Pharmacodynamique Flashcards
Quest-ce que c’est la neurotransmission?
Comm entre les neurones
Neurotransmission est à la base de quoi?
Psychopharmaco moderne
À quoi sert la neurotransmission?
Comprendre l’act* des médoc et drogues sur le cerveau
Comprendre les impacts d’une maladie sur le cerveau
Comprendre les conséquences cmptales d’une médication
Prédire le potentiel thérapeutique d’un nouveau composé chimique
Diff entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Cinétique : ce que le corps fait subir au médoc
Dynamique : ce que le médoc fait subir à notre corps
Pharmacodynamique
L’étude des interact* biochimiques et physiologiques entre une molécule pharmaco et son tissu cible qui est responsable des effets (thérapeutiques ou indésirables) de cette molécule.
Strat thérapeutique
Une cible est identifiée. En modifiant l’activité de la cible, on modif la neurotransmiss* donc le fctM des neurones et ultimeM le cmpt
Dendrites
structures réceptives
Dendrites stimulés par quoi?
Diff input
Axone
prolongement principal (pas de protubérance); pas nécessairement + gros que dendrites
Rôle corps ç
intègre diff stimulus et, quand force assez sig, génère courant électrique le long de l’axone
Synapse
structure entre les 2 neurones qui comm ens
Neurone présynaptique
celui qui envoie signal
Neurone postsynaptique
celui qui reçoit signal
Comment agit la tétrodoxine
se lie sur axone et empêche courant électrique de passer/empêche prod nrv (nerfs figés)
deux types de synapses :
Électrique ou chimique
Synapse chimique
Signal transmis via un médiateur chimique nommé neurotrans
Signaux peuvent ê excitateurs ou inhibiteurs
Glutamate
Excitateur
Peut utilisé médoc qui prod signaux excitateurs dans quelle situation
Quand neurones sont hypoactifs
ex: perte de mémoire, manque d’É
GABA
Inhibiteur
Peut utilisé médoc qui prod signaux inhibiteurs ds quelle situation ?
Quand neurones sont hyperactifs
Ex: schizo
Quelle substance peut exciter un cerveau normal
Cocaine > stimulant
Hallucinogènes
Diff type de contact entre neurone
Dendrodentritique : 2 dendrites
Axodendritique : terminaison axonique - dendrite
Axoextracellulaire : terminaison axonique - liquide extraç
Axosomatique : terminaison axonique - corps ç
Axosynaptique : terminaison axonique - terminaison axonique
Axoaxonique : terminaison axonique - axone
Axosécrétrice : terminaison axonique - vaisseau sanguin
Carac d’un neurotrans
Fabriqué par un neurone
Libéré suite à un signal
Induit une activité physiologique sur le neurone cible
Un apport exogène produit le mê effet
Inactivation
Certains neurotrans sont similaires à des médocs
Cerveau peut aussi prod ses propres antidépresseurs, anxiolytiques, antidouleurs et hallucinogènes
Pls médocs ont été découverts avant le neurotrans naturel
Étapes du cycle de vie d’un neurotrans
Dispo des matières premières
Synthèse du neurotrans
Stockage ds les vésicules
Libération ds la synapse
Action sur le neurone post-synaptique
Action sur le neurone pré-synaptique
Mécanisme de recapture (recyclage ou dégradation)
Enzyme de dégradation (intraneuronal ou ds synapse)
Diff neurotrans et hormone
Neurotrans:
-Synthèse ds les neurones uniquement
-Action locale ds la synapse (µm)
Hormone:
-Synthèse ds les neurones et autres ç sécrétrices
-Action locale et lointaine, transporté par le sang
-Peut affecter le fctM du cerveau
Est-il possible pr un mê agent d’avoir un rôle de neurotrans et d’hormone?
