Tumörer Flashcards
Vad är neoplasm?
Abnormal massa av vävnad där dess tillväxt överskrider och är okordinerad med tillväxten i den vanliga vävnaden, plus att den fortsätter även efter att stimuli som startat tillväxten tagits bort.
Vad karaktäriserar en benigan tumör?
- tumörcellerna liknar ursprungsvävnaden.
- växer långsamt
- välavgränsade av ett BM
- oftast omgiven av en rand av hoppressad bindväv = kapsel.
- håller sig lokalt
- suffix: -oma
EX: adenom, papillom
Vad karaktäriserar en malign tumör?
- tumörcellerna är dåligt eller inte alls differentierade, dvs anaplastiska. Kan uppvisa pelomarfism, mörkt färgade kärnor, gigantiska celler mm.
- snabb tillväxthastighet
- respekterar inte anatomiska avgränsningar (BM) eller kontaktinhibering, dvs fortsätter dela sig trots att det inte finns plats.
- dåligt begränsad
- lokalt invasiv och metastasbildande.
- progressiv infiltration och destruktion av omgivande vävnad
Vilka egenskaper har en tumör?
- ONKOGENER - DOMINANT
En muterad eller överuttryckt proto-onkogen. Proto-onkogener är normala cellulära gener som kodar för produkter som promotor cellproliferation. summa summarum kommer onkogener leda till malign celltransformation. Vad finns det då för olika onkogener?
*Tillväxtfaktorer. EX: PDGF eller Hepatocyt-GF
*Tillväxtfaktorreceptorer. EX: EGF-receptor (tyrosinkinas-receptor, stimulering av tillväxt av epidermala celler) eller HGF-receptor. Vid mutation får receptorn en “gå-signal” utan att behöva aktiveras.
*Cytoplasmiska signalöverföringsproteiner. EX: RAS, BRAF och PI3K. Familjen RAS är den onkogen som oftast är muterad i humana tumörer.
*Transkriptionsfaktorer i cellkärnan. EX: Myc.
spelar roll vid genexpression-kontroll. CDK och CDK-inhibitorer.
2. TILLVÄXTHÄMMANDE TUMÖRSUPPRESORGENER. RECESSIVT gener som motverkar tumörutveckling eller hindrar progressiva växten hos en potentiellt malign cell. när dessa gener muterad eller inaktivares så finns ingen broms i cellcykeln. EXEMPEL: - Rb-genen - p-53-genen - TGF-beta - APC-genen
- BORTFALL AV DNA-REPARATIONSGENER.
sk. “care takers”.
bortfall av en enda korrekturläsningssystem främjar cancerutveckling. p-53 kan också räknas till denna grupp eftersom att den i vissa fall sätter igång DNA-reparation istället för apoptosprogram.
Vad har RAS för funktion?
RAS är den vanligaste proto-onkogenen i mänskliga tumörer. tillhör familjen av små G-proteiner som binder Guanosin-nukleotider. RAS är inaktivt när bunden till GDP, vid stimulering på cell av EGF eller PDGF så byts GDP till GTP, konformationsförändring sker och vi får ett aktivt RAS, nu kan hydrolys ske!!
aktiverat RAS stimulerar downstream regulatorer av proliferatino via två distinkta vägar. längs vägen finns “second messangers” som även de kan muterad, tex BRAF. även mutationer i P13K/AKT-vägen förekommer i hög frekvens hos en del tumörtyper.
vanligtvis är det en punktmutation som är orsaken till kontinuerlig proliferation, äger rum i GTP-bidningsite eller enzymatisk region. SUMMERING: störd GTP-hydrolys vilket gör att RAS inte kan inaktivares utan förblir aktiv, celler tvingas då att dela sig ständigt.
Vad är TGF-beta?
I de flesta normala epiteliala, endoteliala och hematopoetiska celler är TGF-beta en kraftfull proliferationsinhibitor.
Vad har p-53 för funktion?
Blockerar cellcykeln genom uppreglering av p-21. Kan även utlösa apoptosprogram genom att uppreglera pro-apoptotiska proteiner så som bas och bak. p-21 hindrar fosforylering av Rb.
För en individ som är hetrozygor för p53-genen så kan den friska allelen försvinna/gå förlorad under celldelning, sk non-disjunction.
Vad har APC-genen för funktion?
En anti-proliferativ funktion. Reglerar förstörelsen av B-catenin.
Varför kallar man nedärvningsmönstret för “dominant” när anlaget för tumörsupressorgener är recessivt?
