Farmakologi Flashcards
Vad kan vara orsaken till att effekten av ett LM uteblir?
- bristande patientcompliance
- för låg dos, som i sin tur kan bero på ultrasnabb metabolism
Hur fungerar en B1-selektiv antagonist?
Selektivitet uppnås inom ett visst koncentrationsintervall. Detta innebär att dosen ska ge effekt på B1 (hämmande) samtidigt som B2 inte sak påverkas.
antagonister har affinitet till receptorn men ingen eller låg efficacy.
Om T1/2 är ca 12h, när bör LM sättas ut inför operation?
4-5 T1/2, dvs minst 48h innan ingreppet.
Hur kan vi tillföra ett LM?
- per oralt
- buccalt
- sublingualt
- nasalt, kan både ge lokal och systemisk effekt ibland
- rektalt
- injektion, tex intravenöst, arteriellt
- lokalbehandling, tex hud, hörselgångar, vagina, ögat eller hårbotten
Vad finns det för typ er av systemisk behandling?
ENTERALT:
intas per oralt eller per rectum.
upptag via tarmen och ut till hela kroppen
PARENTERALT
för de LM som vi inte vill ska metaboliseras i levern innan de haft sin verkan. dessa LM tas därför INTE upp via tarmen. istället intravenös injektion, nässpray eller LM-plåster. PLUS ATT: munslemhinnan och nedre delen av rectum har inte drängar till Vena protae och därför är även resorbiletter och stolpiller exempel på LM som transporteras till verkingsställe utan att först gå via levern.
Vad innebär begreppet distributionsvolym?
Beskriver förhållandet mellan mängden LM i plasma och mängden LM i andra vävnader. En substans med hög distribution och bindning utanför plasmarummet kommer också att få ett högt värde för distributionsvolymen.
Vad är lämpligt doseringsintervall om T1/2 är 35-40h?
Eftersom att halveringstiden är längre än ett dygn så räcker det att dosera en gång per dygn, vilket också brukar vara lättast att komma ihåg.
När är det tidigast lämpligt att utvärdera effekten av en insatt amlodipinbehandling? T1/2 = 35-40h
efter 4-5 halveringstider har vi nått steady State och kan utvärdera effekten. dvs 140-200h, dvs 6-8 dygn. alltså kan effekten tidigast utvärdera efter en vecka.
Varför fås dessa biverkningar av Amlodipin?
- yrsel
- huvudvärk
- hjärtklappning
- vallningar
- ankelsvullnad
det är en klaciumflödeshämmare.
–> relaxation av glattmuskulatur i kärlväggen, en kärldilatation!
detta kan leda till huvudvärk pga dilatation av cerebrala kärl, ankelsvullnad och hypotoni pga dilatation av perifera kärl.
Om endast 10% av modersubstansen och 60% av de inaktiva metaboliterna utsöndras via urin, måste jag justera dosen till en patient med ger på 50 ml/min?
nej.
Om Vd är 2,9 l/kg, vad blir då distributionsvolymen om personen väger 70 kg?
2,9*70 = ca 200 liter, dvs en hög distributionsvolym.
Vilka LM tenderar att fördela sig mer i vävnaden? fettlösliga eller vattenlöslig?
fettlösliga
Vilken är den minst möjliga distributionsvolymen?
ca 7 liter, vilket motsvarar 0,1 l/kg.
detta pga ca 60% av albuminet finns extracellulärt, dvs utanför blodsbanden, och de flesta LM binder till albumin.
Vad kallas de proteiner som LM binder till i vävnaden?
vävnadsprotein
Vad har Warfarin för distributionsvolym?
10 liter
Vad beror distributionsvolymen på och vad är det för ngt`?
- proteinbinding
- membrantrasnportörer
- vävnadsbindning
Teoretisk, ej anatomisk formel. Man måste tänka att allt är jämt fördelat i hela kroppen, blod och vävnad, därför kan man inte använda detta värde som anatomisk volym.
Om man hittar en liten mängd så förstår man att volymen måste vara VÄLDIGT stor för att hela dosen ska få plats. Tex behövs hela 1500 L för att distribuera ut. Vilket ger en LÄNGRE halveringstid.