Oui ex: norépinéphrine, sérotonine
Familles de neurotrans
Neurotrans classiques
Peptides
Lipide
Gaz
Facteurs neurotrophiques
Neurotrans classiques et rôle
Glutamate (90%)
GABA (9%) > relaxation, sommeil
Acétylcholine > mémoire, concentration, attention
Dopamine > plaisir, récomp, controle mouv
Norépinéphrine > humeur
Sérotonine > humeur
Histamine > éveil
Ex lipide
Cannabinoïdes affecte récepteurs marijuana, grasse
Quel sys est assez répandus ds cerveau
S’y cholinergique, dopaminergiques, noradrénergique et sérotonergique
Peptides
Macromolécules (+ grosse) souvent co-localisés avec des neurotrans classiques
+ localisé à des rég* spécifiques (cible + restreinte et sélective que neurotrans classique)
Ex de peptides
Corticotrophine : stress
Ocytocine : associé à attachement et bien-ê
B-endorphine : opiacé
Substance P : rx de douleur
Ex neurotrans gazeux
Oxyde nitrique (NO)
Oxyde nitrique (NO)
Impliqué ds processus consolidation mémoire, vasodilatation et vertue clamante
Fabriqué par la “nitric oxide synthetase” (NOS)
Il existe 3 versions de la NOS: ds cerveau, c’est la version neuronal qui est présente (nNOS)
NO traverse membranes cellulaires; pas de récepteurs
Pas de stockage ds vésicules > fabricat* sur demande quand c’est nécessaire
Active la synthèse du second messager cGMP
Enzyme
protéine qui permet rx chimique ds cond stable
2 types de rx chimiques des enzymes
Coupure : dégradation
Assemblage : synthèse
Enzyme est un catalyseur, qu’est-ce que ça veut dire?
reste intact à la fin de la rx et redevient dispo pr une autre rx
Synthèse en pls étapes
produit d’un enzyme peut devenir le substrat d’un autre enzyme
Intervention pharmaco possible avec enzyme
Utilisation d’inhibiteurs d’enzyme
Pr empêcher la synthèse de neurotrans
Pr bloquer enzymes de dégrader des neurotrans afin d’en augmenter la dispo en de prolonger leur effets
Inhibiteurs réversibles
enzyme redevient fctnel après que inhibiteur se soit détaché
Inhibiteurs irréversibles
forment un lien covalent, les effets sont permanents (ex: insecticide)
Transporteur
protéine qui permet passage sélectif de molécules à travers membrane ç
Interventions phamarco possible avec les transports
-Inhibition des mécanismes de recapture des neurotrans afin d’en augmenter la dispo en prolongeant leurs effets physiologiques
-Inhibition des transporteurs des précurseurs nécessaires pr la synthèse des neurotrans
-Inhibition des transporteurs pr le stockage des neurotrans ds les vésicules synaptiques
Récepteur
protéine située sur la surface ou à l’int d’une ç qui est le site d’action initial d’une molécule bioactive menant ultimeM à son effet physiologique
Protéine avec une structure tridimensionnelle
Structure dynamique, mobile
Affinité avec un ligand selon la complémentarité de structure et l’attirance électrochimique
Qu’est-ce que la liaison du ligand endogène avec le récepteur provoque?
changeM de conformat* et, par conséquent, un changement de fct
Familles de récepteurs (diff vitesse d’action)
Canaux ioniques ou ionotropiques
Couplés aux Protéines G ou métabotropiques
Intraç
Canaux ioniques ou ionotropiques
Fermé sans neurotrans et s’ouvre quand neurotrans
Action physiologique rapide (en millisec) > effet thérapeutique ds la demi-heure
Modif le potentiel membranaire causant dépolarisat* ou hyperpolarisat* selon les ions qui traversent le canal
Couplés aux Protéines G ou métabotropiques
Lient le GTP (É))
Composés de 3 unités α,β,γ
Quand ligand se lie au récepteur, la port* intraç du récepteur se lie au complexe protéine G et provoque la dissociat* de l’unité α
Unité α interagit avec divers effecteurs
Actions physiologiques + lentes (en sec, min) > action clinique en termes de jours, semaines, mois
Récepteurs intraç
Les récepteurs sont situés à l’int de la ç
Ligands hydrophobes peuvent traverser la membrane ç
Le complexe ligand-récepteur se lie à l’ADN et initie la transcript* d’un gène
Action prolongée, à long terme
Temps requis pr obtenir un effet d’un médoc est un indicateur de quoi?
Son mécanisme d’action
Mécanisme d’action d’un médoc peut prédire quoi?
Temps pr obtenir effet
Famille pharmaco
Neurotrans ont pls récepteurs associés
Est-ce qu’un mê neurotrans peut lier des récepteurs ionotropiques et métabotropiques
Oui
Pk récepteurs ont leur identités propres?
Pcq ch récepteur provient de son propre gène
Variété des rôles tenus par les récepteurs se reflète ds quoi?
Diversité de leur localisation autour de la synapse
Récepteurs orphelines
Récepteurs dont on connait pas de neurotrans endogène
Est-ce que la distribution des récepteurs est homogène ?
