Matoori + IPP Flashcards
cellules dans Crypte muqueuse de l’estomac
Ø cellules pariétales
§ HCl
§ facteur intrinsèque
Ø cellules principales
§ pepsinogène
Ø cellules ECL
§ histamine (rôle paracrine)
Ø cellules calciformes de l’épithélium
§ mucus
§ HCO3-
Cellules pariétales 2 états
Etat non stimulé : vésicules
riches en H+,K+-ATPase avec un
pH luminal très bas (pH 0.8)
Stimulation : incorporation à la
membrane plasmique de
vésicules riches en H+,K+-ATPase (secretion de l’acide
L’activation des récepteurs H1 par l’histamine entraine
Ø contraction des muscles lisses bronchiques
§ bronchoconstriction
Ø contraction des muscles lisses vasculaires
Ø libération de NO des cellules endothéliales vasculaires
§ vasodilatation ou vasoconstriction
Ø contraction des cellules endothéliales capillaires
§ augmentation de la perméabilité vasculaire
§ oedème
Ø stimulation de fibres afférentes nerveuses
§ Prurit, nausée
Ø favorise l’éveil
L’activation des récepteurs H2 par l’histamine entraine
Ø augmentation de la sécrétion d’HCl
Ø diminution de la libération d’histamine par les mastocytes
Ø relaxation des muscles lisses vasculaires et non vasculaires
Ø augmentation de la contractilité et de la fréquence cardiaque
H2 SNC
Au SNC, les récepteurs H2 sont les principaux récepteurs postsynaptiques des
neurones histaminergiques
Ø les neurones histaminergiques sont impliqués dans la régulation du sommeil, du rythme circadien, de l’apprentissage et la mémoire, la thermorégulation, etc.
Les récepteurs H3
Ø principaux auto-récepteurs présynaptiques inhibiteurs aux niveau du SNC
§ le blocage des récepteurs H3 augmente la transmission histaminergique
Ø présents au niveau des cellules ECL
§ diminuent la libération d’histamine
H4
impliqués dans la maturation et le chimiotactisme des leucocytes
§ récepteur pro-inflammatoire
régulateur acidité CELLULES ECL
Gastrine stimule la libération d’histamine
antagonistes H2 fonctionnement
Antagonistes des récepteurs H2
bloquent l’action de l’histamine cellules pariétales
Bloquent la stimulation de la sécrétion d’HCl par l’histamine
Ø antagoniste compétitif des récepteurs H2
EFFETS DES ANTAGONISTES H2
Sécrétion d’HCl inhibée de 60 à 70 %
Ø histamine responsable de la
production basale d’HCl
Ø anti-H2 sont plus efficaces pour inhiber la sécrétion nocturne et à jeun que lors des repas
L’augmentation de pH gastrique est un stimulus pour la sécrétion de gastrine
Ø les anti-H2 augmentent la libération de gastrine (moins importante qu’avec les IPP)
TOLÉRANCE ET EFFET REBOND Anti-h2
Tolérance peut apparaitre très rapidement (après 3 jours)
Ø hypersécrétion réflexe de gastrine, ce qui entraine une plus grande quantité d’histamine
Effet rebond possible
Ø dû à l’hypersécrétion de gastrine
MÉCANISME D’ACTION DES IPP
Pro-médicaments inactifs à pH neutre, mais activés à pH acide
Ø formulations entéro-solubles ou protecteur contre l’acidité
Ø le pro-médicament est absorbé par l’intestin
Ø diffuse dans les canalicules sécrétoires
Ø deviennent protonisés en milieu acide
§ emprisonnement de la forme protonisée
§ transformation du pro-médicament en un sulfénamide (forme active)
§ Inactivation de la H+,K+-ATPase
Transformation du pro-médicament en un sulfénamide
(forme active)
Type IPP
dexlansoprazole (dexilant)
esoméprazole (nexium)
lansoprazole (prevacid)
oméprazole (losec)
pantoprazole (pantoloc)
rabéprazole (pariet)
Durée action IPP
> 24 heures tous sauf oméprazole (ad 72 h)
IPP ET CHIRALITÉ
LOSEC® : R,S-oméprazole
NEXIUM® : S-oméprazole
PREVACID® : R,S-lansoprazole
DEXILANT® : R-lansoprazole
Ø aucune différence dans la capacité d’inhiber les PP entre les enantiomères R et S des IPP
Ø certaines différences PK (métabolisme) peuvent expliquer la différence d’efficacité entre les enantiomères R et S
EFFETS DES IPP
Inhibition de l’ordre de 90% de la sécrétion d’HCl à jeun et lors des repas.
