Tx Pharmacologique De La Dépression Flashcards
tbs de l’humeur ou tbs affectifs
Dépression majeure
Dysthymie
Hypomanie et manie
Bipolaire I et II
Cycle rapide
Cyclothymie
Monoamine
famille de neurotrans qui inclus : dopamine, sérotonine et norépinéphrine
Théorie classique (cause dépression)
dépression est causée par un déficit en monoamines
Sur quoi est basé la théorie classique?
sur des observations indirectes:
- Des agents qui abaissent les monoamines causent dépress* (ex: diète pauvre en tryptophane)
- Antidépresseurs stimulent les circuits des monoamines
Dopamine responsable de quoi?
Quel est le précurseur de la dopamine
Tyrosine qui se transforme en L-dopa qui se transforme en dopa
Tyrosine
acide aminé essentiel
acide aminé essentiel
doit les prendre ds l’alimentation, pas cap de le fabriquer ns-mê)
Par quoi est dégrader la dopamine?
MAO: monoamine oxidase
COMT: Catechol o méthyltransférase
Autorécepteur
mécanisme de contrôle qui empêche que + de dopa soit libéré (pr pas avoir excès ds synapse)
Récepteurs de dopamine
d1, d2, d3, d4 et d5 issus de 5 gènes différents (lettres minuscules)
2 grandes familles pharmacologiques des répéteurs dopaminergiques
D1 et D2
À quoi sont couplés les récepteurs de dopa ?
Tous sont couplés aux protéines G, métabotropiques
Quels récepteurs sont inclus ds la Famille D1
d1 et d5
Dopa a + d’affinité avec quel récepteur de la famille D1
d5
Où sont situé les récepteurs de la famille D1
tjs situés sur les neurones post-synaptiques
Quels récepteurs sont inclus ds la famille D2?
d2, d3 et d4
Ou sont situé les récepteurs de la famille D2?
situés sur neurones post-synaptiques et pré synaptiques
À titre de quoi les récepteurs de la famille D2 agissent ?
d’autorécepteurs qui inhibent la synthèse et la sécrétion de dopamine
Les récepteurs de la famille D2 sont la cible de quoi?
antipsychotiques
Neurotransmission dopaminergique / cibles de psychotropes
Stockage ds les vésicules (VMAT-2) > réserpine
Mécanisme de recapture (DAT)
Mécanisme de dégradation (MAO)
À quoi sert la réserpine?
déplétion de dopamine ds les synapses (empêche dopa de prendre véhicule qui permet sa sécrétion : VMAT-2)
VMAT-2
Transporteur vésiculaire de monoamine
DAT
Transporteur dopamine
Quel sera la cible des psycho stimulants comme la cocaine et amphétamine ds la neurotransmission dopaminergique?
Mécanisme de recapture
Quel sera la cible des antidépresseur ds la neurotransmission dopaminergique?
Mécanisme de dégradation
voies dopaminergique
Voie nigro-striée
Voie méso-limbique
Voie méso-cortical
Voie tubéro-infundibulaire
Voie nigro-striée
de substance noire vers corps strié (noyau caudé et putamen)
Contrôle des mouv
Affectée ds maladie de Parkinson
Voie méso-limbique
de l’aire ventral tegmental au noyau accumbens
Motiv, récomp (plaisir), réponse au stress
Affectés (hyperactive) ds la schizophrénie
Voie méso-cortical
de l’aire ventral tegmental au cortex préfrontal
Actions dirigées, mémoire, concentration, attention
Affectés (hypoactive) ds la schizophrénie
Voie tubéro-infundibulaire
de l’hypothalamus vers l’hypophyse
Inhibe la sécrétion de prolactine
Maladie de Parkinson
Destruction des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striatal
Tx Parkinson
L-Dopa avec carbidopa
Bromocriptine (agoniste dopa non sélectif)
Comment est synthétisé la norépinéphrine ?
