V.11 HT16 Teratologi Faranak Azarbayjani

Question 1

Teratologi betyder

Answer 1

“läran om missbildningar”

Question 2

Definition av ett teratogen

Answer 2

Faranak gillar den engelska definitionen:
Enviroment (i.e. non-genetic) substance that are capable of causing av birth defect when embryos or fetuses are exposed at critical time in development to sufficiently high doses (concentrations).

Men:
Viktigt att tänka på att det ska vara “tillräckligt höga doser” och att fostret ska vara utsatt under “kritiska tidpunkter” i utvecklingen.

Question 3

Neurosedynkatastrofen

Answer 3

1958-1964, sömnmedlet Talodomid (neurosedyn), dysmeli

Question 4

Dysmeli

Answer 4

Missbildning av extremiteter

Question 5

Fokomeli

Answer 5

Förkortade armar och ben

Question 6

Ameli

Answer 6

Avsaknad av extremiteter

Question 7

Register för övervakning av fosterskador och kromsosomavvikelser.

Answer 7

tidigare “missbildningsegister.

- Ett register som är en del av de medicinska öfdelsee

Question 8

Missbildningar

Answer 8

morfologiska avvikelser som leder tlll dysfunktion.

Question 9

Anomalier

Answer 9

“ingen missbildning#´”

Morfologiska

Question 10

Sina bifida - sjukdom “anomalie”

Answer 10

“Kluven rygg”

Har inga symptom, krävs röntgen för att se.

Question 11

Ancephalia - NTD

Answer 11

NTA – Nevral tusen nevral tubs effekter, föds med att hjärnan - skallbenet inte

Question 12

Mottagligheten för ett visst teratogen bestäms av

Answer 12

Perioden när teratogenet “påverkar / kommer”
olika perioder:

V. 0-2 (3), snabba celldelning
V. 2 (3) - 8 (13) Organogenesenen,
V. 8 (13) - V.39 (fosterveckorna)

Embryots genotyp.
Teratogenets exponering.

Question 13

Varför varierar känsligheten för teratogen?

Fram till implantation: - Organogenetiska perioden (första trimestern)

Answer 13

Fram till implantation:

Finns mycket odifferentierade celler.

• kan leda till skada.
  
  • Flera olika vävnadstyper skadas
  • intrauterin död
• Celldöd
  
  • ersätts av andra celler
  • inga skador
  • Extensiv celldöd (hela embryot)

Organogenetiska perioden (första trimestern):

• Endast en eller några vävnadstyper skadas
  - lokala skador som leder till strukturella defekter (behöver ej vara letala)

Question 14

Varför varierar känsligheten för teratogen?

Andra trimester

Answer 14

Andra trimester:
Det sker Tillväxt och mognad.
- ex. mognad av placentan
- mognad av distributionsmönster hos foster
- framväxten av fysiologiska system
- detoxifiering / bioaktivering (av olika mediciner)

Question 15

Kausalitet och orsakssamband. - Nödvändiga kriterier mellan empiriska fenomen och 5 kriterier för att ett ämna är teratogent.

Answer 15

Thomas Shepard 1994

1. Proven exposure to an agent must occur at critical time during
   prenatal development
2. Two epidemiological studies of high quality support the association
3. Clinical cases showing a specific defect or syndrome
4. Association between rate of exposure and rate of defect

Question 16

Hur studeras teratogener? (missbildningar)

Answer 16

Läkemdel prövas på fler än 2 olika djurarter.
Det är skillnad i känsligheten för dos i olika djurarter, så kallad “Speciesskillnader”. (tittar på enzymer i lever).

In vitro försök måste alltid kombineras med In Vivo.

Question 17

Kliniska studier - teratologi

Answer 17

Graviditetsanalysr

• retrospektiva (tillbakablickande)
  
  • vanligast. Svårt med kontrollgrupper
• prospektiva (framåtblickande)
  
  • tidskrävande.