Hur påverkas ett LM med hög distributionsvolym samt en hög proteinbindning av hemodialysbehandling?
påverkas mkt lite, därför att:
- LM är väl utspritt i hela kroppen, dvs inte bara i blodet där dialysen verkar.
- vid hög protienbindning finns endast en liten del av LM fritt i plasman, det är endast den fria mängden som dialysen kan verka på, dvs väldigt lite del av preparatet.
högre proteinbindning leder till minskad LM-konc.
Hur påverkas ett LM vars modersubstans samt metabolit båda är aktiva, av ett enzymaktiviteten minskar?
eftersom att LM är aktiv i bägge former så kommer detta inte ha någon effekt. vi behöver alltså INTE dosjustera.
Vad är xenobiotika?
en kemikalie som återfinns i en organism, men som normalt sätt inte produceras eller förväntas finnas i organismen.
Vad är biotransformation?
Kemisk modifiering av en organism på en kemisk förening.
Varför och hur metaboliseras LM? Vad är målet?
Målet är att göra ämnet/substansen mindre toxisk och mer vattenlösliga för utsöndring.
Vad har en metabolit för karakteristika?
oftast kortare halveringstid. så om metaboliten är den form som är aktiv så varar effekten kortare.
metaboliten har ingen eller åtminstone mindre farmakologisk effekt är modersubstansen.
Var finns cyp450 och vad gör det? egenskaper
finns i ER. högst konc i levern men finns även i tramväggen, njurar och lungor. anledning till att de finns i dessa organ är för att det är här som kroppen stöter på LM först!
är ett mixed function oxygenas, dvs har flera funktioner:
- hydroxtlering (Addition av OH-grupp)
- dealkylering (borttag av kolkedja)
stor grupp enzymer innehållande en hemgrupp som kanaliserar reaktioner i levern.
Arbetar i samverkan med NADPH-reduktas.
Vad sker vid brist på CYP2D6?
CYP2-familj
CYP2D-Sybfamilj
CYP2D6 - enskilt enzym
ingen effekt alls av Kodein.
Vilken funktion har plasma-esteraser?
i plasma finns många estraser. i många fall är det smart att använda ett LM som metaboliseras av esteraser eftersom att de finns överallt vilket gör att LM får snabb verkan + blir lätt att kontrollera.
Vilka naturLM kommer att inducera resp. inhibera CYP3A4?
- johannesört inducerar
- grapefruit hämmar
Vilka är de tre vanligaste konjugeringsreaktionerna?
- UDP glukoronid transferas (konjugerar en glukosmokelyl)
- sulfotransferas (konjugerar en sulfat)
- Glutation-S-transferas (konjugerar en glutationmolekyl)
- OBS! varje reaktion har specifik co-faktor
Är konsumerade molekyler inaktiva eller aktiva?
oftast inaktiva. anledningen till att konjugaten nästan alltid är inaktia är för att molekylen som adderas oftast är STOR.
med undantag för morfin-6-glukoronid som har bättre smärtstillande effekt än morfin.
Varför måste vi öka LM-dos i slutet på graviditeten?
induktion av enzym, ökad enzymaktivitet.
Beskriv farmakogenetikens roll vid dosering/val av LM
- identifiera responders vs. non-responders
- optimera doser
- undvika biverkningar
inan man sätter in blodförtunnande så är det bra att göra farmakogenetiska tester för att se vilka enzymer som är funktionella, detta kan avgöra typ av LM + i vilken mängd.
Patienter kan delas in i 4 grupper beroende på genetiska varianter i LM-metaboliserande enzymer, vilka?
- poor metabolizers - homozygot för stoppkodon.
- intermediate metabolizers- hetrozygot för stoppkodon
- extensive metabolizers - normal aktivitet
- ultrarapid metabolizers - genduplikationer.
Vad innebär desensitering av receptormedierade effekter?
- minskat antal receptorer, pga internalisering av receptorer eller minskad nysyntes.
- förändring av receptormolekylen, dvs ändrad affinitet för ligand.