Tyrosine > L-dopa > dopa > NE
Comment la dopamine est-elle transformé en NE?
dopamine β hydroxylase
Quels neurones sont exempts de dopamine β hydroxylase et ne peuvent donc pas transformer la dopa en NE?
Neurones de la dopa
Neurotransmission noradrénergique / cibles de psychotropes
Stockage ds les vésicules (VMAT-2) > réserpine
Mécanisme de recapture (NET)
Mécanisme de dégradation (MAO)
NET
Transporteur de la norépinephrine
Quel sera la cible des psycho stimulants comme la cocaine et amphétamine et une partie de la cible d’antidépresseurs ds la neurotransmission noradrénergique?
Mécanisme de recapture
Quel sera la cible de l’autre partie de la cible d’antidépresseurs ds la neurotransmission noradrénergique?
Mécanisme de dégradation:
Comment est synthétisé la sérotonine?
Tryptophane > L-5-hydroxytryptophane > sérotonine
Sx de sérotonine
5-hydroxytriptamine
tryptophane
acide aminée essentielle
facteur limitant ds la synthèse du 5HT
disponibilité du tryptophane
Que peut dégrader le MAO?
tt les monoamines > pas sélectif
NE est médiateur de quoi?
SNA sympa
Ds quoi la NE est-elle impliquée?
vigilance, récomp et humeur
Comment est synthétisé l’épinéphrine ?
Synthétisé à partir de la norépinéphrine par la phenyléthanolamine-N-transférase
Récepteurs de la norépinéphrine et de l’épinéphrine
α1, α2, β1, β2
À quoi sont couplés les récepteurs de là NE et épinéphrine?
Couplé aux protéines G
Ou sont situé la majo des récepteurs de la NE et Ê?
neurones postsynaptique
Ou sont siutés Certain α2 ?
neurones pré synaptiques où ils agissent à titre d’autorécepteurs qui inhibent la synthèse et la sécrétion de norépinephrine
Récepteurs de la norépinéphrine et de l’épinéphrine sont la cible de quoi?
pls médocs traitant entre autre l’anxiété et déficit d’attention
Neurotransmission sérotonergique
Mécanisme de recapture (transporteur de la sérotonine)
Mécanisme de dégradation (MAO)
Quels sont la cible des antidépresseurs ds la neurotramission sérotonergique?
Mécanisme de recapture:
Mécanisme de dégradation:
Ou la sérotonine a d’abord été identifié?
Ds plaquettes sanguines
Autre que le cerveau, ou se retrouve la sérotonine ds le corps?
Intestins
D’où vient la sérotonine ds cerveau?
complexe de noyau (raphé)
Fonctions physiologiques de la 5-HT
Transmission sensorielle et nociception
Humeur
Sociabilité
Sommeil/éveil
Diminution l’anxiété et l’impulsivité
Nociception
Perception douleur
Qu’eest-ce qui augmente la sécrétion de 5-HT?
Thérapie électro-convulsive
Récepteur du 5-HT
5-HT1A
5-HT2A
5-HT1B/D
5-HT3
À quoi sont couplés les récepteurs du 5-HT?
Couplés aux protéines G sauf un le 5-HT3
5-HT1A
Autorécepteurs situés sur les dendrites
Implication ds l’action d’antidépresseurs
5-HT2A
Cible des hallucinogènes comme le LSD
5-HT1B/D
Cible pr le tx des migraines
5-HT3
Canal ionique excitateur
pls cmpt et cond cliniques relié au 5-HT
Désordres affectifs
tb anxieux
Rythme circadien
tb de l’alimentation
Migraines
tb obsessif compulsif
Syndrome stress post traumatique
Schizophrénie
tb sommeil
Abus de substances
Sensibilité à la douleur
À partir de quoi est synthétisé la mélatonine?
5-HT par la glande pinéale
Sécrété en absence de lumière
Récepteurs connus de la mélatonine?
