V. 12 Medicinsk Genetik Flashcards
Genetikens betydelse för fosterutveckling
Av 10 000 konceptioner
- 50% spontanaborteras in grav. vecka 8-9
- 800 har kromosomavvikelser (kan observeras efter v.9)
- Av dessa aborterar 750 spontant
- Minst 50% av tidiga aborter (före v.15) beror på kromosomavvikelser, (ca 75% av aborter i v.9)
Kromosomavvikelser
Kan ses vecka 9.
Ca 3% av av födda individer har en kromosomavvikelse, ofta associerad med utvecklingsstörning och ev. missbildningar.
Av 10 000 konceptioner har ca 800 kromosomavvikelser.
Polygena sjukdomar / Komplexa sjukdomar
Sjukdomar som mer beror på icke ärftliga “miljöfaktorer”
Kromosomrubbningar - “4 typer”
Numerära - antal “för mycket / för lite”
Strukturella - utseendet, “kromosomstrukturen har förändrats”
Mosaicism - förvärvat det efter konceptionen, rubbningen har uppstått efter celldelning
Uniparental disomi
Ploidi - antalet kromsomer i cellen
karotyp exempel = ke. Haploid = n ke. 23,X Diploid = 2n ke. 46, XX eller 46, XY Polyploid = större än 2 Aneuploid = 2n + 1 eller 2n - 1 etc. Tillkomsten eller bortfallet av en kromosom.
Numerära Kromosomavvikelser
Två typer:
Undertalighet - Monosomi; x-kromosomen
Övertalighet - Trisomi; några autosomer, X och Y
Utvecklingsstörning är ett vanligt symptom vid kromosomal obalans. Beror på ändrad gendos från en el. flera gener. Hjärnan är det mest komplexa organet använder en stor del av alla våra gener
De numerära kromosomavvikelserna leder ofta till spontanabort.
Numerära Kromosomavvikelser
Två typer:
Undertalighet - Monosomi; x-kromosomen
Övertalighet - Trisomi; några autosomer, X och Y
Utvecklingsstörning är ett vanligt symptom vid kromosomal obalans. Beror på ändrad gendos från en el. flera gener. Hjärnan är det mest komplexa organet använder en stor del av alla våra gener
De numerära kromosomavvikelserna leder ofta till spontan abort.
Undantag är trisomi 21, 13, 18. Liksom avvikelser på könskromosomerna. Dock så leder de flesta till abort.
Trisomi 21 är den vanligaste autosomala kromsomavvikelsen hos levande födda (1/800)
Downssyndrom
En kromosom avvikelse på autosom 21.
Beror till:
95% på trisomi 21
4% translokation (ger extra kopia av krom. 21q)
1% mosaicism (somatisk feldelning i b. av utv. - s.k. klonal avvikelse.) Ger trisomi i viss del av kroppens vävnad, s.k. partiellt downs syndrome.
Numerära kromosomavvikelser som är förenliga med fullgången graviditet / liv
Autosomala avvikelser
Trisomi 13 - Pataus syndrom
Trisomi 18 - Edwards syndrom
Trisomi 21 - Down syndrom
Könskromosom avvikelse 47, XXY (alltid man) Klinefelter syndrom 45, X0 (ingen y-kromosom) Turner syndrom 47, XYY 47, XXX och 48, XXXX XX - män XY - kvinnor
Trisomi 18 - Edwards syndrome
Leder till Omfalocele, spina bifida, hjärt-missbildningar är vanliga. Utvecklingsförsening.
Numerära könskromosomavvikelser
Har ingen eller liten mental påverkan. Kan vara svårupptäckt.
Viss mental påverkan vid XXX (triple-X females)
p.g.a. gendoseffekten från X-kromosomen.
Klinefelters syndrom
Infertil. Ofta långsmal. Ev. gynekomasti.
Normalbegåvade, (IQ medel runt 100)
Turners syndrom 45 X
Infertil, alltid kvinna, kortväxt, ev. bred nacke (partiellt ödem), normalbegåvad (IQ medel 100)
Strukturella kromsomavvikelser
Ex.
Deletion (monosmi) ex. Cri-du-chat 5p- / Prader-Willi 15q
Duplikation - (leder till trisomi)
Insertion (en del av en krosom har gått in i en annan)
Inversion (en krosom har svängt om)
Ringkromosom (telomererna har fuserat)
Isokromosom (antigen 2 p armar - 2 q armar)
Translokation
Kromosom translokationer
När kromsomer utbyter material med varandra. Kan leda till obalanserade segregeringar i bildandet av könsceller.