v Les IPP produisent une
hypergastrinémie
Ø plus importante qu’avec les
antagonistes des récepteurs H2
Début d’action / effet max IPP
Toutes les H+,K+-ATPases ne seront pas inhibées dès la première prise d’IPP
L’effet maximal sera atteint après quelques jours de traitement
EFFETS REBONDS IPP
Les patients qui cessent de prendre des IPP peuvent éprouver des brûlements d’estomac
Ø hypersécrétion d’HCl
Ø possible également avec les anti-H2
v Mécanisme probable :
Ø augmentation du pH
Ø diminution de somatostatine
Ø augmentation de gastrine
Ø à l’arrêt du Tx
§ la gastrine élevée va provoquer une
hypersécrétion d’HCl
Antiacides type
- Al(OH)3
- Mg(OH)2
- CaCO3
- NaHCO3
Antiacides
Bases qui neutralisent l’acidité gastrique
Bon-marché, accessible et effets rapides
Efficacité limitée
Ordre de puissance antiacide
CaCO3 > NaHCO3 > Mg(OH)2 > Al(OH)3
Causes flatulences antiacides
C02 responsable d’éructation ou de flatulences (souvent siméthicone ajoutée)
CaCO3 et NaHCo3
AGENTS MUCOPROTECTEURS type
agents protecteurs de la muqueuse:
- acide alginique
- sucralfate
- bismuth
Sucralfate (Sulcralte®)
complexe d’octasulfate de sucrose et d’hydroxyde d’aluminium (Al(OH)3)
Ø à pH inférieur à 4
§ forme un polymère visqueux qui adhère aux ulcères et à la muqueuse gastrique endommagée
§ pour une période pouvant atteindre 6 heures
Ø peut également stimuler la production locale de prostaglandines
Alginate de sodium
polysaccharide hydrophile naturel extrait des algues brunes
Formation d’un hydrogel dans l’estomac qui couvre la muqueuse (barrière)
diminue le contact de l’HCl avec la muqueuse
Bismuth (Pepto-Bismol®)
administré sous forme de sel (subsalicylate de bismuth)
§ salicylate est rapidement absorbé (anti-inflammatoire)
§ bismuth demeure (à 99%) dans la lumière du tractus
GI
Ø Bismuth recouvre les ulcères et les régions endommagées
de la muqueuse gastrique
§ Favorise la formation de mucine et bicarbonate
Ø le bismuth possède une certaine activité antibactérienne
Effet agents mucoprotecteurs
créent une barrière protectrice
les prostaglandines activent les récepteurs PG
dimineunt la sécrétion d’HCL
augmentent kes sécrétions protectrices
Misoprostol effet
Ø sur la cellule épithéliale:
§ augmente la production de mucus
§ augmente la sécrétion de HCO3-
Ø sur la cellule pariétale:
§ diminution de la sécrétion d’HCl
Ø autres effets au niveau du système GI
§ augmentation des sécrétions et de la motilité intestinale
§ expliquent l’incidence très élevée de diarrhée (dose-dépendante)
Ø au niveau de l’utérus
§ stimulation des contractions utérines
§ effet abortif
CONTRÔLE NERVEUX DU SYSTÈME GI
entre les muscles longitudinaux
plexus myentérique (de Auerback)
et les muscles circulaires
plexus sous-muqueux (de Meissner)
dans la sous-muqueuse
SYSTÈME NERVEUX MYENTÉRIQUE
Péristaltisme : mouvement du contenu intestinal
v Distension de la paroi
Ø libération de 5-HT par les cellules entérochromaffines (EC)
Ø activation des récepteurs 5-HT1P (et 5-HT4 présynaptiques) des neurones afférents
intrinsèques (IPAN)
§ libération d’ACh et de calcitonin gene-related
peptide
§ stimulation du motoneurone entérique (ENS); péristaltisme
Ø activation des récepteurs 5-HT3 des neurones afférents (nerf vague)
§ Excessif : nausée et vomissements
agents prokinétiques SYSTÈME NERVEUX ENTÉRIQUE pharmacologie
Les agents bloquent les inhibiteur de dopamine (donc active)
ANTAGONISTES DOPAMINERGIQUES rx disponibles
métoclopramide et domperidone, cisapride
Métoclopramide effet