MT-1 et MT-2
surproduction de mélatonine est lié à quoi?
dépression saisonnière
Que tx la mélatonine?
Insomnie
dépression est une maladie hétérogène
Implication différente selon le profil des sx
À quoi ressemble le profil d’innervation des 3 monoamines (DA, NE, 5-HT)
Semblable pr les 3
Cx dx dépression
Au - 5 sx ont été présents durant la mê période de 2 semaines et représentent un changement p/r au fctM précédent. Un des cx (1) ou (2) doit ê présent.
Cx 1 et 2
Humeur dépressive présente la + grande partie de la journée, presque tt jours
Diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir pr tt, ou presque tt, les activités, presque tt jours
Cx dépression
Perte de poids sig en l’absence de régime ou gain de poids, ou diminution ou augmentation de l’appétit presque tt jours
Insomnie ou hypersomnie presque tt jours
Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tt jours
Fatigue ou perte d’É presque tt les jours
SentiM de dévalorisat* ou de culpabilité excessive ou inappropriée presque tt jours
Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision
Pensées de mort récurrentes, idées suicidaires récurrentes
Prévalence dépression
Au USA 9% des H et 17% des F auront une dépression.
Âge moyen pr l’apparition de dépression
30 ans
ge moyen du début des tx
33,5 ans
Facteurs de risque dépression
F
+ Âgé
Trauma lors de l’enfance
Stress
Autres maladies : cancer, maladies cardiaques, etc.
Hérédité
Gr culturel (collectiviste = facteur de protection)
Autres désordres psychiatriques : anxiété (comorbiditié), abus de substance
V ou F : les sx de la dépression seraient topographiquement localisés ds une région du cerveau
V
Quels sx de la dépression seraient associés à l’hypothalamus?
Sommeil et appétit
Quels sx de la dépression seraient associés à l’amygdale?
Culpabilité, idée suicidaire, mood, sentiM d’ê inutile
Quels sx de la dépression seraient associés à le cortex préfrontal vental?
Culpabilité, idée suicidaire, sentiM d’ê inutile, mood
Quels sx de la dépression seraient associés à le cortex préfrontal dorsal?
Psychomoteur, fatigue mentale, concentration, intérêt/plaisir
Quels sx de la dépression seraient associés au noyau accumbens?
Plaisir, intérêt, fatigue/É
Quels sx de la dépression seraient associés au corps strié?
Psychomoteur, fatigue physique
Quels monoamines engendraient une réduction des affects positifs ds la dépression et quels en sont les sx?
Dysfct de la NE
Dysfct de la dopa
Humeur déprimé
Perte intérêt, plaisir
Vigilance diminuée
Perte de confiance en soi
Quels monoamines engendraient une augmentation des affects négatifs ds la dépression et quels en sont les sx?
Dysfct de la NE
Dysfct de la 5-HT
Humeur déprimé
Culpabilité
Peur, anxiété
Hostilité, irritabilité
Pk CRF et cortisol sont des cibles potentielles pr une action antidépresseur?
Pcq dépression engendre élévation du cortisol > à haut niveau cortisol est toxique pr neurones > diminution du feedback inhibiteur du cortisol
CRF
Corticotropin-releasing factor
Décris la cascade de rx du stress
hypothalamus sécrète CRF qui va interagir avec glande hypophyse qui sécrète hormone (ACTH) qui va interagir avec glande surrénale qui génère glucocorticoïde (hormone générale d’alerte) qui fait feedback à hypothalamus pr arrêter d’en prod
Dexaméthasone
agoniste du cortisol
Quels sont 2 mécanismes qui sont dysfctnel lorsque dépression?
