UA 8 Flashcards
qu’est-ce que le foie métabolise
– Protéines
– Lipides
– Carbohydrates
qu’est-ce que le foie entrepose
– Glycogène
– Lipides
– Vitamines liposolubles
– Minéraux (cuivre,fer)
qu’est-ce que le foie détoxifie ou élimine
– Alcool
– Médicaments
– Toxines
– Hormones
– Bilirubine
fréquence estimée des réactions d’hépatotoxicité médicamenteuse
1/10 000 à 1/100 000
pourquoi les études cliniques de pré-commercialisation ne permettent pas de détecter les réactions d’hépatotoxicités?
– nb patients inclus dans les études cliniques de phase III est ~ 3000 patients
– Réactions idiosyncrasiques sont attendues chez < 1/10 000 patients
= pas assez de pt pour voir réaction
type de DILI le plus commun
principalement idiosyncrasiques donc imprévisibles: difficile de les détecter dans les études cliniques
Nommer des médicaments qui peuvent être associé à de l’hépatotoxicité et que l’on utiliser dans le traitement des MII
-azathioprine
- 6-mp
- mtx
- sulfasalazine
- infliximab
aug ALT placebo
↑ ALT 〉 3 fois limite normale supérieure (LNS) peut être vue chez les patients recevant le placebo (0,2-10%)
est-ce que qu’on peut détecter des hépatites idiosyncrasiques avec des suivis au mois
non, car se passe trop rapidement, donc 1 mois c’est trop
types de réactions de phase 1
- Oxydation (CYP P450)
- Hydrolyse
- Réduction
types de réactions de phase II
- Glucuronyl transférase
- Glutathion-S-transférase
- Acétyl transférase
- Sulfonyl transférase
mécanisme pour qu’un rx cause une hépatite
- toxicité directe
- mécanisme immunitaire
hépatite prévisible rx
– délai d’apparition rapide
– relation avec la dose
ex : acétaminophène
hépatites imprévisibles rx
idiosyncrasiques
– = majorité des cas d’hépatotoxicité médicamenteuse
– réactions à caractère immunologique ou métabolique (non-immunologique)
– délai d’apparition variable
– généralement pas de relation avec la dose
– manifestations extra-hépatiques d’hypersensibilité si mécanisme immunologique
symptômes hépatites idiosyncrasiques
- Fièvre,
- arthralgies,
- rash,
- hyperéosinophilie
types d’hépatites idiosyncrasiques
- réactions immunoallergiques
- idiosyncrasies métaboliques
quoi faire si hépatite immunoallergique
pas de relation avec la dose = arrêter rx (on ne peut pas juste baisser la dose)
relation dose hépatites idiosyncrasiques métaboliques
Idiosyncrasies métaboliques:
* Traditionnellement considérées comme indépendantes de la dose
* Maintenant on parle de relation partielle avec la dose dans certains cas
* Hépatotoxicité médicamenteuse sur-représentée avec les doses quotidiennes supérieures à 50 mg/jour
* Seuil minimal
* Ampleur du métabolisme hépatique (plus le rx est métabolisé par le foie, plus il peut faire d’hépatotoxicité)
* Degré de lipophilicité
dose Tylenol toxicité hépatique
– 7,5 g (100 mg/kg chez les
adultes et 150 mg/kg chez les enfants)
– Toxicité sévère avec dose > 15 g
facteurs qui font baisser seuil de toxicité Tylenol
– Prise chronique d’alcool
– Prise concomitante de certains
médicaments (ex.: isoniazide,
phénytoïne)
– Jeûne (car stock moins grand de glutation)
facteurs qui font changer les niveaux sanguins d’acétaminophène
– Influencés par la dose,
- le temps après l’ingestion
- la vidange gastrique
après combien de temps suite à un intoxication avec tylonol le pronostic devient défavorable si pas allé à l’hôpital
Présentation à l’hôpital > 16 heures après la prise ou administration de l’antidote retardée = prédicteurs d’un pronostic défavorable
limiter la dose de Tylenol à combien chez pt avec cirrhose
limiter dose tylenol à 2g/j chez pt avec cirrhose avancée
cytochrome qui métabolise Tylenol en métabolite toxique
2E1
qu’est-ce que le CYP2E1 fait au Tylenol
le métabolise en Métabolite hydroxylé toxique (NAPQI)
Métabolite hydroxylé toxique (NAPQI) devient quoi
- Conjugués du glutathion (non toxiques) (normalement ça fait ça)
- Liaison covalente aux macromolécules hépatocytaires (arrive si prise à jeun ou prise trop grande)
antidote intoxication Tylenol
N-acetyl-cysteine
comment prévenir l’hépatotoxicité à l’acétaminophène
- Enseignement aux patients: Sur les facteurs de risque qui diminuent le seuil de toxicité
