V.11 HT16 Teratologi Faranak Azarbayjani Flashcards
Teratologi betyder
“läran om missbildningar”
Definition av ett teratogen
Faranak gillar den engelska definitionen:
Enviroment (i.e. non-genetic) substance that are capable of causing av birth defect when embryos or fetuses are exposed at critical time in development to sufficiently high doses (concentrations).
Men:
Viktigt att tänka på att det ska vara “tillräckligt höga doser” och att fostret ska vara utsatt under “kritiska tidpunkter” i utvecklingen.
Neurosedynkatastrofen
1958-1964, sömnmedlet Talodomid (neurosedyn), dysmeli
Dysmeli
Missbildning av extremiteter
Fokomeli
Förkortade armar och ben
Ameli
Avsaknad av extremiteter
Register för övervakning av fosterskador och kromsosomavvikelser.
tidigare “missbildningsegister.
- Ett register som är en del av de medicinska öfdelsee
Missbildningar
morfologiska avvikelser som leder tlll dysfunktion.
Anomalier
“ingen missbildning#´”
Morfologiska
Sina bifida - sjukdom “anomalie”
“Kluven rygg”
Har inga symptom, krävs röntgen för att se.
Ancephalia - NTD
NTA – Nevral tusen nevral tubs effekter, föds med att hjärnan - skallbenet inte
Mottagligheten för ett visst teratogen bestäms av
Perioden när teratogenet “påverkar / kommer”
olika perioder:
V. 0-2 (3), snabba celldelning
V. 2 (3) - 8 (13) Organogenesenen,
V. 8 (13) - V.39 (fosterveckorna)
Embryots genotyp.
Teratogenets exponering.
Varför varierar känsligheten för teratogen?
Fram till implantation: - Organogenetiska perioden (första trimestern)
Fram till implantation:
Finns mycket odifferentierade celler.
- kan leda till skada.
- Flera olika vävnadstyper skadas
- intrauterin död
- Celldöd
- ersätts av andra celler
- inga skador
- Extensiv celldöd (hela embryot)
Organogenetiska perioden (första trimestern):
- Endast en eller några vävnadstyper skadas
- lokala skador som leder till strukturella defekter (behöver ej vara letala)
Varför varierar känsligheten för teratogen?
Andra trimester
Andra trimester:
Det sker Tillväxt och mognad.
- ex. mognad av placentan
- mognad av distributionsmönster hos foster
- framväxten av fysiologiska system
- detoxifiering / bioaktivering (av olika mediciner)
Kausalitet och orsakssamband. - Nödvändiga kriterier mellan empiriska fenomen och 5 kriterier för att ett ämna är teratogent.
Thomas Shepard 1994
- Proven exposure to an agent must occur at critical time during
prenatal development - Two epidemiological studies of high quality support the association
- Clinical cases showing a specific defect or syndrome
- Association between rate of exposure and rate of defect
Hur studeras teratogener? (missbildningar)
Läkemdel prövas på fler än 2 olika djurarter.
Det är skillnad i känsligheten för dos i olika djurarter, så kallad “Speciesskillnader”. (tittar på enzymer i lever).
In vitro försök måste alltid kombineras med In Vivo.
Kliniska studier - teratologi
Graviditetsanalysr
- retrospektiva (tillbakablickande)
- vanligast. Svårt med kontrollgrupper
- prospektiva (framåtblickande)
- tidskrävande.
Skademekanismer på vävnadsnivå
mönsterbilding - morfogener (ämnen som genom koncentrationsgradient talar om “positionen av dig (fostret)
kroppsaxlar - första som bildas är den “rostro-kaudala, primitivstrimman”.
cell-cell interaktioner - Cellytereceptorer som inte fungerar bra
vävnadsinteraktioner / vävnadsinduktion - “en vävnad kan göra att en annan vävnad omvandlas till vad det ska bli”.
embryonaldöd - ex. när fingrarna ska separeras från varandra. “Apoptos som inte sker i rätt tid”
Skademekanismer på cellnivå
Mutationer
- joniserad strålning
- kemikalier i miljön
- REACH (kemikalielagstiftning)
Kromosomala avvikelser
Hög ålder hos moder
Virusinfektioner
Störd genreglering
Strukturella gener
Regulatoriska gener:
- Vitamin A-syra
Kroppsaxlar
Första kroppsaxeln som bildas är den “rostro-kaudala”, primitivstrimman är viktig.
Längsgående axel
- nervvävnadens utveckling.
Dorsal-ventral axel
- när neuralröret delas i sensorisk och motorisk del.
- här är SHH, sonic hedgehog inblandat.
- en mutation i SHH kan leda till Holoprocencefali (att hjärnhalvorna inte går isär)
Höger - Vänster axel (höger vänster symetri)
- Ger hjärtat och gastrointestinalkanalen deras assymetriska karaktär.
- SHH; Nodal ;lefty2 ; Pitx2
“Cell - cell interaktioner”
CAMs - Cell adhesion molecules.
Celler med samma ursprung har förmåga att känna igen varandra och etablera cell/cell kontakter.