Défaillance ds la suppression de la réponse au stress en dépression
Décalage hormonale ds le rythme circadien causant des tb du sommeil
Quels interventions visant les tb du sommeil en dépression pouvons-ns faire ?
exposition à lumière induisant changement de phase du rythme de la mélatonine pourrait améliorer sx liés à dépress* saisonnière
photothérapie et prise de médocs améliorant structure du sommeil peuvent avoir des effets bénéfiques sur la dépression majeure
Objectifs antidépresseurs
atteindre un état asymptomatique de rémission et maintenir cet état
Réponse min d’un antidépresseur
réduction min de 50% des sx
Tx dépression
Souvent 2 médocs sont utilisés
Souvent rémission est pas atteinte avec le 1er antidépresseur utilisé
tx peuvent s’échelonner sur pls années et mê durer
indéfiniment
Art de la pharmacothérapie
d’adapter une strat personnalisée en se basant sur les besoins spécifiques du patient concerné
Proportion de rémissions
Slm 1 tiers en rémission après le 1er administrés
2e tx administré, 20% de rémission
3e tx administré, 6-7% de rémission
4e tx administré, 6-7% de rémission et 33% pas en rémission
sx restants après tx dépression
insomnie, fatigue, concentration
Sx - commun après tx dépression
humeur déprimé, idée de suicide
Qu’y arrive-t-il + nb de tx augmente (infructueux)?
+ de risque de rechutes
Tx pharmaco tx quoi?
sx associés à un mécanisme neuronal spécifique
Pk antidépresseurs peuvent ê utilisés pr tx d’autres désordres comme tb anxieux, tb du sommeil, etc.?
sx d’une maladie peuvent ê tx avec un médoc qui est reconnu pr tx les mê sx ds un autre désordre psychiatrique
Mécanismes de fctM de la majo des antidépresseurs?
Inhibition de la recapture du 5-HT
Inhibition de la recapture du 5-HT et de la NE
Stimulation de l’activité de la NE et dopamine
Antagonistes des récepteurs α2 sur les neurones noradrénergiques et sérotoninergiques
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Fluoxetine PROSAC
Sertraline ZOLOFT
Paroxetine PAXIL
Fluvoxamine LUVOX
Citalopram CELEXA
Escitalopram CIPRALEX
Qu’est-ce qui expliqueraient les diff interind ds efficacité et tolérance des ISRS?
Actions pharmaco sec différentes pr ch ISRS
PROSAC ou fluoxetine
Augmente la quant de 5-HT ds les synapses
Act* sur recapture de la NE, mais contribuerait pas à l’act* thérapeutique
Action d’antagoniste des récepteurs 5-HT2c ce qui confère propriétés énergisantes et antifatigues
Inhibiteur des cytochromes
Demi-vie PROSAC ou fluoxetine
Demi-vie longue (4-6 jours)
Fenêtre thérapeutique du PROSAC ou fluoxetine
Fenêtre thérapeutique assez élevée (très sécuritaire = principal avantage)
ZOLOFT ou sertraline
Augmente quant de 5-HT ds les synapses
Action modérée sur recapture de la dopamine, donc effet activateur léger
Propriétés anxiolytiques et antipsychotiques
Demi-vie ZOLOFT ou sertraline
26-32 hr
Fenêtre thérapeutique ZOLOFT ou sertraline
Fenêtre thérapeutique assez élevée (user friendly)
PAXIL ou paroxetine
Augmente quant de 5-HT ds les synapses
Action sur recapture de la NE (la + forte des ISRS)
Action anticholinergique modérée
+ calmant et sédatif que les autres ISRS
Bloque la synthèse de NO
Demi-vie PAXIL ou paroxetine
1 jour
Fenêtre thérapeutique PAXIL ou paroxetine
Fenêtre thérapeutique assez élevée
LUVOX ou fluvoxamine
Augmente la quant de 5-HT ds les synapses
Très sélectif envers la recapture du 5-HT
Utile pr traiter la dépression psychotique
Demi-vie LUVOX ou fluvoxamine
15 heures (demande 2 doses par jour) = désavantage
Fenê thérapeutique LUVOX ou fluvoxamine
Fenê thérapeutique assez élevée
CELEXA et CIPRALEX ou citalopram
Augmente quant de 5-HT ds synapses