- Diminuer la dose journalière à 2 g/jour:
– Gros buveurs
– Pendant un jeûne
– Si associé à certains
médicaments
– En présence de cirrhose avancée - Diminuer le risque de conséquences mortelles si prise dans un but de suicide:
– Diminuer la taille des formats disponibles sur le marché (plaquettes plutôt que pots)
– Acétaminophène derrière le comptoir
tests hépatiques qui changent lors d’hépatite par cytolyse
- ALAT (ALT) = alanine aminotransférase
- ASAT (AST) = aspartate aminotransférase
aug des 2
tests hépatiques qui changent lors de cholestase
- BT (BILI) = bilirubine totale
- PAL (PA) = phosphatase alcaline
- g-GT = gammaglutamyl transférase
test hépatiques qui changent lors d’hépatite avec problème de la fonction de synthèse
- albumine (dim)
- INR (aug)
comment classifier les atteintes hépatiques médicamenteuses
- Mesure du rapport ALT/PAL en multiple de la limite supérieure des valeurs usuelles
- si R plus grand que 5 = atteinte aiguë cytolytique
- si R entre 2 et 5 = atteinte aiguë mixte
- si R plus plus petit que 2 = atteinte aiguë cholestatique
présentation clinique atteintes cytolytiques
- asymptomatiques ou révélées par des symptômes tels asthénie, anorexie, vomissements, fièvre, dlr à l’hypochondre droit
- ictère pas toujours présent
- si hépatite grave : ictère, encéphalopathie, troubles de la coagulation
présentation clinique atteinte cholestatiques
- ictère
- prurit
Hépatotoxicité à l’isoniazide
- aug mineure des aminotransférases chez 10–20% des patients se résolvant spontanément : hépatotoxicité significative 1-2 % patients
signe avant-coureur hépatotoxicité à l’isoniazide
chez ~ 1/3 des patients
(ex: malaise, fatigue, anorexie, nausées, vomissements)
facteurs de risque hépatotoxicité à l’isoniazide
- âge > 35 ans
- consommation régulière d’alcool
- usage concomitant de rifampicine
- hépatites B ou C particulièrement lorsque co-infection VIH
quand cesser isoniazide pour hépatotoxicité
- si INH si ALT > 3 N + symptômes d’hépatite ou ictère
ou - si ALT > 5 N en l’absence de symptômes
hépatotoxicité des statines
- aug asymptomatique
des aminotransférases (ALT > 2-3 N) : - survient dans les 12 premières semaines de traitement
- s’améliore souvent spontanément malgré la poursuite du médicament
- Insuffisance hépatique aiguë rare
- Suivi périodique des aminotransférases :
- diminuer la dose ou cesser si aug AST
ou ALT > 3 N
Hépatotoxicité des produits naturels
- Auto-médication fréquente et réputation d’innocuité
- Beaucoup de publicité et absence de contrôle sur les ventes via Internet
- Peu de réglementation sur les produits en vente
- Préparations contenant de nombreux constituants
- Présence possible de contaminants
- Lien de causalité plus difficile à établir (imputabilité):
– Prise de plusieurs produits
– Prise irrégulière
– On ne connaît pas toujours tous les constituants
que doit-on exclure lors du diagnostic d’hépatite médicamenteuse
- Alcool
- Hépatite auto-immune
- Hépatite virale (A,B,C,E)
- Maladie métabolique (maladie de Wilson, hémochromatose, déficit alpha-1-antitrypsine)
- Maladie des voies biliaires
- Lésions vasculaires (Budd-Chiari, maladie veino-occlusive, thrombose de la veine porte)
facteurs de risque hépatotoxicité médicamenteuse (8)
- âge
-sexe - associations médicamenteuses
- statut nutritionnel
- maladies associées
- facteurs environnementaux
- maladie hépatique pré-existante
- prédisposition génétique
influence âge sur hépatite médicamenteuse
– aug âge:= aug fréquence et sévérité des hépatites Rx (ex.: isoniazide, nitrofurantoïne)
– Enfants: aug toxicité à l’acide valproïque et aux salicylates
influence sexe sur hépatite médicamenteuse
– Femmes > hommes
– Exception: amox clavulanate/azathioprine plus fréquent chez l’homme
influence associations médicamenteuses sur hépatite médicamenteuse
– Rifampicine + isoniazide (aug toxicité à l’INH)
– isoniazide + acétaminophène
– Ac. valproïque: hépatoxicité augmentée si associé avec d’autres anti-épileptiques
influence statut nutritionnel sur hépatite médicamenteuse
– Obésité: aug toxicité du MTX et du tamoxifène