Non, ch récepteur ont rég* où sont exprimés
Peut varier selon les cond physio (ex: dispo du neurotrans)
Pk il est + intéressant d’avoir un récepteur localisé à un endroit?
Susceptible d’avoir changeM physio partout où récepteur est donc + intéressant d’avoir cible aussi précise que possible
Interventions pharmaco avec les récepteurs
Agoniste
Antagoniste
Agoniste
se lie au récepteur et induit la réponse ç; remplace le neurotrans endogène
Pertinence des agonistes
neurotrans déficient ou prod à un moindre niveau qui cause pb cmptaux > remplacer neurotrans par agoniste qui va faire même effet prr corriger situation
Antagoniste
se lie au récepteur, mais est incap d’induire la réponse ç. Le but de ces agents est d’empêcher le neurotrans endogène d’exercer son act*.
Pertinence antagoniste
neurones hyperactifs qui sécrète neurotrans qui occasionne pb cmpt > bloquer récepteur pr empêcher neurotrans de faire son action (ralenti neurotransmission)
principales cibles des psychotropes
30% : transporteur (recapture)
30% : protéine G
10% : enzyme (dégradation neurotrans) > pb : - localisé
20% : récepteur canaux ioniques
10% : canal ionique voltage-dépendant (impliqué ds transmission signal)
Caractéristiques d’une cible
Saturable
Réversible
Affinité
Spécificité ou sélectivité
Saturable
Il y a quant limitée de cibles pharmaco, donc médoc atteint une efficacité max.
Cependant, les effets indésirables qui sont pas causés par le récepteur en quest*, peuvent augmenter.
Réversible
tt liaison peut se défaire par elle-mê (except* des insecticides). Un ligand peut ê remplacer par un autre ligand sur un récepteur.
Affinité
cap d’un ligand à se lier à un récepteur
Spécificité ou sélectivité
cap d’un ligand d’interagir avec des types restreints de récepteur
Compétition
Lorsque ds un sys, il y a 2 ou pls ligands qui ont une certaine affinité pr la mê cible.
De quoi dép l’occupation des récepteurs et la proportion?
Affinité (Kd) de ch des ligands impliqués
Concentration de ch des ligands (autour du récepteur)
Quoi faire ds cas overdose fentanyl?
injecter naloxone (antagoniste d’opiacé) qui va prendre place molécules de fentanyl sur les récepteurs
Constante de dissociation Kd (ou Ki)
Établit la force de liaison entre une cible précise et un ligand bien précis
Valeur fixe pr une paire « récepteur-ligand » spécifique
Valeur à ê déterminée expérimentalement in vitro
Kd = [ R ] x [ L ]
[ RL ]
Ligand (L) + Récepteur (R) «-» Récepteur-Ligand (RL)
Concentration en mole/L
Grand Kd
l’affinité est faible, peu de liaisons
+ de L et de R que de liaison entre les 2
Petit Kd
l’affinité est forte, bc de liaisons
+ de liaison que de R et L seul
Kd est concentration de quoi?
de ligand requise pr occuper la moitié des récepteurs présents ds un sys
Kd = [L] - [L] r = proportion de récepteur occupé
r
0 = aucun récepteur occupé
1 = entièreté des récepteurs occupé
Est-ce que le % d’occupation des récepteurs est directement proportionnel à la concentration de ligand?
Non
Quant limié de liaison, donc mê si ajoute ligand, va avoir effet de plateau
Comment dét si médoc est sélectif?
Diff entre Kd (+ petit Kd = meilleure affinité)
Ligand
tt molécules pouvant se lier à un récepteur avec une certaine sélectivité. Cela inclut neurotrans, hormones, principes actifs d’un médoc ou d’une drogue récréative et métabolites
Site actif
port* du récepteur, enzyme ou transporteur qui se lie avec précurseurs et neurotrans
Ligand compétitif
ligand qui interagit directeM avec le site actif. Ainsi, il prend la place du ligand endogène.
Ligand non-compétitif
ligand qui interagit sur une port* autre que le site actif, mais qui modif l’activité de sa cible. Ainsi, les ligands endogènes peuvent encore se lier à la cible. On parle alors allostérie ce qui veut dire autre site.
Quelles sont les 2 actions que les liaisons allostériques peuvent faire?
Stimuler l’activité de la cible (modulateur allostérique positif)
Inhiber l’activité de la cible (modulateur allostérique nég)
2 étapes ds les effets d’un médoc
- Liaison
- Réponse du récepteur (ou autre cible)
Est-ce que la liaison entre un ligand et un récepteur garanti une activité?
