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PHA2140 > UA 8 > Flashcards

UA 8 Flashcards

1
Q

qu’est-ce que le foie métabolise

A

– Protéines
– Lipides
– Carbohydrates

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Q

qu’est-ce que le foie entrepose

A

– Glycogène
– Lipides
– Vitamines liposolubles
– Minéraux (cuivre,fer)

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3
Q

qu’est-ce que le foie détoxifie ou élimine

A

– Alcool
– Médicaments
– Toxines
– Hormones
– Bilirubine

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4
Q

fréquence estimée des réactions d’hépatotoxicité médicamenteuse

A

1/10 000 à 1/100 000

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5
Q

pourquoi les études cliniques de pré-commercialisation ne permettent pas de détecter les réactions d’hépatotoxicités?

A

– nb patients inclus dans les études cliniques de phase III est ~ 3000 patients
– Réactions idiosyncrasiques sont attendues chez < 1/10 000 patients
= pas assez de pt pour voir réaction

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6
Q

type de DILI le plus commun

A

principalement idiosyncrasiques donc imprévisibles: difficile de les détecter dans les études cliniques

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7
Q

Nommer des médicaments qui peuvent être associé à de l’hépatotoxicité et que l’on utiliser dans le traitement des MII

A

-azathioprine
- 6-mp
- mtx
- sulfasalazine
- infliximab

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8
Q

aug ALT placebo

A

↑ ALT 〉 3 fois limite normale supérieure (LNS) peut être vue chez les patients recevant le placebo (0,2-10%)

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9
Q

est-ce que qu’on peut détecter des hépatites idiosyncrasiques avec des suivis au mois

A

non, car se passe trop rapidement, donc 1 mois c’est trop

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10
Q

types de réactions de phase 1

A
  • Oxydation (CYP P450)
  • Hydrolyse
  • Réduction
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11
Q

types de réactions de phase II

A
  • Glucuronyl transférase
  • Glutathion-S-transférase
  • Acétyl transférase
  • Sulfonyl transférase
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12
Q

mécanisme pour qu’un rx cause une hépatite

A
  • toxicité directe
  • mécanisme immunitaire
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13
Q

hépatite prévisible rx

A

– délai d’apparition rapide
– relation avec la dose
ex : acétaminophène

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14
Q

hépatites imprévisibles rx

A

idiosyncrasiques
– = majorité des cas d’hépatotoxicité médicamenteuse
– réactions à caractère immunologique ou métabolique (non-immunologique)
– délai d’apparition variable
– généralement pas de relation avec la dose
– manifestations extra-hépatiques d’hypersensibilité si mécanisme immunologique

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15
Q

symptômes hépatites idiosyncrasiques

A
  • Fièvre,
  • arthralgies,
  • rash,
  • hyperéosinophilie
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16
Q

types d’hépatites idiosyncrasiques

A
  • réactions immunoallergiques
  • idiosyncrasies métaboliques
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17
Q

quoi faire si hépatite immunoallergique

A

pas de relation avec la dose = arrêter rx (on ne peut pas juste baisser la dose)

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18
Q

relation dose hépatites idiosyncrasiques métaboliques

A

Idiosyncrasies métaboliques:
* Traditionnellement considérées comme indépendantes de la dose
* Maintenant on parle de relation partielle avec la dose dans certains cas
* Hépatotoxicité médicamenteuse sur-représentée avec les doses quotidiennes supérieures à 50 mg/jour
* Seuil minimal
* Ampleur du métabolisme hépatique (plus le rx est métabolisé par le foie, plus il peut faire d’hépatotoxicité)
* Degré de lipophilicité

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19
Q

dose Tylenol toxicité hépatique

A

– 7,5 g (100 mg/kg chez les
adultes et 150 mg/kg chez les enfants)
– Toxicité sévère avec dose > 15 g

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20
Q

facteurs qui font baisser seuil de toxicité Tylenol

A

– Prise chronique d’alcool
– Prise concomitante de certains
médicaments (ex.: isoniazide,
phénytoïne)
– Jeûne (car stock moins grand de glutation)

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21
Q

facteurs qui font changer les niveaux sanguins d’acétaminophène

A

– Influencés par la dose,
- le temps après l’ingestion
- la vidange gastrique

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22
Q

après combien de temps suite à un intoxication avec tylonol le pronostic devient défavorable si pas allé à l’hôpital