- förändring av kopplingsmolekylen
Vad är skillnaden på tolerans och desentisitering?
desensitering utvecklas inom loppet av ett fåtal minuter som en direkt följd av receptoraktivering medan tolerans beskriver ett mer gradvist minskat svar över tidsförloppet, timmar-dagar-
många mekanismer kan ligga bakom dessa fenomen, konformationsförändring som tex gör att agonisten kan binda in men inte öppna jonkanalen.
Vad har en agonist för olika egenskaper, det som varierar mellan olika LM?
AFFINITET
SELEKTIVITET
- Affiniteten avgör hur bra liganden binder till olika receptorer.
RECEPTORRESERV
de flesta Lm kan utlösa maximal effekt långt innan alla receptorer är uppbundna, det beror på en reserv, alltså ett överskott.
POTENS
ett mått på hur mkt LM som behövs för att uppnå en viss effekt
OCKUPANS
andel av totala antalet receptorer som ligand har bundit till.
EFFICACY
hur kraftfull är LM-effekten?
Vad är EC50 och vad används det till?
Den konc. av ett ML som ger 50% av maximal effekt. anger aha hur potent drogen är, ju mindre konc. desto mer potent.
- används för att jmf agonisters potens.
vad är en fullständig resp. partiell agonist?
ett Lm som kräver låg ockupans för att ge fmaximal effekt = FULLSTÄNDIG
ett LM som trots 100% ockupans inte når upp till mer än 40% effekt.
Vad är en invers agonist?
binder till ligandOberoende-receptorer och istället för att aktivera så stabiliserar den inaktiva form och eliminerar dess basala aktivitet.
Hur karaktäriserar man antagonister? och när vill man använda sig av den en eller andra?
komparativa och icke-kompetativa.
Hur ser formel ut för biotillgänglighet?
Anges som % av iv dos, i ex. AUCpo/AUCiv=% biotillgänglighet.
Vad innebär egeneffekt?
……
Redogör för faktorer som påverkar upptag av LM från tarmen:
• LM-faktorer:
- Löslighet - Partikelstrl - Saltform - Joniseringsform - Beredningsform (tex kapsel) - Drugstability i GI
• Värd-faktorer - Transportprocesser - Magtömning - Tarmrörelser - Blodflödet till GI Mat
Ge en detaljerad beskrivning hur B-2-agonist medierar sin relaxerande effekt på glatta muskelceller i luftvägarna.
Den aktiverade β2 adrenerga receptorn kopplas till ett stimulerande GVprotein på ”adenyl(yl/at) cyclase”. Detta enzym producerar den viktiga second messenger molekylen cykliskt adenosin monofostfat (cAMP). I lungan kommer sedan cAMP , främst genom sin verka på protein kinas A (PKA) att minska koncentrationen av Ca2+i cellen (minskad frisättning av Ca2+från och ökat återupptag till det endoplasmatiska retiklet) och göra MLCK mindre aktivt genom att fosforylera detta. Dessutom kommer β2 agonisten att leda till öppnande av Ca 2+Vaktiverade K+ kanaler med stor konduktans och därmed verka för hyperpolarisation av den glatta muskelcellen vilket motverkar Ca2+ inflöde från spänningskänsliga Ca2+ kanaler. Kombinationen av en minskad mängd intracellulärt Ca2+, hyperpolarisation och en nedreglerad aktivitet hos MLCK leder till relaxation av den glatta muskelcellen och bronkdilatation!!!!!!!!!!
Vad är skillnaden på kinas och G-proteinkopplade receptorer?
*Skillnad signalvägar
Exempel G-proteinreceptor till glykogennedbrytning vid stressituation
1. Noradrenalin binder till GPCRer
2. Aktiverar adenylatcyklas
3. Förhöjt cAMP
4. Aktivering av PKA
5. Direkta effekter på glykogennedbrytning
Exempel kinasreceptor till glykogennedbrytning via tillväxtfaktorer
- EGF binder till EGFR
- Aktiverar RAS
- MAP kinas
- Dessa vägar leder till ökad transkription och ökad proteinsyntes
- Icke-direkta effekt på glykogennedbrytning
Skillnaden i kinetik beror ju på att GPCRer i detta fall direkt stimulerar enzymatisk aktivitet och glykogennedbrytnining (inom tidsintervallet minuter), medan tillväxtfaktorer stimulerar transkription och translation (processer som leder till förändrad fenotyp över många timmar)
G-protein = snabbt
Kinasreceptor = långsam
Vilka begrepp finns med i plasmakoncentrationskurvan och var?