Très sélectif envers la recapture du 5-HT
Demi-vie CELEXA et CIPRALEX ou citalopram
36h
Fenê thérapeutique CELEXA et CIPRALEX ou citalopram
Fenê thérapeutique assez élevée (+ facile, 1 des + prescrits de base)
Effets sec pr ISRS
nausées, insomnie, trembleM et dysfct sex
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphine (IRSN)
2 sys ciblés
Augmente dopamine ds cortex préfrontal (triple action)
Pas d’évidence si taux de rémission est meilleur que ISRS comme 1er tx
Autres indications: anxiété et douleur chronique
Effets sec suppl : transpiration, pression artérielle
Inclus : Venlafaxine EFFEXOR et Duloxetine CYMBALTA
Venlafaxine ou EFFEXOR
Augmente quant de 5-HT et norépinéphrine ds synapses
Desvenlafaxine est un métabolite actif de la valenfaxine
Fenêtre thérapeutique Venlafaxine ou EFFEXOR
Fenêtre thérapeutique intermédiaire entre ISRS et les tricycliques
Demi-vie Venlafaxine ou EFFEXOR
4 heures (doit ê pris pls fois par jour)
10 hr pr la desvenlafaxine (si combiné, peut ê pris juste 2x par jour)
Duloxetine ou CYMBALTA
Antidépresseur et anti-douleur
Demi-vie de 12 heures
Syndrome de discontinuation
sx qui peuvent apparaître à la suite de l’arrêt brutal (ou réduction marquée) d’un tx antidépresseur qui a été pris pendant au - 4 semaines
2 à 4 jours après dernière prise d’antidépresseur
Pas une dépendance, pas identique aux sx de sevrage
Perturbat* senso et émotionnelles des acouphènes, hypersensibilité aux sons et lumière, nausées, insomnie, fatigue, sx similaires au tb anxieux (panique), sx similaires au tb dépressif
Prévention Syndrome de discontinuation
diminution progressive de la dose jusqu’à l’arrêt
Sx rebond
réapparition de la maladie soudaine (+ sévère que quand commencer tx)
Autres classes
Bupropion ou WELLBUTRIN:
Trazodone ou DESYREL:
Mirtazapine ou REMERON:
Bupropion ou WELLBUTRIN:
Inhibiteur de la recapture de la dopamine et NE
Aucun effet direct sur le 5-HT
Utile pr patients qui répondent pas aux ISRS ou non tolérants env les ISRS
Adapté pr les sx qui découleraient d’une carence en dopamine
Combinaison avec un ISRS ou IRSN (agent augmentant)
Trazodone ou DESYREL:
Faible ISRS
Antagoniste des récepteurs 5-HT2 et récepteurs alpha 1
Effets sédatifs pcq antagoniste des récepteurs histaminergiques H1
Mirtazapine ou REMERON:
Antagoniste des récepteurs 5-HT2, 5-HT3 et alpha 2
L’effet antagoniste alpha 2 provoquerait augmentat* de la libérat* de norépinéphrine et 5-HT
Effet sédatif, car elle a un effet antagoniste des récepteurs histaminergiques H1
Augmenterait l’appétit
tx de 2ième ligne de la dépress* sévère ou de 1ère ligne s’il y a insomnie ou comorbidité d’anxiété
Mirtazapine ou REMERON:
Agents tricycliques
Bloquent recapture de NE ou recapture de NE et 5-HT
Efficaces, mais pls act* pharmaco indésirables
En surdose: coma, tremblement, arythmie cardiaque (associé au suicide par surdose)
2e ligne de tx contre la dépression
À cause de leurs toxicités, ils étaient prescrits pr une durée limitée (12-18 mois)
Inhibiteurs de la monogamie oxidase
Premiers antidépresseurs ayant démontré une efficacité clinique
Enzyme qui élimine les monoamines
Effets indésirables Inhibiteurs de la monogamie oxidase
hypertens, multiples interact avec d’autres médocs (sérotonine, tricycliques)
Multiples interactions avec des produits alimentaires
Combien de temps doit-on attendre avant de commencer inhibiteur de la monoamine oxidase
5 demi-vie pr pas que les 2 médocs fassent de la synergie
Agomélatine
Agoniste des récepteurs mélatonine
Antagonistes des récepteurs 5-HT2bc
Décalage entre effet clinique et quant de neurotrans ns indique quoi?