antagoniste compétitif dopaminergique D1 et D2
§ périphérique et central
Ø agoniste 5-HT4, antagoniste 5-HT3 central
§ augmente la motilité du tractus GI, de l’oesophage jusqu’au duodénum
§ augmente le tonus du sphincter oesophagien inférieur
o accélère la vidange gastrique et le transit dans l’intestin grêle
o diminue le reflux vers l’oesophage
§ très peu d’effet sur les sécrétions gastriques
§ très peu d’effet sur la motilité du colon
métoclopramide E2 et interaction
effets secondaires :
§ hyperprolactinémie
o galactorrhée, gynécomastie
§ symptômes extrapyramidaux
o dystonie, symptômes Parkinson-like
interactions médicamenteuses :
§ diminue le temps de transit gastrique
o peut influencer la biodisponibilité de certains médicaments, soit en l’augmentant, soit en la diminuant
Dompéridone
effets pharmacologiques :
§ antagoniste dopaminergique périphérique (D2)
o même effets gastro-intestinaux que la métoclopramide
§ pas d’effet sur la motilité du colon
domperidone E2
Ø effets secondaires:
§ hyperprolactinémie
§ pas d’effet extrapyramidal
o ne bloque pas les récepteurs dopaminergiques centraux
§ augmente le risque d’arythmies ventriculaires sévères
Cisapride effet
§ agoniste 5-HT4, avec un léger effet antagoniste 5-HT3
§ produit les mêmes effets gastro-intestinaux que le métoclopramide
o contrairement au métoclopramide, il augmente également la motilité colon
§ pas d’effets sur la production de sécrétions gastriques
§ aucun effet antidopaminergique
Cisapride E2
effets secondaires:
§ diarrhée
§ pas d’hyperprolactimémie
§ pas d’effet extrapyramidal
Ø arythmies sévères (tachycardies ventriculaires, torsades de pointes, et fibrillations ventriculaires)
§ via le blocage des canaux potassiques hERG
o prolonge l’intervalle QT
§ le cisapride a été retiré du marché le 7 août 2000, et est disponible uniquement via un programme d’accès spécial de Santé Canada
Allongement QT dompéridone
v Dompéridone
Ø de 1985 à 2015, 18 cas de troubles du rythme cardiaque déclarés à Santé Canada
o aucun décès
Ø contre-indiqué chez patients avec long QT ou à risque d’arythmies
Ø plus petite dose possible pour la plus courte période possible
rx disponibles AGONISTES 5-HT4
Tégasérod et prucalopride et cisapride
Prucalopride effets
Ø effets pharmacologiques :
§ agoniste 5-HT4
§ augmente le transit, de l’intestin grêle au colon
§ n’influence pas la vidange gastrique
Ø indiqué pour le traitement des femmes atteintes de constipation non soulagées par
les autres laxatifs
Tégasérod effet
Ø effets pharmacologiques:
§ agoniste partiel des récepteurs 5-HT4
o augmente la motilité de l’oesophage, de l’estomac, du petit intestin et du côlon ascendant
§ indiqué pour le traitement des femmes atteintes du syndrome du côlon irritable avec constipation
Ø effets secondaires:
§ diarrhée
§ maux de tête
Retrait du marché canadien et américain: augmentation d’épisodes ischémiques cardiaques
Motiline effet
Ø hormone peptidique produite par les cellules entéroendocrines M et quelques cellules entérochromaffines
§ en absence d’aliment
Ø récepteurs présents au niveau des muscles lisses et de neurones entériques
Ø augmente les forces de contraction des muscles lisses du tractus GI supérieurs
§ stimule la contraction de l’estomac et des intestins (complexe moteur migrant)
Ø récepteurs activés par les macrolides
§ érythromycine, azithromycine
Ø agoniste sélectif (camicinal) à l’étude
Volume d’eau dans le SGI
dicté par la force osmotique des
éléments dissouts