Fas 1 = T0 (laggtime)
Direkt efter administrering är plasmakoncentrationen av läkemedlet noll eftersom läkemedlet fortfarande ligger i magsäcken
Fas 2 = Absorptionsfas
Under fas 2 när läkemedlet hamnar i tarmen går plasmakoncentrationen snabbt upp
Fas 3 = C-max
Den högsta koncentration som kan mätas i kurvan
Efter en stund är det mesta av läkemedlet absorberat, och i det ögonblick som eliminationen är större än absorptionen så börjar kurvan sjunka igen
Fas 4 = Eliminationsfas:
Brant kurva = distribution
Den branta delen (första delen) av den nedåtgående kurvan är distributionsfasen, då LM sprids ut i kroppen.
Plan kurva = enbart elimination
Den plana delen (andra delen) av den nedåtgående kurvan är eliminationen
Vad innebär halveringstid och när är ett LM eliminerat från kroppen?
Halveringstid: Läkemedelskoncentrationen i blodet sjunker till hälften av sin C-maxkoncentration under en viss tid (exempelvis 2h om vi har paracetamol).
Eftersom det alltid är samma andel av läkemedlet som försvinner brukar man säga att efter fem halveringstider är läkemedlet i princip borta (3% kvar av C-max) Procentexempel paracetamol Efter halveringstid 1 (efter 2 timmar) 50% kvar av c-max Efter halveringstid 2 (efter 4 timmar) 25% kvar av c-max Efter halveringstid 3 (efter 6 timmar) 12,5% kvar av c-max
Det finns olika typer av biverkningar, Typ A och B, vad innebär de olika och vilken åtgärd görs?
TYP-A: farmakologiska effekter. förväntas hos alla, oftast dosberoende.
TYP-B: idoiosynkratiska effekter
Ffa allergiska reaktioner, behöver inte bero på dos. oftast allvarliga och oförutsägbara.
VAD GÖR VI ÅT EN TYP A-BIVERKING?
- Dosändring - Om man får en biverkning som att tex kräkas så vill man ju inte ändra dosering utan helst ta bort läkemedlet, det är en natrulig tanke, men man gör sig själv en otjänst. Man spar tid på att bara prova en annan dos. För risken med att sätta in ett annat läkemedel är att du får biverkningar av det också, bättre att prova sig fram med ett läkemedel så länge det inte ger en typ-B-biverkning. - Detta kan man slippa helt om man kan sin farmakokinetik.
VAD GÖR VI ÅT EN TYP-B-BIVERKNING?
Tar bort, byter läkemedel
Vad innebär försiktighetsprincipen?
Toxikologi
FÖRSIKTIGHETSPRINCIPEN:
Ämnen man inte vet vad det är för ngt ska man behandla som ngt farligt.
När man testar ett ämne testar man dem var för sig, vad är nackdelen med det?
därför vet vi inte hur kroppen reagerar på en kombination av flera ämnen, synergieffekt.
Vad är pollution?
Pollution: alla föreningar som skulle kunna inverka negativt på hälsan
Vad händer om vi får en minskad första-passage-metabolism? tex pga levercirros då mindre blod kommer att passera via levern.
Vi får en ökad biotillgänlighet.
Vad händer med dosintervallet hos en stor/överviktig person?
Eftersom att distributionsvolymen blir större så kommer halveringstider att förlängas. då kan vi öka dosintervallet.
Ge exempel på några nukleofiler
NH2- amingrupp
SH - tiolgrupp
OH -
Hur fungerar rökavvänjning
ENDOGENA substanser är oftast fullständig agonister, vilket innebär att de ger full effekt. Vid rökavvänjning ges en partiell agonist, för att inte få så kraftfulla avvänjningssymtom.