A

Présentation à l’hôpital > 16 heures après la prise ou administration de l’antidote retardée = prédicteurs d’un pronostic défavorable

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23
Q

limiter la dose de Tylenol à combien chez pt avec cirrhose

A

limiter dose tylenol à 2g/j chez pt avec cirrhose avancée

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24
Q

cytochrome qui métabolise Tylenol en métabolite toxique

A

2E1

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25
Q

qu’est-ce que le CYP2E1 fait au Tylenol

A

le métabolise en Métabolite hydroxylé toxique (NAPQI)

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26
Q

Métabolite hydroxylé toxique (NAPQI) devient quoi

A
  1. Conjugués du glutathion (non toxiques) (normalement ça fait ça)
  2. Liaison covalente aux macromolécules hépatocytaires (arrive si prise à jeun ou prise trop grande)
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27
Q

antidote intoxication Tylenol

A

N-acetyl-cysteine

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28
Q

comment prévenir l’hépatotoxicité à l’acétaminophène

A
  • Enseignement aux patients: Sur les facteurs de risque qui diminuent le seuil de toxicité
  • Diminuer la dose journalière à 2 g/jour:
    – Gros buveurs
    – Pendant un jeûne
    – Si associé à certains
    médicaments
    – En présence de cirrhose avancée
  • Diminuer le risque de conséquences mortelles si prise dans un but de suicide:
    – Diminuer la taille des formats disponibles sur le marché (plaquettes plutôt que pots)
    – Acétaminophène derrière le comptoir
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29
Q

tests hépatiques qui changent lors d’hépatite par cytolyse

A
  • ALAT (ALT) = alanine aminotransférase
  • ASAT (AST) = aspartate aminotransférase
    aug des 2
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30
Q

tests hépatiques qui changent lors de cholestase

A
  • BT (BILI) = bilirubine totale
  • PAL (PA) = phosphatase alcaline
  • g-GT = gammaglutamyl transférase
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31
Q

test hépatiques qui changent lors d’hépatite avec problème de la fonction de synthèse

A
  • albumine (dim)
  • INR (aug)
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32
Q

comment classifier les atteintes hépatiques médicamenteuses

A
  1. Mesure du rapport ALT/PAL en multiple de la limite supérieure des valeurs usuelles
  • si R plus grand que 5 = atteinte aiguë cytolytique
  • si R entre 2 et 5 = atteinte aiguë mixte
  • si R plus plus petit que 2 = atteinte aiguë cholestatique
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33
Q

présentation clinique atteintes cytolytiques

A
  • asymptomatiques ou révélées par des symptômes tels asthénie, anorexie, vomissements, fièvre, dlr à l’hypochondre droit
  • ictère pas toujours présent
  • si hépatite grave : ictère, encéphalopathie, troubles de la coagulation
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34
Q

présentation clinique atteinte cholestatiques

A
  • ictère
  • prurit
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35
Q

Hépatotoxicité à l’isoniazide

A
  • aug mineure des aminotransférases chez 10–20% des patients se résolvant spontanément : hépatotoxicité significative 1-2 % patients
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36
Q

signe avant-coureur hépatotoxicité à l’isoniazide

A

chez ~ 1/3 des patients
(ex: malaise, fatigue, anorexie, nausées, vomissements)

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37
Q

facteurs de risque hépatotoxicité à l’isoniazide

A
  • âge > 35 ans
  • consommation régulière d’alcool
  • usage concomitant de rifampicine
  • hépatites B ou C particulièrement lorsque co-infection VIH
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38
Q

quand cesser isoniazide pour hépatotoxicité

A
  • si INH si ALT > 3 N + symptômes d’hépatite ou ictère
    ou
  • si ALT > 5 N en l’absence de symptômes
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39
Q

hépatotoxicité des statines

A
  • aug asymptomatique
    des aminotransférases (ALT > 2-3 N) :
  • survient dans les 12 premières semaines de traitement
  • s’améliore souvent spontanément malgré la poursuite du médicament
  • Insuffisance hépatique aiguë rare
  • Suivi périodique des aminotransférases :
  • diminuer la dose ou cesser si aug AST
    ou ALT > 3 N
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40
Q