Ø duodénum : 9 L
§ 2 L de l’alimentation
§ 7 L sécrétés dans la lumière
Ø valve iléo-caecale : 1,5 L
Ø rectum : 100 ml
§ 8,9 L réabsorbés
Sécrétion d’eau GI
gradient de Na+ créé par Na+,K+-ATPase
Ø favorise entrée de Na+, K+ et Cl- par le symport NKCC1
Ø la sortie du Cl- du côté luminal via canaux CFTR et TMEM16A/ClC2 entraine l’eau via des aquaporines (AQP)
Ø le K+ est recyclé du côté basolatéral via des canaux KCa et KcAMP
Réabsorption d’eau effet GI
gradient de Na+ créé par Na+,K+-ATPase
Ø favorise entrée de Na+ par
§ canal sodique épithélial (ENaC)
§ co-transporteur Na+-glucose (SGLT-1)
§ échanger Na+-H+ (NHE)
Ø le HCO3- produit par l’anhydrase carbonique (CA) sort en échange de Cl
Ø l’entrée nette de NaCl favorise lanréabsorption d’eau via des AQP
Les échanges hydriques influencent la défécation
motilité diminuée :
§ réabsorption trop importante
o selles compactes, constipation
motilité accélérée :
§ réabsorption insuffisante
o diarrhée
Laxatif definition
favoriser la formation de selles normales
cathartique definition
vider complètement le contenu du système digestif
Agent de masse laxatif type
Psyllium; Méthylcellulose
émolient laxatif type
Docusate de sodium et Docusate de calcium
lubrifiant laxatif type
Huile minérale
Glycérine (suppositoires)
osmotique salin laxatif type
Hydroxyde de Magnésium; Citrate de Magnésium
Phosphate de sodium
osmotique sucré laxatif type
sorbitol lactulose
iso-osmotique laxatif type
Polyéthylène glycol (PEG) +/- électrolytes
Stimulant/irritant laxatif type
Bisacodyl;
picosulfate;
anthraquinones (séné);
Huile de ricin
Antagoniste des récepteurs mu laxatif type
Méthylnaltrexone
Prokinétique laxatif type
Prucalopride
Sécrétagogues intestinaux type
Linaclotide;
plécanatide
Lubiprostone,
tenapanor
AGENTS DE MASSE effets
Fibres alimentaires fortement fermentées par les bactéries de la flore intestinale
Ø augmentent la masse bactérienne
Ø produisent des acides gras à chaines courtes (AGCC)
§ peuvent exercer un effet prokinétique
Les fibres naturelles comme le psyllium sont également fortement fermentées
Ø augmentent la masse bactérienne
Les fibres semi-synthétiques
Ø méthylcellulose, polycarbophyle de calcium
§ très peu fermentées
§ augmentent le volume des selles en absorbant de l’eau
Sels de docusate effets pharmaco
Sels de docusate
Ø surfactants anioniques
Ø diminuent la tension de surface
Ø facilitent l’incorporation d’eau et de lipides aux selles
§ selles plus souples
§ facilitent la défécation
Ø augmentent également la sécrétion intestinale d’eau et d’électrolytes
Ø Efficacité marginale
Huile minérale effet pharmaco
pas absorbées
incorporées aux selles et les ramollissent
diminue l’absorption des vitamines liposolubles et médicaments
glycérine (suppositoires) effet pharmaco
Ø exerce un effet hygroscopique (absorbe l’eau)
Ø agit également comme lubrifiant
Sels de phosphates et de magnésium effet pharmaco
Ø exercent un effet osmotique
§ augmentent la teneur des selles en eau, activation du péristaltisme
§ cathartiques à fortes doses
Ø les sels de magnésium augmentent la production d’hormones et de certains médiateurs de l’inflammation au niveau intestinal
Lactulose effet pour pharmaco
Ø disaccharide synthétique, composé de galactose et de fructose
Ø résiste à l’action des disaccharases de l’intestin grêle
§ non-absorbé
Ces sucres sont métabolisés en AGCC dans le côlon
Ø AGCC exercent un effet prokinétique
Ø sucres et AGCC exercent un effet osmotique
Sorbitol effet pharmaco
sucre non-absorbé