– Jeûne: aug toxicité de l’acétaminophène
influence maladies associées sur hépatite médicamenteuse
Diabète: aug risque de fibrose hépatique avec le MTX
influence facteurs environnementaux sur hépatite médicamenteuse
– Alcool chronique: aug toxicité de l’acétaminophène, de l’isoniazide et du MTX
influence maladie hépatique pré-existante sur hépatite médicamenteuse
Hépatite B et C: aug potentiel toxique de certains médicaments (ex.: isoniazides, thérapie anti-rétrovirale)
influence prédisposition génétique sur hépatite médicamenteuse
– Polymorphisme génétique:
* CYP 2D6 (certains anti-dépresseurs), CYP2E1 (anti-TB), N-acétyltranférase (isoniazide), OATP1B1 (rifampicine)
* Certains HLA (amox/clavulanate, flucloxacilline)
Traitement symptomatique des complications lors d’hépatotoxicité médicamenteuse
(controversé):
– Acide ursodéoxycholique (traitement du prurit)
– Corticostéroïdes? (réactions immunoallergiques)
dans amoxi-clav, c’est quel rx qui dans l’héaptotxicité
clavulanate
types de maladies hépatiques
- hépatite aiguë
- hépatite chronique
- cirrhose
dans les hépatites aiguës, les lésions évoluent vers quoi
normalement c’est temporaire
régénération foie
le foie se régénère et on peut enlever jusqu’à 70%
évolution hépatite C
- hépatite aiguë
- hépatite chronique
- cirrhose (20 ans, écart 3-42 ans)
- carcinome hépatocellulaire (30 ans, écart 8-42 ans)
donc soit devient en insuffisance hépatique ou cancer
quand les symptômes arrivent en hépatite chronique
quand on arrive en cirrhose, sinon pas mal le seul symptôme c’est la fatigue
comment évaluer la fibrose hépatique
-Biopsie hépatique
-Marqueurs sériques
-Fibroscan
fibroscan
-élastométrie impulsionnelle
- on envoit un onde et plus le foie est ferme, plus l’onde revient vite = plus la maladie est avancée
dans cirrhose, qu’est-ce qu’on ne voit pu bcp au microscope
d’hépatocytes
signes cirrhose (8)
- hépatomégalie
- splenomégalie
- caput medusa
- angiome stellaire
- télangiectasies
- érythème palmaire
- contractures de Dupuytren
- gynécomastie
hépatomégalie
le foie déborde sur les côtés = on est capable de palper
splenomégalie
hypertrophie de la rate à cause de l’hypertension de la veine porte
caput medusa
pleins de bosse qu’on voit sur l’abdomen à cause de l’hypertension de la veine porte
angiome stellaire
un dirait une petite étoile rouge sur la peau
- surtout sur le tron, sur le visage : artère dillatée, mais les femmes enceintes font aussi ça
télangiectasies
petits vaisseaux dilatés qu’on voit sur la peau
Contractures de Dupuytren
rétraction des tendons de la main, pt plus capable d’ouvrir les mains
qu’est-ce que les signes de cirrhose veulent dire
que la maladie est très avancée
causes les plus fréquentes de cirrhose
- Alcool
- Hépatite C
- Hépatite B
- NASH (stéato-hépatite non-alcoolique)
- Cryptogénique
- médicamenteuses
quantité d’alcool pour développer cirrhose
200 g d’éthanol/jour
- 12 bières/jour
- 3 bouteilles de vin/j
- 20 onces de fort/j
et après 20 ans de faire ça, 50 % chance d’avoir une cirrhose
facteurs aggravants cirrhose causé par alcool
Hépatite C
Nash
Hépatite médicamenteuse
NASH
cirrhose des obèses = pt obèse avec diabète qui n’est pas contrôlé
- on va voir du gras dans le foie
causes rares de cirrhose
- Hépatite auto-immune
- Cirrhose biliaire primitive
- Cholangite sclérosante
- Hémochromatose
signes cirrhose biliaire primitive
-xanthelasma = dépôts de lipides sur les paupières
- xanthomes = pseudo-tumeur lipidique que l’on retrouve sous la peau de couleur jaune/orange
qu’est-ce que la cirrhose biliaire primitive
atteintes des canaux biliaires = pas capable de sécréter de la bile = accumulation de cholestérol
à quoi ressemblent les voies biliaires en cholangite sclérosante primaires
il y a une alternation de sténose et de dilatation
hémochormatose et cirrhose
dépôts de fer dans les hépatocytes et les canaux biliaires
différence veine sous-hépatique lors d’‘un Budd-Chiari
thrombose de la veine
Déficience en alpha-1-antitrypsine et cirrhose
soit pas capable de l’excréter alpha-1-antitrypsine : fait soit de l’enphysème, soit de la maladie hépathique , mais rarement les 2
maladie de Wilson