Question 18

Skademekanismer på vävnadsnivå

Answer 18

mönsterbilding - morfogener (ämnen som genom koncentrationsgradient talar om “positionen av dig (fostret)

kroppsaxlar - första som bildas är den “rostro-kaudala, primitivstrimman”.

cell-cell interaktioner - Cellytereceptorer som inte fungerar bra

vävnadsinteraktioner / vävnadsinduktion - “en vävnad kan göra att en annan vävnad omvandlas till vad det ska bli”.

embryonaldöd - ex. när fingrarna ska separeras från varandra. “Apoptos som inte sker i rätt tid”

Question 19

Skademekanismer på cellnivå

Answer 19

Mutationer

• joniserad strålning
• kemikalier i miljön
  
  • REACH (kemikalielagstiftning)

Kromosomala avvikelser
Hög ålder hos moder
Virusinfektioner

Störd genreglering
Strukturella gener
Regulatoriska gener:
- Vitamin A-syra

Question 20

Kroppsaxlar

Answer 20

Första kroppsaxeln som bildas är den “rostro-kaudala”, primitivstrimman är viktig.

Längsgående axel
- nervvävnadens utveckling.

Dorsal-ventral axel

• när neuralröret delas i sensorisk och motorisk del.
  
  • här är SHH, sonic hedgehog inblandat.
  • en mutation i SHH kan leda till Holoprocencefali (att hjärnhalvorna inte går isär)

Höger - Vänster axel (höger vänster symetri)

• Ger hjärtat och gastrointestinalkanalen deras assymetriska karaktär.
  
  • SHH; Nodal ;lefty2 ; Pitx2

Question 21

“Cell - cell interaktioner”

Answer 21

CAMs - Cell adhesion molecules.

Celler med samma ursprung har förmåga att känna igen varandra och etablera cell/cell kontakter.
Om dessa celler inte kan hitta varandra (går vilse) så kan det bli fel.

Question 22

Vävnadsinteraktion

Answer 22

En vävnad kan avge induktiva stimuli som påerkar en närliggande vävnad så att denna utvecklas i en bestämd riktning.

Ex. utskott från hjärnan

Question 23

Orsaker till missbildning

Answer 23

Genetiska faktorer
- Mutationer och kromosomala avvikelser

Faktorer i miljön

• moderns sjukdomar (epilepsi, diabetes)
• infektioner
• Läkemdel och andra droger
• Näringsbrist under graviditet

Intrauterina faktorer
- “fetal crowdning”

Question 24

Etiologi - missbildningar

Answer 24

Ca 1/3 av fallen så är missbildningen skapad av en okänd orsak.
Mot en multifaktorell bakgrund med samverkan mellan en eller flera ärftliga anlag och/eller yttre influens.

Question 25

Genetiska avvikelser - Teratologi

Answer 25

A

Question 26

Autosomalt dominanta sjukdomar

Answer 26

50 % chans att avkomman har sjukdomen.

Ex. Marfan syndrom och Huntingtons disease

Question 27

Marfan syndrom

Answer 27

10-20 / 100 000 invånare.

Mutation i FBN1 Genen som finns på kromosom 15.

Kodar för glykoproteinet fibrillin.
- gör att elastin kan deponeras i vävnader. Ex aorta, öron.

Påverkar alltså elastins förmåga.

Skapar ett överuttryck av TGFBeta
Vilket ger:
- problem med hjärt-kärlsystemet, skelettet, lederna, ögonen, huden, tänderna och lungorna (elastin i lungorna viktigt)

Question 28

Huntington Chorea - Huntington Disease.

Answer 28

Mutation i HTT gen som finns på kromosom 4.

Har många CAG repetitioner, fler än 35st kan ge upphov till: Huntingtons sjukdom.
CAG kodar för glutamin. Är toxiska för “basala ganglier”.

Symptom: ofrivilliga och viljemässiga rörelser påverkas, stelhet, skakningar, och kraftiga muskelsammandragningar.

Question 29

Exempel på: Autosomala recessiva missbildningar

Answer 29

Cystisk fibros CF
Fenylketonuri
Sickle cell anemi
Tay- sachs

Question 30

Cystiskt fibros

Answer 30

Mutation på CFTR genen som finns på kromsom 7.
Kodar för Kloridkanaler

CFTR är viktigt när man svettas och exkretion av olika körtlar. Med Klorid följer natrium och vatten ut ur cellen. Detta skapar lättflytande slem. Fel på kanalen kan leda till klorid inte går ut ur cellen, vattnet tar inte bort. Slemet blir tjockt, svårt att få ut. (grogrund för infektion etc.)