Vad avgör dos?
- clearence
- genetik
- ej kroppsvikt (finns inte med i formeln för C)
Vad bestämmer dosintervall?
T1/2 = Vd/clearence
Vd beror i sin tur på kg.
Vad bestämmer effekt-duration?
halveringstid och dos.
Vad bestämmer effekt-start?
absorptionshastighet och magsäckstömning.
Vad har bakterier för roll i det enterohepatiska kretsloppet?
bakterier innehåller enzymer som ser till att ta bort konjugeringen så att substrat kan återupptas istället för att åka ut som feces.
Hur kan distributionsvolymen vara så stor?
den kan vara tex 1500 L. man måste tänka på att detta inte är ett anatomiskt mått utan speglar bara spridningen i kroppen, om mkt finns i plasma eller om det spridit sig ut i vävnaden. Om distributionsvolymen är hög så kan det innebära att mkt av substratet finns utanför plasman, dock finns det andra faktorer som också spelar roll, tex membrantransportörer.
Vilken typ av agonist påverkas mest av desensitesering?
Partiell kommer påverkas mer än fulla, fulla har nämligen stor receptorreserv.
Hur fungerar en irreversibel antagonist?
Binder in och gör så att vi inte kan få full effekt. påverkar agonistens förmåga att inducera full effekt.
Generella principer för hur LM-agonist verkar:
- Direkt på jonkanal
- Transduktionsmekanism: enzymaktivering/inhibering
- Jonkanalmodulering
DNA-transkription
G-protein-kopplad receptor, lite segare svar, hur är mekanismen?
Agonist binder in och receptorproteinet ändrar sin konformation –> GDP ersätts med GTP. Beta-gamma-enheten och alfa-enheten separeras.
Beta-gamma-enheten kan utöva egen funktion förutom att stabilisera alfa.
Alfaenheten aktiverar sina targets när den binder till GTP.
Så länge GTP är bundet till Alfa-enheten så utför den sin effekt, så hur avslutas funktionen/stängs av??
- Vi vill ha GDP bundet istället för GTP, för då kommer alfa binda till betagamma igen.
Gs= stimulerar adenylatcyklas Gi= hämmar adenylatcyklas Gq= påverkar fosfolipas C, istället för adenylatcyklas.
Vilken typ av agonist vill vi ge till en patient med obstruktiv lungssjukdom?
- vill inte ha effekt på hjärtat, därför ger vi ett selektivt läkemedel. Man kan dock fortfarande få en viss effekt på pulsen. selektivitet är inom en viss koncentrations-intervall.
Väldigt viktigt kliniskt, att man vet hur de olika drogerna verkar.
Vad är ED50?
ED50= den dos då 50 av individerna som man testar drogen på uppnår en viss respons.
Vad ger en partiell agonist för respons?
sub-maximalt respons (vid full respons)
Varför ges inte antagonistbehandling lika ofta?
Om man blockerar en receptor under längre tid så kommer ett känsligare system att utvecklas, alltså fler receptorer kommer tillkomma för att kompensera för blockeringarna. Dessa finns kvar när behandling med antagonist avslutas…..
Vilka faser finns i klinisk LM-prövning?
- biokemisk, in vitro fas
- djurfarmakologisk, in vivo-fas
- djurtoxikologisk fas
- human fas; 4 kliniska faser
Hur ser de fyra kliniska faserna ut?
FAS 1: görs på ett begrännsat antal friska frivilliga försökspersoner, OBS: first introduction to man! Utredning av tolerans för LM, farmakokinetik. Tid-effekt och dos-effekt relationer om möjligt.
FAS 2: görs på ett begrännsat antal patienter, i övrigt friska, terapuetiskt fönster, biverkningar
FAS 3: görs på utvidgat antal patienter, MULTICENTER, mer defenitivt terapuetiskt fönster. Biverknigsfrekvsen och mönster.
FAS 4: patienter efter registrering, stora patientmaterial, långa behandlingstider ovanliga biverkningar och nya indikationer.