Finns två translokationstyper
Robersonian - Två akrocentriska kromosomer fuserar
Reciprocat - Delar från två icke homologa kromsomer byter plats.
Mikrodeletion
Submikroskopiska kromosomala rearrangemang. Är vanliga vid ex. utvecklingsstörning. (deletioner eller duplikationer, c:a 15% av patienter)
Rearrangemanget kan involvera ett segment med flera gener. Cellerna får då en, alternativt tre kopior av generna i segmentet.
XX män
beror på en icke-homolog överkorsning mellan X och Y.
Dessa får SRY-genen (bestämmer kön osv) translokerade till den ena X-kromosomen.
Kromsomanalys idag
Görs ofta med s.k. DNA Array. “molykelär karyotyperin” Tar ett blodprov och konstruerar ett “bibliotek” av genomet, det skapas ett referenschip. Bildanalys & dataanalys sker mot en referens.
X - inaktivering - “Lyons hypotes”
Kvinnan har 2 X krosomer men använder bara en. Det är ofta slumpmässigt vilken som uttrycks. Antingen den paternella eller maternella. Blir en blandning.
Finns ett undantag.
Ca 5% av den “avstängda” X-genen fortsätts uttryckas.
Det är denna del som “avgör att de inte får Turners syndrom”.
Denna ena X kromosomen kodar för ett “RNA” som täcker den andra X-kromosomen.
Non-random X-aktivering. Ca 5%.
Kan ge sjukdomar?
Genetisk prägling - Imprinting
Inaktivering av autosomala gener. Sker i ca 200 gener. 100 / 100 - “jämn fördelning” mellan mor / far.
Prägling av gener sker i spermatogenesen resp. oogenesen. Tystar genens aktivitet beroende på parentalt ursprung.
Genetisk prägling sker vi epigenetiska mekanismer. Metyleringar, Acetyleringar och histonmodifieringar.
Uniparental disomi
Båda homologa kromosomer el. kromosomsegment i ett kromosompar är nedärvda från en förälder.
Kan ge sjukdomar om segmentet omfattar präglade (imprintade) gener.
Kan ske tidigt under utvecklingen, det finns två “identiska kromsomer” (de kommer från samma kromatid).
Behöver inte vara farligt, upptäcks sällan om det inte ger symptom.
Monogen nedärvning
Autosomalt dominant - 50% av gen. ärvs från föräldrar. Vid dominant räcker det med 1 genkopia för att bli sjuk.
Autsomalt recessiv - Det krävs två genkopior för att individen ska bli sjuk. Två anlagsbärande föräldrar ger 25% att ett barn får sjukdomen.
X bunden recessiv - Sjukdomen sitter på X-kromsomen.
recessiv som sagt,
X bunden dominant - Sjukdomen på X-kromosomen. Alla avkommor blir sjuka.
Mitokondriell nedärvning - Kommer bara från mamman, genetiska defekter är alltid maternellt betingade. En kvinna som har mitkondriell defekt ger alltid över den medans en man ger det inte.
Y linkad nedärvning
Påverkar bara män. Påverkade män har alltid en påverkad pappa. Alla söner av en påverkad man påverkas.
Mitokondriell nedärvning
Sker via DNA i mitokondrien. Överförs enbart via äggcellen.
Beroende på vilken del av cytoplasman som överförs vid oogenesens celldelning kan olika mängder av muterade mitokondrier.
Symtom vid mitkondriella sjukdomar är mycket varierande och relaterade till eneregibrist i drabbade organ.
(ex. CNS och muskler)
Så mitokondirell nedärvning.
- kan påverka båda könen
- nedärvs bara maternellt
- beror på “hur mycket” av den muterade mitokondrien som ärvs, kan variera generation från generation. Behöver inte ge påverkan.
Förvärvade sjukdomar med monogen bakrgrund
Bröstcancer - 5-10% är monogent betingad, autsomalt dominant.
Bröstcancer och sjukdomar med monogen bakgrund.
Drabbar ca 8% av kvinnor.
Totalt ca 6000 per år.
C:a 300 av dessa har en nedärvd gen som orsakar sjukdomen. Oftast finns flera fall av bröstcancer i dessa familjer.
Autosamlt dominant nedärvning via minst två gener
(BRCA1 resp. BRCA2)
= Detta är ett exempel på Genetisk heterogenitet, dvs. en specifik gen kan orsaka samma fenotyp/sjukdomar.