Symptom:
Saltförluster genom svettningar.
Skador på bukspottskörteln, gallblåsan och levern.
Störd matsmältning.
Infektioner i lungorna

Question 31

Genetiskaavvikelser - Polygena.

Trisomi-mosaiksyndrom

Answer 31

Vanligast Mosaism för trisomi 8, 9, 13, 14, 18 och 21.

Mosaicism innebär att man har ett överuttryck

Trisomi 21 (94%) 
Innebär att man har 3 kopior av kromsom 21.

Question 32

Mosaisism för trisomi 21 - en form av Down Syndrom.

Ca 15/100 000 födda barn.

Answer 32

Utvecklingsstörning,
Medfödda hjärtmissbildningar
Missbildningar av njurar och urinvägar samt könsorga.
- kan ge kryptorkism och hypospadi
Kryptorkism - när urinröret kommer på undersidan av penis.

Mikrocefali
Gomspalt
Diafragma- eller navelbråck.

Question 33

Symptomer vid Downs Syndrom

Answer 33

För tidigt född och/eller underviktig

Muskelslapphet (hypotonus - ca 80%)

Långsamt utveecklad Mororeflex (hos det nyfödda barnet)

Överrörliga leder (80%)

Platt ansikte (90%)

Snedställda ögonspringor med epikantelveck, även kallat “mongolveck” (därav mongolism - mongolid). Epikantelveck är ett veck i inre ögonvrån

Brushfields prickar - små vita fläckar på regnbågshinnan

Lågt sittande ytteröron, som har fått veck.

Tungan hålls utanför munnen

Duodenal Atresi - 20-30% av de som föds med detta har också Downs Syndrom.

Downs Syndrome får ett överuttryck av Superoxiddismutas. Relationen mellan de verkande enzymerna i ROS-skyddsystemet blir skev. Mycket ROS bildas, barnen “åldras snabbare”

Question 34

Metabola defekter

Answer 34

Metabolisk defekt, ofta genetisk betingad

Question 35

Fenylketouri PKU

Answer 35

Omförmåga att bilda Tyrosin. Ger tyrosinbrust.

Ansamlar fenylalanin i kroppen (är toxiskt för CNS)
Symptomer:
- Svårbehandlad epilepsi
- Sämre motorik
- Störd pigmentbildning (barnet blir ljushårigt)
- Mental retardation

Question 36

Galaktosemi

Answer 36

Oförmåga att bilda Glukos från Galaktos.
Mutation i GALT-genen, beläget på kromosom 9.
Kodar för enzymet GALT. Galaktitol (urityltransferase) bildas, är skadligt för ögonen, kan påverka vandringen av könsceller.

Symptom:

• Ögonskador
• Lever och njurar skadas (gulsot)
• Nedsatt fertilitet.

Question 37

Homocystinuri

Answer 37

Sjukdomen gör att Homocystein ansamlas i kroppen.
Symptom: 
Påverkar stödjevävnad
- Ögon, kärl, hjärna och skelett
- Muskelsvagheter
- Tunn och skör hud. 

En mutation i CBS genen, beläget i kromsom 21.
Kodar för enzymet CBS.

Cystein, icke essentiell aminosyra - Metionin –› homocystein –› Cystein. Vid graviditet behövs extra cystein, ingår i glutation (viktigt i antioxidant system). Homocystein förbrukas inte.

En annan metod för att bilda Cystein, folater B9, finns i grönsaker. THF –› Metylen-THF –› Metyl THF (metyldonator, som kan gå in i metioninsyntes)

Question 38

Hjärtmissbildningar typer

Answer 38

Står för ca 20% av alla missbildningar hos barn.

