförsvaret
Produktion av immunceller (mjölte, tymus, lymfkörtlar)
Upptag av fett från tarm.
Lymfkärl - Blodkärl Uppbyggnad
Lymfkärl saknar basalmembran.
Lymfkärl har valv-liknande öppningar för upptag av vätska.
Lymfkärl är förankrade i cävnaden via elastiska filament.
Endast stora lymfkärl omges av murala celler.
Detta har inte blodkärl.
Lymfkärl - Struktur
Lymfatiska endotelceller är förbundna med kollagen och elastin fibrer i vävnad genom förankrande filament.
Ett ökat interstitsiellt tryck orsakat av en ökad mängd vätska i vävnaden sträcker filament och fibrer, vilket ökar lumen i lymfatiska kärl.
Överlappande intercellulära förbindelser öppnas och tillåter passage av vätska och makromolekyler in i lymfkärlet.
MAST celler
Finns bl.a. i lucker bindväv, tillverkar högsulfaterat heparan - s.k. Heparin
Lucker bindväv - funktion
strukturell support, vätske-homeosts, substrat för cellmigration, transport av diverse saker, regulering av cellulär aktivitet.
Komponenter i ECM
Grundsubstans,
Retikulära fibrer - Kollagen,
Elastiska fibrer
Elastiska fibrer i ECM
Ger Elasticitet till vävnaden. (förmågan att återta sin form efter ex. expansion.)
Retikulära fibrer / Kollagen i ECM
Ger vävnaden: Hållfasthet.
Är en trippelhelix.
Grundsubstans i ECM
ger expansivitet till vävnaden.
ex. proteglykaner. Är i en “gelliknande substans” bl.a. för att inte tyngdkraften
Body fluid compartmens
4,5% i blodbanan
1,5% transccellulärt vatten (ex leder, blåsor, cerebrospinal)
35% Cellvatten
19% Interstitiellt vatten
Fibroblaster i ECM
Interagerar med Kollagen och andra ECM komponenter genom adhesionsmolekyler, ffa integriner.
Denna interaktion låter:
1. matrix att reglera cellulär biologisk funktion
2. Cellerna att regulera/modulera funktionen hos ECM
5 klassiska tecken på akut information
- smärta
- värme
- rodnad
- svullnad
- Förlust av funktion
Ödem - Svullnad
Beror på ökad vätskevolym i interstitiella rummet
En aktiv process i inflammation. Underlättar transport av proteiner och anti-infektiösa - anti-mikrobisk respons. Underlättar rörelsen av celler genom interstitiet
Konsekvenser av ödem
faciliterar kronisk inflammation.
Stör strukturella integriteten hos vävnaden
Lämnar cellerna i en aktiv stans, celler tror att ECM är aktivt och
Leder till ett ökat interstitiellt vätsketryck.
Regulering av Vattentransport och molekyler till vävnader
Regleras genom:
Vaskulär perfusion, Vaskulärt hydrostatiskt tryck, Vaskulär permeabilitet, Kompositionen av interstitiella rummet, Interstitiellt vätsketryck.
Glycocalyx
Finns på endotelets yta. Är anti-inflammatoriskt. Regulerar vaskulär permeabilitet, är anti-trombotiskt.
EMT - Epithelial–mesenchymal transition
Epithelial–mesenchymal transition
Förloppet då Epitelcellerna förlorar sin cell-cell adhesion och cell polaritet och blir får migrerande och invasive förmågor, de blir till mesenkymala stamceller.
Viktigt för mesoderm- och neuralrörets formation.
MET
Mesenchymal-Epithelial transition
Mesenkymala stamceller
Multipotenta celler, viktiga i utvecklingen.
karakteriseras av en avlång cellform, många utstickande utskott (fokala adhesioner) som används för förflyttning.
Saknar junctions, men har mycket fibronektin, vimcutin, N-codekvin.
EMT - Epithelial–mesenchymal transition
Typer
- Utveckling - embryologin
- Sårläkning - vid skada
- Cancerframväxt - EMT typ 3
Mesenkymal migration.
Mesenkymala celler kan migrera som individer eller i små grupper.