surplus de zinc qui peut faire une cirrhose
complications de la cirrhose
- insuffisance hépatique et hypertension portale
- rupture de varices oesophagiennes
- ascite
- encéphalopathie hépatique
hypertension portale
foie draine le sang à partir de la veine porte, mais si fibrose, passe pas bien et le sang peut retourner vers les veines intestinales
encéphalopathie hépatique
foie ne fait plus d’urée, donc taux d’ammoniac très élevé dans le sang = ammoniac au cerveau
pourquoi les transmises aug en cytolyse hépatique
plus les hépatocytes meurent, plus les transminases aug car sont majoritairement dans les hépatocytes
critères de Child-turcotte (de Pugh)
pour évaluer sévérité cirrhose, mais critère de l’encéphalopathie selon jugement clinique = subjectif
mais plus score élevé, plus la cirrhose est avancée
utilise :
- ascite
- encéphalopathie
- bilirubine
-albumine
-prothrombine
MELD score
score pour évaluer la cirrhose,
- plus précis que Pugh
utilise la bilirubine, la créat et l’INR
MELD-Na score
score le plus précis
- utilise le score de MELD et le taux de Na
- c’est lui qui est utilisé pour les listes de transplantation
durée normale hépatite aiguë
environ 4-6 semaines
différence hépatite aiguë et chronique sur la clairance de rx
aiguë : moins importante car à court terme
- chronique : plus importante
facteurs PK qui sont influencés dans les maladies du foie
1) Clairance
2) Biodisponibilité - Effet de premier passage
3) Liaison protéique
4) Volume de distribution
5) T 1/2
différence clairance en cirrhose
-seulement en phase terminale
- clairance en phase 1 vraiment diminuée, car pu de P450
CYP le plus affecté en cirrhose et le moins
le plus : 2C19
le moins 2D6
facteurs qui influences élimination hépatique si extraction basse
- masse enzymatique
- indépendant de la voie d’administration
facteurs qui influences élimination hépatique si extraction haute
- débit sanguin hépatique
- dépendant de la voie d’administration
calcul extraction hépatique
extraction = (Cin-Cout)/Cin
calcul clairance
débit x extraction
Biodisponibilité dun médicament à haute extraction hépatique en présence de cirrhose
très élevé, car pas d’effet de premier passage (pas de CYP et une partie du sang va cours-circuiter le foie et passer directement dans la circulation systémique)
liaison aux protéines en cirrhose
pas d’albumine pour lier les rx, donc viser le bas de la fenêtre thérapeutique
volume de distribution en cirrhose
augmente et création d’un 3e espace
T1/2 en cirrhose
va vrm augmenter, car Vd aug et clairance baisse
sédatifs en cirrhose
Sensibilité cérébrale accrue, donc faire attention
AINS en cirrhose risque
Diathèse hémorragique,
Insuffisance rénale,
ascite
risque diurétique en cirrhose
Insuffisance rénale
risque bêta-bloqueurs et IECA en cirrhose
hypotension
anticoagulants en cirrhose
faire vrm attention, car déjà plus à risque de saigner en cirrhose
dose Tylenol en cirrhose
max 2g/j
ajustement en cirrhose
éviter ceux qui passent par foie, seulement ajust si maladie sévère
hépatite cholestatique temps pour revenir à la normale
comme avec clavulin, ça prend plus de temps revenir à la normale
hépatite cytolytique sévérité
plus dangereuse, mais revient normal après arrêt
Quelles sont les propriétés pharmacocinétique du nadolol qui en font un meilleur choix que le propranolol chez le patient avec cirrhose avancée?
moins lipophile
extraction hépatique faible
Monsieur Roy porteur d’une cirrhose de l’obèse au stade Child B se plaint de douleurs causées par son arthrose.
Quel choix serait le plus approprié pour lui parmi les suivants?
A. Naproxène 250 mg po bid
B. Acétaminophène 500 mg po qid
C. Codéine 15 mg po q 6h prn
B. Acétaminophène 500 mg po qid
C. Codéine 15 mg po q 6h prn
Les réactions de phase II sont préservées en
présence de cirrhose avancée:
A) Vrai
B) Faux
vrai
ajustement de dose en child A
dose normale
ajustement de dose en child B et C
diminuer ≈ 50 % la dose, ensuite ajuster selon la réponse clinique
◦ Ceci s’applique aux médicaments métabolisés au foie par la voie oxydative et particulièrement:
◦ Si extraction hépatique élevée et index thérapeutique étroit