Genetisk heterogenitet
Dvs att en specifik gen kan orsaka samma fenotyp / sjukdomar.
Allelisk heterogenitet
dvs en specifik gen kan orsaka olika fenotyper / sjukdomar.
Ex. Bröst- eller ovarial-cancer relaterade till mutationer i BRCA1 genen.
Varierande expressivitet
Man har symptom, men i väldigt varierande grad.
Två individer i en familj kan ha väldigt variernade uttryck av en sjukdom.
“genetisk mekanism” - anticipation. Talar om mutationer som är instabila. Dvs tri-nukleotidrepeat, CTG repeat, kan expandera, beror på felaktigheter i DNA replikationer.
Faktorer som påverkar allele frekvens
Mutationstakt
- vanligtvis 10^-6 / locus / gamete
Storleken av populationen (genetisk drift)
- slumpmässig varation av allelfrekvensen mellan generationer beroende på antalet reproducerande individer
- Den allra viktigaste determinanten av allelfrekvensen i små populationer
Selektion
- negativ selektion (ineffektivt mot reccesiva mutationer)
- positiv selektion, kan öka antalet alleler vid ett locus (MHC loci ex.)
- Balanserad selektion. (heterozygot fördel)
Genetiska markörer
SNPs - Singe Nucleotide Polymorphism.
- Variation som beror på alternerande baser på en position
- Miljontals skillnader i SNP mellan två slumpmässigt utvalda individer.
Mikrosatelliter
- Variation i antalet upprepningar på ett visst ställe.
- Repetitioner/upprepningar av två (di-), tre (tri-) eller fyra (tetra) nukleotider. Återfinns med en hög frekvens i genomet. Finns på många många ställen i arvsmassan (1/10kb)
Exempel på komplex genetik
vanliga folksjukdomar.
Inflammatoriska, autoimmuna och infektionssjukdomar. Metabola sjukdomar (såsom diabetes, obesitas, kardiovaskulära sjukdomar)
Neurologiska & Psykiatriska
Cancer
Normal variation - “inte sjukdomar”, men med normalvariation. Styrs av komplex genetik, längd - hårfärg.
Monogena sjukdomar
en eller ett fåtal gener som ligger till risk för en sjukdom. En variant till en gen som ger en ökad risk.
“Miljöfaktorn” inom genetik
står för allt som inte är “direkt från genetiken”
Heritabilitet - betydelse
Heritabilitet är proportionen av den fenotypiska variansen som kan förklaras med genetik.
Genetisk variation
Variabel penetrans
inte fullständig penetrans. Det är bara en riskökning att du ska uttrycka sjukdom
Fenotypisk pleiotropi
En gen kan ge upphov till olika fenotyper (en gen flera fenotyper)
Genetiska heterogenitet
Då en sjukdom orsakas av flera olika gener. (En sjukdom flera gener). Flera olika gener kan
Penetrans
ett begrepp inom genetiken som används för att beteckna sannolikheten för att en individ med en viss genmutation ska få det fenotypiska uttrycket.
Genom Wide Association Study - GWAS
Ett hypotesfritt test av hela genomet / alla gener.
Att använda SNP arrayer eller genomsekvensering för att studera många variationer över hela arvsmassan hos patienter och kontroller.
Microarray med massa markörer som är spridda över hela genomet.
Kräver stora “kohorter” - grupper av patienter för att utesluta slumpen, och för att få bra statistisk underlag.
Hur genomförs en GWAS? Genome Wide a
- Stora patientunderlag samt kontrollgruper. Med betänkande på ursprung - befolkning etc.
- Teknik för att titta efter variationer i arvsmässan. SNPs.
- Statistiska urval och statistiska undersökningar
- Försök att återskapa associations signaler
Vad som krävs för en lyckad GWAS
Letar efter varianter som var och en ger en liten ökning av risk för sjukdom.
- Kräver stora kohorter av patienter och kontroller för att statistiskt kunna säkerställa en skillnad i frekvens.
- Kräver att ett stort antal markörer testas
- Måste justera föra att många tester utförs
“allt måste korrigeras för statistiskt”
kopietalsvariationer - CNV - Copy Number Variation
Handlar om variationer i kopior hos arvsmassan. Finns olika typer man kan kolla efter. Så stor genetisk heerogenitet att det är svårt att hitta kopplingar, detta leder till att det måste vara stora patientgrupper som undersökningen utförs på.
Kan kolla på tre olika varianter.
de nova mutationer
Antal CNV per individ
Association till enskild CNV