Que c’est pas l’augmentation de neurotrans monoamine qui a effet direct sur sx dépression
C’est plutôt quant des récepteurs des monoamines qui seraient impliqué ds effet clinique (diminution la sensibilité des récepteurs qui seraient + corrélé avec apparition effet clinique)
Hypothèse alternative des monoamines ds la dépression et de l’action des ISRS
Monoamine amènera sécrétion BDNF
Cortisol empêcherait prod BDNF
En absence de BDNF, elle déclencherait apoptose (+ grande vulnérabilité à dépression)
Réduction du volume de l’hippocampe chez les sujets dépressifs
Stress chronique affecte structure cerveau
Hippocampe = région responsable de réduire rép au stress
+ épisode dépressif, + devient vulnérable à avoir épisodes dépressifs
Pk dit-on que dépression est une maladie progressive?
+ rechutes, + probabilité de rechutes futures, de dépression chronique et de résistance au tx
Quels risques et bénéfices ont regarde?
Bénéfices reliés au tx (amélioration des sx)
Risques reliés au tx (effets sec, non tolérance du médoc, interact*)
Risques reliés à l’absence de tx (détérioration de la cond, suicide)
Effets des antidépresseurs selon l’age
Chez enf, antidépresseurs sont déconseillés (Risque de cmpt suicidaire accru et/ou cmpts hostiles)
Chez ado, antidépresseurs sont pr les dépressions sévères et persistantes
Pharmacothérapie et psychothérapie
Les 2 ont une efficacité comparable pr les tx des sx de la dépression
La psychothérapie serait sup contre les rechutes (pcq attaque + causes)
Combinaison pharmacothérapie et psychothérapie a efficacité sup comparativeM à psychothérapie seule
Choix de l’antidépresseur
Peu d’évidence sur la supériorité d’une option pharmacologique sur une autre
Pas le lignes directrices claires
Si pas de réponse ou effets sec intolérables, alors il faut changer le médoc
S’il y a réponse partielle, alors on peut augmenter dose ou ajouter un autre médoc
Choix axé sur les sx > approche intuitive, mais basée sur circuits neurologiques et raisonneM neurobio
Étapes pr dét choix de l’antidépresseur
Étape 1: identifier sx vécus par le patient
Étape 2: Cibler les circuits impliqués ds les fct affectées
Identifier les neurotrans impliqués ds la régulation des circuits
Les options pharmacothérapeutiques qui ciblent les mécanismes de neurotransmissions sont choisis pr éliminer les sx un par un.
Si les sx persistent alors un tx ciblant d’autres sys de neurotrans est ajouté ou modifié.
Principes des combos
+ neurotrans ciblé, + bénéfique, + tx bc de sx
Tx en cas d’urgence (ex: idée suicidaire demandant intervention rapide)
Kétamine: antagoniste des récepteurs glutamate NMDA
Benzodiazépines
Lithium
Autres interventions pr dépression
Thérapie électroconvulsive:
-Stimulation magnétique transcranienne:
-Stimulation cérébrale profonde:
Thérapie électroconvulsive:
Très efficace contre la dépression vs placebo
Utilisé si pls antidépresseurs ont échoué ds la réponse (dernier recours)
Action thérapeutique rapide (qq jours)
Mécanisme inconnu
Peut causer des pertes de mémoire