Hépatotoxicité des produits naturels

A
  • Auto-médication fréquente et réputation d’innocuité
  • Beaucoup de publicité et absence de contrôle sur les ventes via Internet
  • Peu de réglementation sur les produits en vente
  • Préparations contenant de nombreux constituants
  • Présence possible de contaminants
  • Lien de causalité plus difficile à établir (imputabilité):
    – Prise de plusieurs produits
    – Prise irrégulière
    – On ne connaît pas toujours tous les constituants
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41
Q

que doit-on exclure lors du diagnostic d’hépatite médicamenteuse

A
  • Alcool
  • Hépatite auto-immune
  • Hépatite virale (A,B,C,E)
  • Maladie métabolique (maladie de Wilson, hémochromatose, déficit alpha-1-antitrypsine)
  • Maladie des voies biliaires
  • Lésions vasculaires (Budd-Chiari, maladie veino-occlusive, thrombose de la veine porte)
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42
Q

facteurs de risque hépatotoxicité médicamenteuse (8)

A
  • âge
    -sexe
  • associations médicamenteuses
  • statut nutritionnel
  • maladies associées
  • facteurs environnementaux
  • maladie hépatique pré-existante
  • prédisposition génétique
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43
Q

influence âge sur hépatite médicamenteuse

A

– aug âge:= aug fréquence et sévérité des hépatites Rx (ex.: isoniazide, nitrofurantoïne)
– Enfants: aug toxicité à l’acide valproïque et aux salicylates

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44
Q

influence sexe sur hépatite médicamenteuse

A

– Femmes > hommes
– Exception: amox clavulanate/azathioprine plus fréquent chez l’homme

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45
Q

influence associations médicamenteuses sur hépatite médicamenteuse

A

– Rifampicine + isoniazide (aug toxicité à l’INH)
– isoniazide + acétaminophène
– Ac. valproïque: hépatoxicité augmentée si associé avec d’autres anti-épileptiques

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46
Q

influence statut nutritionnel sur hépatite médicamenteuse

A

– Obésité: aug toxicité du MTX et du tamoxifène
– Jeûne: aug toxicité de l’acétaminophène

47
Q

influence maladies associées sur hépatite médicamenteuse

A

Diabète: aug risque de fibrose hépatique avec le MTX

48
Q

influence facteurs environnementaux sur hépatite médicamenteuse

A

– Alcool chronique: aug toxicité de l’acétaminophène, de l’isoniazide et du MTX

49
Q

influence maladie hépatique pré-existante sur hépatite médicamenteuse

A

Hépatite B et C: aug potentiel toxique de certains médicaments (ex.: isoniazides, thérapie anti-rétrovirale)

50
Q

influence prédisposition génétique sur hépatite médicamenteuse

A

– Polymorphisme génétique:
* CYP 2D6 (certains anti-dépresseurs), CYP2E1 (anti-TB), N-acétyltranférase (isoniazide), OATP1B1 (rifampicine)
* Certains HLA (amox/clavulanate, flucloxacilline)

51
Q

Traitement symptomatique des complications lors d’hépatotoxicité médicamenteuse

A

(controversé):
– Acide ursodéoxycholique (traitement du prurit)
– Corticostéroïdes? (réactions immunoallergiques)

52
Q

dans amoxi-clav, c’est quel rx qui dans l’héaptotxicité

A

clavulanate

53
Q

types de maladies hépatiques

A
  • hépatite aiguë
  • hépatite chronique
  • cirrhose
54
Q

dans les hépatites aiguës, les lésions évoluent vers quoi

A

normalement c’est temporaire

55
Q

régénération foie

A

le foie se régénère et on peut enlever jusqu’à 70%

56
Q

évolution hépatite C

A
  1. hépatite aiguë
  2. hépatite chronique
  3. cirrhose (20 ans, écart 3-42 ans)
  4. carcinome hépatocellulaire (30 ans, écart 8-42 ans)

donc soit devient en insuffisance hépatique ou cancer

57
Q

quand les symptômes arrivent en hépatite chronique

A

quand on arrive en cirrhose, sinon pas mal le seul symptôme c’est la fatigue

58
Q

comment évaluer la fibrose hépatique

A

-Biopsie hépatique
-Marqueurs sériques
-Fibroscan

59
Q

fibroscan

A

-élastométrie impulsionnelle
- on envoit un onde et plus le foie est ferme, plus l’onde revient vite = plus la maladie est avancée