För att om man föds med en muterad allel så är risken stor att du drar på dig en mutation i den andra också under din livstid. Så en ärvd allel + exponering för miljöfaktorer så som strålning, rökning etc = dominant nedärvning, isch. Man brukar tala om en FIRST O SECOND HIT. –> loss of heterozygosity.
Vilka är “Hallmarks of cancer” och vad innebär det?
Det som gör cancercell till en cancercell.
- upprätthålla proliferativ signalering
- undvika/nedreglera tillväxtsuppresorgener
- motståndskraft mot celldöd
- möjliggöra replikativ odödlighet
- inducera av angiogenes.
- aktivering av invasion och metastas
ju mer vi lär oss om cancer desto fler hallmarks (måltavlor för LM) tillkommer:
- reprogrammering av energimetabolism (aerobisk glykolys-inhibering)
- undvikande av immunsystemet
- genomisk instabilitet och mutation (PARP)
- tumör-promoting-inflammation
Vilka epigenetiska förändringar ses vid cancer?
HYPERMETYLERING av DNA: silencing av tumörsuppressoergen. Sker vanligtvis endast på en av allélerna.
EX på gen som är hypermetylerad vi flera cancersorter:
CDKN2A –> i komplex locus som kodar för två gener p14 och p16, dessa förbättrar p51 och Rb:s aktivitet.
GLOBAL FÖRÄNDRING:
utöver hypermetylering ses abnormitet vad gäller metyleringsmönster, både hyper och hypo. även förändring i histon och deras utplacering.
Det tar 20-30 år innan lungcancer uppträder, varför tar det så lång tid?
Cancer är en flerstegs-process. Den initiala exponeringen sker tidigt och kanske endast träffar en enskild cell. Mutationen kan påverka på olika sätt eller inte alls om skada repareras.
Om en mutation gynnar celltillväxt –> cellen kommer att profilera bättre än sina cellkompisar som saknar denna. mutation. –> vi kommer få fler av den muterade cellen. med ökad celldelningshastighet så ökar också risken för att cellen ska dra på sig fler mutationer, kanske ytterligare en som gynnar celltillväxt. till slut har vi en cellanhopning med muterade celler som växer snabbt, uppkomst av tex en knöl. tillslut ändras arvsanlag så att cellen växer in i blodkärl.
Det tar 20-30 år innan lungcancer uppträder, varför tar det så lång tid?
Cancer är en flerstegs-process. Den initiala exponeringen sker tidigt och kanske endast träffar en enskild cell. Mutationen kan påverka på olika sätt eller inte alls om skada repareras.
Om en mutation gynnar celltillväxt –> cellen kommer att profilera bättre än sina cellkompisar som saknar denna. mutation. –> vi kommer få fler av den muterade cellen. med ökad celldelningshastighet så ökar också risken för att cellen ska dra på sig fler mutationer, kanske ytterligare en som gynnar celltillväxt. till slut har vi en cellanhopning med muterade celler som växer snabbt, uppkomst av tex en knöl. tillslut ändras arvsanlag så att cellen växer in i blodkärl.
STEGEN (10-40 år):
- normal cell
- initierad cell
- preneoplastisk skada
- malign tumör
- klinisk cancer
Vad är carcinogenas och vilka delar består den av?
“processen till att utveckla cancer”
kemikalier som orsakar initiering av carcinogenas kan klassificeras i två kategorier.
- direktverkande
*kräver ingen metabolism konvertering för att bli carcinogen. LÄS MER I VIT BOK
- indirektverkande
*kräver endogen metabol konvertering för att bli aktiva carcinogener. potenta. EX: bensopyren: skapas under hög temp, konsumtion av tobak. men ju högre temp desto mindre toxiska metaboliter finns kvar pga upphettning.
*de flesta kända carcinogener är metaboliserade av CYP-450. gener som kodar för denna enzymfailj är polymorfa och därför kan enzymaktiviteten variera. dessa enzym är essentiella vid aktivering av pro-carcinogener.
DEN ELEKTROFILA INTERMEDIÄREN KAN NU ANGRIPA DNA (NUKELOFILEN) –> PERMANENT DENA-SKADA.
- INITIATIONS-FAS
- cell exponeras för en tillräcklig mängd carncinogen-agenter och blir potentiellt kapabel att bli en tumörcell. leder till permanent skada, snabb process, irreversibel och cellen har minne. När cancerprocessen väl är initierad fortgår den med Darwins selektion där de celler som är bäst anpassade överlever och delar sig/sprider sig. - PROMOTIONS-FAS
- exponering för sk. promotorer kan inducera tumörcellen att gå från initierad cell till prolifierande, men själva är de non-tumörogenic.