Om dessa celler inte kan hitta varandra (går vilse) så kan det bli fel.
Vävnadsinteraktion
En vävnad kan avge induktiva stimuli som påerkar en närliggande vävnad så att denna utvecklas i en bestämd riktning.
Ex. utskott från hjärnan
Orsaker till missbildning
Genetiska faktorer
- Mutationer och kromosomala avvikelser
Faktorer i miljön
- moderns sjukdomar (epilepsi, diabetes)
- infektioner
- Läkemdel och andra droger
- Näringsbrist under graviditet
Intrauterina faktorer
- “fetal crowdning”
Etiologi - missbildningar
Ca 1/3 av fallen så är missbildningen skapad av en okänd orsak.
Mot en multifaktorell bakgrund med samverkan mellan en eller flera ärftliga anlag och/eller yttre influens.
Genetiska avvikelser - Teratologi
A
Autosomalt dominanta sjukdomar
50 % chans att avkomman har sjukdomen.
Ex. Marfan syndrom och Huntingtons disease
Marfan syndrom
10-20 / 100 000 invånare.
Mutation i FBN1 Genen som finns på kromosom 15.
Kodar för glykoproteinet fibrillin.
- gör att elastin kan deponeras i vävnader. Ex aorta, öron.
Påverkar alltså elastins förmåga.
Skapar ett överuttryck av TGFBeta
Vilket ger:
- problem med hjärt-kärlsystemet, skelettet, lederna, ögonen, huden, tänderna och lungorna (elastin i lungorna viktigt)
Huntington Chorea - Huntington Disease.
Mutation i HTT gen som finns på kromosom 4.
Har många CAG repetitioner, fler än 35st kan ge upphov till: Huntingtons sjukdom.
CAG kodar för glutamin. Är toxiska för “basala ganglier”.
Symptom: ofrivilliga och viljemässiga rörelser påverkas, stelhet, skakningar, och kraftiga muskelsammandragningar.
Exempel på: Autosomala recessiva missbildningar
Cystisk fibros CF
Fenylketonuri
Sickle cell anemi
Tay- sachs
Cystiskt fibros
Mutation på CFTR genen som finns på kromsom 7.
Kodar för Kloridkanaler
CFTR är viktigt när man svettas och exkretion av olika körtlar. Med Klorid följer natrium och vatten ut ur cellen. Detta skapar lättflytande slem. Fel på kanalen kan leda till klorid inte går ut ur cellen, vattnet tar inte bort. Slemet blir tjockt, svårt att få ut. (grogrund för infektion etc.)
Symptom: Saltförluster genom svettningar. Skador på bukspottskörteln, gallblåsan och levern. Störd matsmältning. Infektioner i lungorna
Genetiskaavvikelser - Polygena.
Trisomi-mosaiksyndrom
Vanligast Mosaism för trisomi 8, 9, 13, 14, 18 och 21.
Mosaicism innebär att man har ett överuttryck
Trisomi 21 (94%) Innebär att man har 3 kopior av kromsom 21.
Mosaisism för trisomi 21 - en form av Down Syndrom.
Ca 15/100 000 födda barn.
Utvecklingsstörning,
Medfödda hjärtmissbildningar
Missbildningar av njurar och urinvägar samt könsorga.
- kan ge kryptorkism och hypospadi
Kryptorkism - när urinröret kommer på undersidan av penis.
Mikrocefali
Gomspalt
Diafragma- eller navelbråck.
Symptomer vid Downs Syndrom
För tidigt född och/eller underviktig
Muskelslapphet (hypotonus - ca 80%)
Långsamt utveecklad Mororeflex (hos det nyfödda barnet)
Överrörliga leder (80%)
Platt ansikte (90%)
Snedställda ögonspringor med epikantelveck, även kallat “mongolveck” (därav mongolism - mongolid). Epikantelveck är ett veck i inre ögonvrån
Brushfields prickar - små vita fläckar på regnbågshinnan
Lågt sittande ytteröron, som har fått veck.
Tungan hålls utanför munnen
Duodenal Atresi - 20-30% av de som föds med detta har också Downs Syndrom.
Downs Syndrome får ett överuttryck av Superoxiddismutas. Relationen mellan de verkande enzymerna i ROS-skyddsystemet blir skev. Mycket ROS bildas, barnen “åldras snabbare”
Metabola defekter
Metabolisk defekt, ofta genetisk betingad
Fenylketouri PKU
Omförmåga att bilda Tyrosin. Ger tyrosinbrust.
Ansamlar fenylalanin i kroppen (är toxiskt för CNS)
Symptomer:
- Svårbehandlad epilepsi
- Sämre motorik
- Störd pigmentbildning (barnet blir ljushårigt)
- Mental retardation
Galaktosemi
Oförmåga att bilda Glukos från Galaktos.
Mutation i GALT-genen, beläget på kromosom 9.
Kodar för enzymet GALT. Galaktitol (urityltransferase) bildas, är skadligt för ögonen, kan påverka vandringen av könsceller.