60
Q

dans cirrhose, qu’est-ce qu’on ne voit pu bcp au microscope

A

d’hépatocytes

61
Q

signes cirrhose (8)

A
  • hépatomégalie
  • splenomégalie
  • caput medusa
  • angiome stellaire
  • télangiectasies
  • érythème palmaire
  • contractures de Dupuytren
  • gynécomastie
62
Q

hépatomégalie

A

le foie déborde sur les côtés = on est capable de palper

63
Q

splenomégalie

A

hypertrophie de la rate à cause de l’hypertension de la veine porte

64
Q

caput medusa

A

pleins de bosse qu’on voit sur l’abdomen à cause de l’hypertension de la veine porte

65
Q

angiome stellaire

A

un dirait une petite étoile rouge sur la peau
- surtout sur le tron, sur le visage : artère dillatée, mais les femmes enceintes font aussi ça

66
Q

télangiectasies

A

petits vaisseaux dilatés qu’on voit sur la peau

67
Q

Contractures de Dupuytren

A

rétraction des tendons de la main, pt plus capable d’ouvrir les mains

68
Q

qu’est-ce que les signes de cirrhose veulent dire

A

que la maladie est très avancée

69
Q

causes les plus fréquentes de cirrhose

A
  • Alcool
  • Hépatite C
  • Hépatite B
  • NASH (stéato-hépatite non-alcoolique)
  • Cryptogénique
  • médicamenteuses
70
Q

quantité d’alcool pour développer cirrhose

A

200 g d’éthanol/jour
- 12 bières/jour
- 3 bouteilles de vin/j
- 20 onces de fort/j

et après 20 ans de faire ça, 50 % chance d’avoir une cirrhose

71
Q

facteurs aggravants cirrhose causé par alcool

A

Hépatite C
Nash
Hépatite médicamenteuse

72
Q

NASH

A

cirrhose des obèses = pt obèse avec diabète qui n’est pas contrôlé
- on va voir du gras dans le foie

73
Q

causes rares de cirrhose

A
  • Hépatite auto-immune
  • Cirrhose biliaire primitive
  • Cholangite sclérosante
  • Hémochromatose
74
Q

signes cirrhose biliaire primitive

A

-xanthelasma = dépôts de lipides sur les paupières
- xanthomes = pseudo-tumeur lipidique que l’on retrouve sous la peau de couleur jaune/orange

75
Q

qu’est-ce que la cirrhose biliaire primitive

A

atteintes des canaux biliaires = pas capable de sécréter de la bile = accumulation de cholestérol

76
Q

à quoi ressemblent les voies biliaires en cholangite sclérosante primaires

A

il y a une alternation de sténose et de dilatation

77
Q

hémochormatose et cirrhose

A

dépôts de fer dans les hépatocytes et les canaux biliaires

78
Q

différence veine sous-hépatique lors d’‘un Budd-Chiari

A

thrombose de la veine

79
Q

Déficience en alpha-1-antitrypsine et cirrhose

A

soit pas capable de l’excréter alpha-1-antitrypsine : fait soit de l’enphysème, soit de la maladie hépathique , mais rarement les 2

80
Q

maladie de Wilson

A

surplus de zinc qui peut faire une cirrhose

81
Q

complications de la cirrhose

A
  • insuffisance hépatique et hypertension portale
  • rupture de varices oesophagiennes
  • ascite
  • encéphalopathie hépatique
82
Q

hypertension portale

A

foie draine le sang à partir de la veine porte, mais si fibrose, passe pas bien et le sang peut retourner vers les veines intestinales

83
Q

encéphalopathie hépatique

A

foie ne fait plus d’urée, donc taux d’ammoniac très élevé dans le sang = ammoniac au cerveau

84
Q

pourquoi les transmises aug en cytolyse hépatique

A

plus les hépatocytes meurent, plus les transminases aug car sont majoritairement dans les hépatocytes

85
Q

critères de Child-turcotte (de Pugh)