Ces sucres sont métabolisés en AGCC dans le côlon
Ø AGCC exercent un effet prokinétique
Ø sucres et AGCC exercent un effet osmotique
LAXATIFS ISO-OSMOTIQUES effet pharmaco
Solutions qui contiennent :
Ø Un polymère synthétique hydrophile : polyéthylène glycol (PEG)
§ non-absorbé; retient l’eau dans l’intestin
§ exerce un effet osmotique
Ø agents cathartiques :
§ PEG + Na2SO4, NaCl, NaHCO3, KCl; grandes volumes
Ø le PEG sans sels peut être utilisé quotidiennement comme laxatif
STIMULANTS/IRRITANTS effet pharmaco
Effets directs sur enterocytes, neurones entériques, muscles GI
Diphenylméthanes (bisacodyl, picasulfate), anthraquinones (séné), huile de ricin (castor oil)
Causent une légère inflammation au niveau de l’intestin (grêle et côlon)
s’accompagne d’une augmentation de la sécrétion intestinale d’eau et d’électrolytes
stimulation du péristaltisme
ANTAGONISTES DES MOR effet pharmaco
Récepteurs opioïdes Mu (MOR)
Ø dans les plexus myentériques et sous-muqueux
Ø diminue le péristaltisme et la sécrétion d’eau et d’électrolytes
Ø les antagonistes des récepteurs MOR vont renverser ces effets
§ indiqués chez les patients constipés par la prise d’opioïdes
Méthylnaltrexone (Relistor®)
Ø antagoniste MOR périphérique
Naloxégol (Movantik®)
Ø naloxone conjuguée à un polymère PEG
Ø prévient le passage au SNC
Combinaison naloxone-oxycodone (1:2)
Ø naloxone bloque les MOR périphériques tout en maintenant une analgésie adéquate
Lubiprostone effet pharmaco
Ø Activateur de canaux chloride
apicaux (CFTR, TMEM16A)
§ ouverture de canaux Clapicaux
§ favorise la sécrétion de Cl- et
d’eau
Linaclotide et plécanatide effet pharmaco
Ø peptides de 14 et 16 acides aminés
§ peu absorbés
Ø agonistes de la guanyl cyclase
membranaire de type C (GC-C)
§ ↑ GMP cyclique
§ ↑ sécrétion de Cl-
§ accompagnée d’une sécrétion
d’eau
Ténapanor mécanisme
Ø inhibite échangeur Na+-H+ (NHE3)
Ø diminue l’absorption de sodium
Ø accompagnée d’une sécrétion d’eau
ANTIDIARRHÉIQUES: AGONISTES DES RÉCEPTEURS MU mécanisme
Lopéramide (Imodium®)
Ø agoniste des MOR
§ 40-50 fois l’affinité de la morphine pour les MOR périphériques
§ ne pénètre pas dans le SNC
Ø diminue le péristalnsme et la sécrénon d’eau et d’électrolytes
Éluxadoline (Viberzi®)
Ø agoniste des MOR (Ki = 1,8 nM)
Ø antagoniste des récepteurs opioïdes delta (Ki = 430 nM)
Ø indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (SCI-D)
chez les adultes
Subsalicylate de bismuth antidiarrhéique mécanisme
bismuth a des activités antisécrétoires (réduit secretion
d’eau et d’electrolytes), antiinflammatoires
et antimicrobiennes
Clonidine mécanisme anti diarrhée
favorise la réabsorpnon d’eau et de NaCl
Ø peut être unlisée chez panents diabénques avec diarrhées chroniques ou suite au sevrage d’opiacés
Octéotride mécanisme anti diarrhée
Ø analogue de la somatostatine
Ø diminue la libération de 5-HT et de nombreuses hormones du système GI
Ø diminue la sécrétion d’eau et de NaCl
§ peut être utilisé pour le Tx des
diarhées causées par des tumeurs du pancréas ou du tractus GI
Centre du vomissement reçoit des informations d’où
Coordonnée par le centre de l’émèse
Centre de l’émèse reçoit des
afférences de:
Ø la zone chémoréceptrice
Ø l’appareil vestibulaire via le cervelet
Ø de certaines structures du cortex
Ce centre reçoit également des
afférences de divers organes en
périphérie
Zone chémoréceptrice
Ø sans barrière hémato-encéphalique
Récepteurs impliqués dans la
réponse émégque
Ø Muscarinique (M)