Non
Force d’une liaison ligand-récepteur ou affinité dép de quoi?
Structures tridimensionnelles (compatibilité récepteur ligand)
Pôles électrochimiques
Quand faible dose, très peu d’effet, pk?
pcq occupation de notre cible est trop faible pr générer un effet
Atteint un plateau ds l’effet, pk?
l’occupation max des récepteurs (mê si augmente dose, pourra pas avoir effet meilleur que ça)
Quelle dose veut-on pr avoir effet thérapeutique?
dose qui permet d’avoir bon effet, sans trop s’étirer vers la droite
Agoniste partiel
mime les effets d’un agoniste complet, mais avec une réponse + faible
Agoniste partiel quand se retrouve en présence d’un agoniste complet
agoniste partiel entre en compétition avec le neurotrans endogène ou (agoniste vrai) entrainant une diminution de l’effet normal
Pk utilisation agoniste partiel pourrait ê bonne strat thérapeutique?
pr ralentir un mécanisme physiologique sans l’arrêter
Puissance
quant de médoc nécessaire pr obtenir un effet désiré. + dose doit ê élevée, - médoc est puissant
Efficacité
effet max qu’un médoc peut atteindre sur une cible donnée.
Lequel est le plus efficace entre un agoniste partiel et agoniste?
Agoniste
Est-ce qu’un médoc - puissant peut ê autant efficace?
Oui, demande slm une dose + grande
Pr quelles raisons un médoc - puissant peut ê l préféré?
produit - d’effets secondaires ouest - coûteux
Causes des effet sec et toxiques
Extension pharmacologique d’un effet thérapeutique
Les récepteurs ciblés par un médoc se retrouvent ds d’autres régions cérébrales et mê ailleurs ds l’organisme
Un médoc peut cibler, avoir des affinités env pls récepteurs différents
Situation idéal dans courbe dose-réponse
Courbe d’effet thérapeutique en premier, suivi de secondaire et finalement toxique
Situation à éviter ds courbe dose-réponse
Courbe effet sec avant thérapeutique
Diff entre Kd et ED50
Kd : concentrat* dét in vitro qui est indicatrice de l’affinité entre ligand et cible pharmaco
ED50 : dose requise pr générer un effet clinique observable chez 50 % des ind étudiés
TD50
dose générant une toxicité chez 50 % des ind étudiés
LD50
Dose qui tue 50 % des ind étudiés. Indice de toxicité aigue
Fenêtre thérapeutique
Différence entre la dose thérapeutique et la dose toxique
Fenêtre = TD50 - ED50
+ fenêtre est grande, + médoc est …
Sécuritaire
Acceptabilité d’une toxicité dép de quoi?
Sévérité de la maladie traitée
dispo de tx alternatifs
Qu’est-ce qu’on considère ds l’acceptabilité d’une toxicité?
coût-bénéfice:
Améliorations thérapeutiques
Désagréments des effets secondaires
Antagoniste chimique
lorsqu’un médoc se lie avec un autre médoc (ou drogue ou poison) pr en empêcher l’action
Antagoniste physiologique
molécule qui empêche l’act* physio d’une autre molécule via des cibles et mécanismes différents
Est-ce que les récepteurs sont des structures permanents?
Non, Ils ont un cycle de vie où ils sont fabriqués, en fct et éliminés.
Modifications à long terme des récepteurs
Hypersensibilisation/Up-régulation : augmentation du nombre de récepteur
Désensibilisation/Down régulation : diminution du nombre de récepteur
Causes up-régulation
manque de neurotrans
prise chronique d’un antagoniste
Cause down régulation
excès de neurotranss (drogue récréative)
prise chronique d’un agoniste
Interactions entre les médocs
Influence d’un 1er produit (médoc, produit nat ou alimentaire) sur effets d’un 2e médoc
Augmentation (effets thérapeutiques ou toxiques)
Addition 1 + 1 = 2
Potentiation 1 + 1 ˃ 2
Diminution
Interactions pharmacodynamiques:
2 agonistes ont des actions opp
Synergie de 2 mécanismes physiologiques
Interactions pharmacocinétiques:
Lorsqu’un produit altère absorpt, distribut métabolisme et éliminat* d’un autre médoc
Toxicité sérotonergique:
Hyperthermie
Convulsion
Coma
Complications cardio-vasculaires