Vad innebär mikrobiell carcinogenes?
onkogenetiskt RNA-virus
- HTLV-1
- HPV
- EBV
Vilka cellulära händelser kan aktivera en proto-onkogen?
Blir då till en onkogen eftersom att den överuttryck eller på annat sätt blir hyperaktiv.
kan ske på fönande sätt:
- TRANSLOKATION:
ny promotor = normalt tillväxtstimulerande protein i överskott. - GENAMPLIFIKATION:
duplicering av samma gen= normalt tillväxtstimulerande protein i överskott. - PUNKTMUTATION:
inom elementet: normalt tillväxtstimulerande protein i överskott.
inom samma gen: hyperaktiva eller ej nedbrytbart protein.
Vad händer om cellerna producerar mycket Myc?
Det bildas ett Myc-max-komplex istället för ett max-max som finns i normala fall. myc-max binder till DNA och kommer öka transkriptionsaktiviteten. Om vi istället har mkt Mad så bildas ett komplex som istället minskar transkriptionen.
Ökning i Myc beror på en translokation av c-myc => hög aktivitet.
På vilket sätt kommer p54 att bromsa cancerutveckling?
ATM och ATR är sensorproteiner som känner av hur cellen mår och kommer att fosforylera p53, som i normalt fall finns i väldigt låg koncentration i cellen. men när sensorproteiner känner av stress tex i form av hypoxi eller cellskada så kommer fosforyleringen att ske och p53 bryts inte ner. istället sker uppreglering av transkription för p21 och proapoptotiska proteiner.
Varför drabbas olika populationer av olika typer av cancer?
Beror på vilka miljöfaktorer hen utsätts för. om man flyttar till andra sidan jorden så gäller andra riskfaktorer. efter två generationer har då dina barnbarn samma risk att drabbas av en specifik cancertyp som resten av populationen där ni nu är bosatta.
Vad finns det för kategorisering inom maligna tumörer?
- mesenkymala (-sarkom): fibro-, condro-, ostro-
- epiteliala (-carcinom): ursprung från de tre groddbladen.
tex Aden-, skivepitel-. - hematopoetiska: leukemi och lymfom.
- neuroektodermala tumörer: glim, astrocytom, svårare gränsdragning mellan malign och bening. har annorlunda spridningsvägar, lokalisation kan se svåra komplikationer.
Vad är ett teratom?
flera olika celltyper i samma tumör, uppkommer från totipotenta celler.
Vad innebär Carcinom in situ?
malign förändring som ännu inte spridit sig, dvs fortfarande avgränsad, dvs bevarat BM. kan vara förstadium till invasivt carcinom.
Beskriv kortfattat tumörprogressionen.
normal växt hyperplasi metaplasi dysplasi in situ cancer, respekterar BM-avgrännsningen invasiv cancer, penetration av BM metastas *alla steg behöver inte ske i alla tumörtyper.
Vad är definitionen för invasiv cancer i colon?
epiteliala celler som tagit sig ner i submucosan.
Vilka tre mekanismer ger upphov till colon-rectal-cancer?
*kromosomal (sporadisk) 95%
EX: muterat APC, KRAS, SMAD4, TP53,MMR.
*ärftlig
EX: lynch syndrom, nedärvd defekt allel vilket kraftigt ökar risken för cancer. detta syndrom kan utredas aha immunohistokmi-analys.
*epigenetisk
EX: hypermetylering som vid BRAF-mutation så att MLH1 ej kommer att uttryckas.
Hur sker metastasering?
för det första är metastas bevis på att det är en malign tumör.
- tumörcellen lossnar från sina grannceller pga en mutation som nedreglerar E-caderin, dvs en cell-cell-adhesion-molekyl som bildar ett celltäcke.
- tumörcellen rör sig framåt tackvare omformatering av cytoskelettet.
3 För att passera BM-barriäern och ta sig ut i blodet krävs destruktion av ECM av både tumör- och stromaceller som sekreterarn proteolytiska enzymer, digestionsenzyemr (MMP). - tumörcellen sätter sig på ny ECM som modifieras mha proteser. Under processen kommer tumörcellen att ta bort apoptossignaler.
- Migration! tumörcellen uttrycker själv cytokiner, autokrint. HOMING.
- Tumörcellen tar sig till ny vävnad, ju längre ifrån primärtumör desto svårare kommer det vara att anpassa sig till miljö eftersom att den kommer vara så annorlunda.