Symptom:
- Ögonskador
- Lever och njurar skadas (gulsot)
- Nedsatt fertilitet.
Homocystinuri
Sjukdomen gör att Homocystein ansamlas i kroppen. Symptom: Påverkar stödjevävnad - Ögon, kärl, hjärna och skelett - Muskelsvagheter - Tunn och skör hud.
En mutation i CBS genen, beläget i kromsom 21.
Kodar för enzymet CBS.
Cystein, icke essentiell aminosyra - Metionin –› homocystein –› Cystein. Vid graviditet behövs extra cystein, ingår i glutation (viktigt i antioxidant system). Homocystein förbrukas inte.
En annan metod för att bilda Cystein, folater B9, finns i grönsaker. THF –› Metylen-THF –› Metyl THF (metyldonator, som kan gå in i metioninsyntes)
Hjärtmissbildningar typer
Står för ca 20% av alla missbildningar hos barn.
Ventrikelseptumdefekt
Dextrokardia - apex pekar fel
Utebliven
Fallots tetrad
Hjärtmissbildningar - Orsaker
Down syndrom,
Infektioner under graviditet,
Okontrollerad typ 1 / typ 2 diabetes
Specifika gensekvenser
Symptomer vid kongenitalia hjärtkärlsjukdomar
Hjärtklappning Snabb andning Överdriven svettning Extrem trötthet och utmattning Cyanos
Olika syndromer för hjärtmissbildningar
Di george syndrome - TBX mutation
- ger utflödesmissbildningar
- icke delad aorta och pulmonalis
William Syndrome -En mikrodeletion i kromsom 7.
- kodar för Elastin, ger upphov till hjärt- kärlsjukdomar
Viktiga Tillväxtfaktorer
- Pitx2 (rotation av hjärtrör), GATA4, TBX-5
Hjärtmissbildning - Ventrikel septum defekt
Den vanligaste hjärtmissbildningen. Vanligt hos Downs Syndrome. Rökning kan också orsaka (även fetma hos mamman.
Mekanismen bakom att det uppstår:
Störning av migrationen av neurallistceller (vecka 5)
Hjärtmissbildning - Dextrocardia
Egentligen ingen missbildning, ger inga men.
Högervridet hjärta.
Uppstår genom att det primitiva hjärtröret vrider sig åt höger.
Situs invertus silitus (spegelvänt organ)
Hjärtmissbildning - Atriumseptumdefekt.
Hål i hjärtskiljeväggen mellan förmaken. “Foramen Ovale”
“blodet shuntas från vänster förmak till höger förmak”, viktigt i fostrets cirkulation., men också att det sluts.
Ductus venosus, ductus arteriosus, Foramen Ovale.
Utebliven separation av aorta och lungartär
Ger dålig syresättning av blodet.
Transposition av de stora kärlen
Dvs, de byter plats. Ger dålig syresättning av blodet
Fallots tetrad - en kombination av fyra olika missbildningar.
En kombination av fyra olika missbildningar.
Förträngning av lungartären. Pulminalissentos.
VSD
Överridande Aorta
Förstorad höger kammare
Gastroschisis - defekt i bukväggen
Gastroschisis - defekt i bukväggen
Orsak:
Ofullständig slutning av bukväggen.
Omfatter ej navelsträngen
Oftast i bukväggens högra sida.
Gastroschisis är sällan associerad med andra defekter.
Kan fastna under födseln, men kan ses på senare ultraljud.
Infektioner i graviditet.
Toxoplasmos intracellulär parasit: Toxoplasma gondii
Smittkällor:
- Katter, Gnagare, dåligt anrätt kött.
Ofta assymterisk infektion (ÖLI - Övre luftvägsinfektion)
Teratogena period: 2-6, räknat i månader. Månaden (10%) (risk att infektionen övergår till fostret)
Ger:
- CNS missbildningar
- Hydrocefali (vattenskalle)
- Mikrocefali + Mikroftalmi.
Rubella (röda hund)
Vanligaste virussjukdomen som ger upphov till missbildningar. Asymtomatisk-lött ÖLI, ofta måttligt exantem (hudutslag) Gå inte i närheten, smittsamt.
Orsakas av cytomegalavirus.
Infektion under:
Vecka 2-12 50% risk för missbildning
Vecka 13-17 20% risk för missbildning
Grav månad 4-6 5-7% risk för missbildning
Syndrom Katarakt (även mikroftalmi) + hjärtfel + dövhet (cortiska organet) och CNS-skador förekommer också.
Övriga virus infektioner som ger missbildningar
Mässling, Påssjuka Hepatit, Polio Influensa, ECHO
ger missbildningar i mycket låg frekvens.
Transplacentär cancer
Mammans användning av en drog som ger cancer hos fostret (någongång under livet)
Etanol - Fetal Alcohol Snydrome FAS
Intrauterin tillväxthämning - IUGR
CNS skada
- Finmotorik
- Intellektuell förmåga
Ansiktsförändringar
- Korta ögonlocksspringor
- Indistinkt filtrum
- Tunn överläpp utan amorbåge