Ø Histaminergique (H1)
Ø Sérotoninergique (5-HT3)
Ø Dopaminergique (D2)
Ø Cannabinoïde (CB1)
Ø Tachykinine (NK1)
SYSTÈME NERVEUX MYENTÉRIQUE émèse
Distension de la paroi et irritants locaux
Ø libération de 5-HT par les cellules entérochromaffines (EC)
Ø activation des récepteurs 5-HT3 des neurones afférents extrinsèques
§ peut causer nausée, vomissements et douleurs abdominales
VOMISSEMENT voies efférentes et effet
Le vomissement emprunte diverses efférences
Ø nerf vague
Ø nerfs phréniques
Ø nerfs moteurs des muscles abdominaux
Le réflexe de vomissement entraine :
Ø diminution du tonus gastrique et rétropéristaltisme
Ø contraction rythmique des muscles respiratoires (abdominaux, intercostaux et diaphragme) avec l’épiglotte fermée
Ø contraction violente des muscles abdominaux et relaxation du sphincter inférieur de l’oesophage pour expulser le contenu de l’estomace
Scopolamine effet pharmaco
passe la barrière hémato-encéphalique
§ effet anti-nauséeux, parnculièrement contre la mal des transports
§ effets indésirables propres à tous les anti-muscariniques
o sécheresse de la bouche (30%)
o constipation (10%)
o troubles d’accommodation/vision brouillée
§ cause également de la somnolence
application d’un timbre Q3jrs, 12 hres avant transport
ANTIHISTAMINIQUES en anti nauséeux
Efficaces contre le mal des transport
Tous les antihistaminiques ne sont pas antiémétiques
Ø il faut:
§ une bonne pénétration au SNC
§ un effet anti-muscarinique
Ø les antihistaminiques de 2e génération ne sont pas de bons antiémétiques
§ pas d’effet anti-muscarinique
AntiH1 effet anti émétique selon molécule
clémastine TAVIST ++/+++
dimenhydrinate GRAVOL +++
diphenhydramine BENADRYL ++/+++
hydroxyzine ATARAX +++
méclizine BONAMINE +++
prométhazine PHENERGAN ++++
triméprazine PANECTYL ++++
ANTAGONISTES 5-HT3 produits disponibles et effets
ondansétron (Zofran®)
granisétron (Kytril®)
palonosétron (Aloxi®)
Antiémétiques puissants
Ø chimiothérapies au potentiel émétisant modéré à élevé
Ø contre les nausées/vomissements postopératoires
Effets indésirables :
Ø céphalées
Ø fatigue
Ø constipation
ANTAGONISTES DOPAMINERGIQUES produits disponibles et effets
Agents :
Ø Benzamides
§ prokinétiques dompéridone et métoclopramide
Ø Butyrophénones
§ antipsychotiques
Ø Phénothiazines
§ antipsychotiques
Effets pharmacologiques :
Ø inhibition des récepteurs D2 de la zone chémoréceptrice de l’émèse
Effets indésirables :
Ø symptômes extrapyramidaux, sédation, hypotension
ANTAGONISTES NK1 produit disponible et effet
Aprépitant (EMEND®); Fosaprépitant (EMEND IV®)
Ø le fosaprépitant est un promédicament transformé en aprépitant
Ø efficace dans la composante tardive (entre les jours 2-5) des nausées lors de chimiothérapies
Mécanisme d’action :
Ø bloque les récepteurs NK1 de la substance P
Effets indésirables :
Ø fatigue
Ø diminution de l’appétit
Ø hoquet
CANNABINOÏDES effets et produits disponibles
Les cannabinoïdes endogènes sont produits à partir de phospholipides membranaires
Ø anandamide
Ø 2-arachidonylglycérol
Agissent via des récepteurs spécifiques
Ø CB1 (abondants au SNC)
Ø CB2 (principalement en périphérie)
Nabilone (Cesamet®)
Ø utilisé lors de chimiothérapie
Ø pas considéré en première ligne
Les effets du cannabis incluent :
Ø effets euphorisants
§ panique et hallucinations
Ø augmentation de l’appétit
§ particulièrement pour la malbouffe
Ø effets antiémétiques
Ø relaxant musculaire
Ø effets anticonvulsivants
Ø diminution de la pression oculaire en présence de glaucome