A

pour évaluer sévérité cirrhose, mais critère de l’encéphalopathie selon jugement clinique = subjectif

mais plus score élevé, plus la cirrhose est avancée

utilise :
- ascite
- encéphalopathie
- bilirubine
-albumine
-prothrombine

86
Q

MELD score

A

score pour évaluer la cirrhose,
- plus précis que Pugh

utilise la bilirubine, la créat et l’INR

87
Q

MELD-Na score

A

score le plus précis
- utilise le score de MELD et le taux de Na
- c’est lui qui est utilisé pour les listes de transplantation

88
Q

durée normale hépatite aiguë

A

environ 4-6 semaines

89
Q

différence hépatite aiguë et chronique sur la clairance de rx

A

aiguë : moins importante car à court terme
- chronique : plus importante

90
Q

facteurs PK qui sont influencés dans les maladies du foie

A

1) Clairance
2) Biodisponibilité - Effet de premier passage
3) Liaison protéique
4) Volume de distribution
5) T 1/2

91
Q

différence clairance en cirrhose

A

-seulement en phase terminale
- clairance en phase 1 vraiment diminuée, car pu de P450

92
Q

CYP le plus affecté en cirrhose et le moins

A

le plus : 2C19
le moins 2D6

93
Q

facteurs qui influences élimination hépatique si extraction basse

A
  • masse enzymatique
  • indépendant de la voie d’administration
94
Q

facteurs qui influences élimination hépatique si extraction haute

A
  • débit sanguin hépatique
  • dépendant de la voie d’administration
95
Q

calcul extraction hépatique

A

extraction = (Cin-Cout)/Cin

96
Q

calcul clairance

A

débit x extraction

97
Q

Biodisponibilité dun médicament à haute extraction hépatique en présence de cirrhose

A

très élevé, car pas d’effet de premier passage (pas de CYP et une partie du sang va cours-circuiter le foie et passer directement dans la circulation systémique)

98
Q

liaison aux protéines en cirrhose

A

pas d’albumine pour lier les rx, donc viser le bas de la fenêtre thérapeutique

99
Q

volume de distribution en cirrhose

A

augmente et création d’un 3e espace

100
Q

T1/2 en cirrhose

A

va vrm augmenter, car Vd aug et clairance baisse

101
Q

sédatifs en cirrhose

A

Sensibilité cérébrale accrue, donc faire attention

102
Q

AINS en cirrhose risque

A

Diathèse hémorragique,
Insuffisance rénale,
ascite

103
Q

risque diurétique en cirrhose

A

Insuffisance rénale

104
Q

risque bêta-bloqueurs et IECA en cirrhose

A

hypotension

105
Q

anticoagulants en cirrhose

A

faire vrm attention, car déjà plus à risque de saigner en cirrhose

106
Q

dose Tylenol en cirrhose

A

max 2g/j

107
Q

ajustement en cirrhose

A

éviter ceux qui passent par foie, seulement ajust si maladie sévère

108
Q

hépatite cholestatique temps pour revenir à la normale

A

comme avec clavulin, ça prend plus de temps revenir à la normale

109
Q

hépatite cytolytique sévérité

A

plus dangereuse, mais revient normal après arrêt

110
Q

Quelles sont les propriétés pharmacocinétique du nadolol qui en font un meilleur choix que le propranolol chez le patient avec cirrhose avancée?

A

moins lipophile
extraction hépatique faible

111
Q

Monsieur Roy porteur d’une cirrhose de l’obèse au stade Child B se plaint de douleurs causées par son arthrose.
Quel choix serait le plus approprié pour lui parmi les suivants?
A. Naproxène 250 mg po bid
B. Acétaminophène 500 mg po qid
C. Codéine 15 mg po q 6h prn

A

B. Acétaminophène 500 mg po qid
C. Codéine 15 mg po q 6h prn

112
Q

Les réactions de phase II sont préservées en
présence de cirrhose avancée:
A) Vrai
B) Faux

A

vrai

113
Q

ajustement de dose en child A

A

dose normale

114
Q

ajustement de dose en child B et C

A

diminuer ≈ 50 % la dose, ensuite ajuster selon la réponse clinique
◦ Ceci s’applique aux médicaments métabolisés au foie par la voie oxydative et particulièrement:
◦ Si extraction hépatique élevée et index thérapeutique étroit

PHA2140 (11 decks)

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