Ventrikelseptumdefekt
Dextrokardia - apex pekar fel

Utebliven
Fallots tetrad

Question 39

Hjärtmissbildningar - Orsaker

Answer 39

Down syndrom,
Infektioner under graviditet,
Okontrollerad typ 1 / typ 2 diabetes
Specifika gensekvenser

Question 40

Symptomer vid kongenitalia hjärtkärlsjukdomar

Answer 40

Hjärtklappning
Snabb andning
Överdriven svettning
Extrem trötthet och utmattning
Cyanos

Question 41

Olika syndromer för hjärtmissbildningar

Answer 41

Di george syndrome - TBX mutation

• ger utflödesmissbildningar
• icke delad aorta och pulmonalis

William Syndrome -En mikrodeletion i kromsom 7.
- kodar för Elastin, ger upphov till hjärt- kärlsjukdomar

Viktiga Tillväxtfaktorer
- Pitx2 (rotation av hjärtrör), GATA4, TBX-5

Question 42

Hjärtmissbildning - Ventrikel septum defekt

Answer 42

Den vanligaste hjärtmissbildningen. Vanligt hos Downs Syndrome. Rökning kan också orsaka (även fetma hos mamman.

Mekanismen bakom att det uppstår:
Störning av migrationen av neurallistceller (vecka 5)

Question 43

Hjärtmissbildning - Dextrocardia

Answer 43

Egentligen ingen missbildning, ger inga men.
Högervridet hjärta.
Uppstår genom att det primitiva hjärtröret vrider sig åt höger.

Situs invertus silitus (spegelvänt organ)

Question 44

Hjärtmissbildning - Atriumseptumdefekt.

Answer 44

Hål i hjärtskiljeväggen mellan förmaken. “Foramen Ovale”

“blodet shuntas från vänster förmak till höger förmak”, viktigt i fostrets cirkulation., men också att det sluts.

Ductus venosus, ductus arteriosus, Foramen Ovale.

Question 45

Utebliven separation av aorta och lungartär

Answer 45

Ger dålig syresättning av blodet.

Question 46

Transposition av de stora kärlen

Answer 46

Dvs, de byter plats. Ger dålig syresättning av blodet

Question 47

Fallots tetrad - en kombination av fyra olika missbildningar.

Answer 47

En kombination av fyra olika missbildningar.
Förträngning av lungartären. Pulminalissentos.
VSD
Överridande Aorta
Förstorad höger kammare

Question 48

Gastroschisis - defekt i bukväggen

Answer 48

Gastroschisis - defekt i bukväggen
Orsak:
Ofullständig slutning av bukväggen.

Omfatter ej navelsträngen
Oftast i bukväggens högra sida.
Gastroschisis är sällan associerad med andra defekter.

Kan fastna under födseln, men kan ses på senare ultraljud.

Question 49

Infektioner i graviditet.

Toxoplasmos intracellulär parasit: Toxoplasma gondii

Answer 49

Smittkällor:
- Katter, Gnagare, dåligt anrätt kött.
Ofta assymterisk infektion (ÖLI - Övre luftvägsinfektion)
Teratogena period: 2-6, räknat i månader. Månaden (10%) (risk att infektionen övergår till fostret)

Ger:

• CNS missbildningar
• Hydrocefali (vattenskalle)
• Mikrocefali + Mikroftalmi.

Question 50

Rubella (röda hund)

Answer 50

Vanligaste virussjukdomen som ger upphov till missbildningar. Asymtomatisk-lött ÖLI, ofta måttligt exantem (hudutslag) Gå inte i närheten, smittsamt.

Orsakas av cytomegalavirus.

Infektion under:
Vecka 2-12 50% risk för missbildning
Vecka 13-17 20% risk för missbildning
Grav månad 4-6 5-7% risk för missbildning

Syndrom Katarakt (även mikroftalmi) + hjärtfel + dövhet (cortiska organet) och CNS-skador förekommer också.

Question 51

Övriga virus infektioner som ger missbildningar

Answer 51

Mässling, Påssjuka Hepatit, Polio Influensa, ECHO

ger missbildningar i mycket låg frekvens.

Question 52

Transplacentär cancer

Answer 52

Mammans användning av en drog som ger cancer hos fostret (någongång under livet)

Question 53

Etanol - Fetal Alcohol Snydrome FAS

Answer 53

Intrauterin tillväxthämning - IUGR

CNS skada

• Finmotorik
• Intellektuell förmåga

Ansiktsförändringar

• Korta ögonlocksspringor
• Indistinkt filtrum
• Tunn överläpp utan amorbåge