F8 Farmakodynamik Flashcards by Greta Bobeck

Vad är farmakodynamik?

Det läkemedel gör med kroppen

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Läkemedel agerar på targets, vilka olika targets finns?

Receptorer

Jonkanaler

Transportproteiner

Enzymer

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Vilka olika receptorer finns?

G-protein-kopplade receptorer

Kinas-kopplade receptorer

Kärnreceptorer

Ligand-styrda jonkanaler

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Vilka olika jonkanaler finns?

Ligand-styrda kanaler
Öppnas efter bindning av agonist

Spänningsstyrda kanaler
Styrs av förändringar i membranpotential

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Vilka olika sätt kan man påverka enzymer?

Kompetitiv eller icke-kompetitiv

Reversibel eller icke-reversibelt

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Hur är den övergripande mekanismen för G-protein kopplade receptorer?

Receptorn binder in en agonist
Agonisten suger åt sig ett G-protein som den delar på (flyter omkring inuti plasmamembranet)
Detta leder till att GDP byts ut mot ett GTP
GTP aktiverar G-proteinet som binder till andra olika målmolekyler

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Hur byggs en G-protein kopplad receptor upp?

Receptor (7 membrane unit) som binder alfa-enhet av G-protein när agonisten binder in

Den intracellulära delen kommer sedan agera med G-proteinet och orsaka en respons

G-protein binder in GTP vid aktivering och gör om det till GDP

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Hur stänger man av effekten av en G-protein kopplad receptor?

GTPas kan spjälka bort fosfatgruppen
Då har vi GDP igen
G-proteinet blir inaktivt
G-proteinet associeras med betagammaenheten

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Hur regleras GTPas?

Aktivering av ligandbindning av GPCR

Modulering av effektorer
- Långvarig stimulering leder till arrestin = nedreglering av receptorn

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Vad har G-proteinet för effekt?

G-protein aktiverar ett adenylate cyclase
Adenylate cyclase ger ökad koncentration av cAMP (second messenger)
cAMP reglerar aktiviteten av PKA som är ett kinas
Proteinkinaser fosforylerar olika proteiner och därmed förändra dess funktion

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Hur medierar b2-agonister sin relaxerande effekt på glatta muskelceller i luftvägarna?

Den aktiverade β2 adrenerga receptorn kopplas till ett stimulerande G-protein på ”adenyl(yl/at) cyclase”

2 Adenylyl cyclase producerar den viktiga second messenger molekylen cykliskt adenosin monofostfat (cAMP)

I lungan kommer sedan cAMP, främst genom sin verka på protein kinas A (PKA) att:
- Minska koncentrationen av Ca2+ i cellen (minskad frisättning av Ca2+ från /och ökat återupptag till det endoplasmatiska retiklet)
- Samt göra MLCK (myosin light-chain kinase) mindre aktivt genom att fosforylera detta
- Dessutom kommer β2 agonisten att leda till öppnande av Ca 2+-aktiverade K+ kanaler med stor konduktans och därmed verka för hyperpolarisation av den glatta muskelcellen vilket motverkar Ca2+ inflöde från spänningskänsliga Ca2+ kanaler
Kombinationen av en minskad mängd intracellulärt Ca2+, hyperpolarisation och en nedreglerad aktivitet hos MLCK leder till relaxation av den glatta muskelcellen och bronkdilatation

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Vad är en receptorkinas?

Receptorkinaser binder olika tillväxtfaktorer

Signal in i cellen

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Varför ger receptorkinaser ett långsamt svar?

Orsaken till att receptorkinaser ger ett långsamt svar beror på induktion av gentranskription och proteinsyntes

Ofta många timmar, till skillnad från effekter på exempelvis jonkanaler som går direkt

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Ge exempel på två receptorkinaser som är muterade vid cancer

Bröstcancer = amplifierade HER2-gener

Lungcancer = muterade EGFR

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Vad är en tyrosinreceptorkinas?

Tyrosiner sitter på insidan och ger effekt

Tillväxtfaktor binder in till receptorn
Inbindningen leder till att tyrosinkinaserna ansamlas (dimerisering)
Tyrosinkinaserna autofosforyleras
Fosforylerade tyrosinkinaser binder in SH2-domän
SH2-domän ger effekt genom att aktivera RAS med hjälp av GTP
RAS ger kinas-kaskad
Transkriptionsfaktorer

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Hur signalvägen ut för en cytokinreceptor?

Bindning av cytokin till cytokinreceptorer leder till förändrad konformation
Förändrad konformation leder till inbindning av JAK kinase
JAK-kinase ger fosforylering
Direkt aktivering av transkriptionsfaktorer

How well did you know this?

Not at all

Perfectly

Många läkemedel hämmar receptorkinaser. Här skiljer man mellan receptor- tyrosinkinaser och cytokinreceptorer. Dessa aktiveras och signalerar på olika sätt. Beskriv skillnaderna.

Receptortyrosinkinaser
Autofosforylering
Aktivering av RAS-MAPK

Cytokinreceptor
Fosforylering via JAK
Direkt aktivering av transkriptionsfaktor (STAT)

Beskriv kortfattat signalvägarna G-proteinreceptor och kinasreceeptor

*Skillnad signalvägar
Exempel G-proteinreceptor till glykogennedbrytning vid stressituation
1. Noradrenalin binder till GPCRer
2. Aktiverar adenylatcyklas
3. Förhöjt cAMP
4. Aktivering av PKA
5. Direkta effekter på glykogennedbrytning

Exempel kinasreceptor till glykogennedbrytning via tillväxtfaktorer

EGF binder till EGFR
Aktiverar RAS
MAP kinas
Dessa vägar leder till ökad transkription och ökad proteinsyntes
Icke-direkta effekt på glykogennedbrytning

Varför är kinetiken olika mellan G-proteinvägar och kinasreceptorvägar?

Skillnaden i kinetik beror ju på att GPCRer i detta fall direkt stimulerar enzymatisk aktivitet och glykogennedbrytnining (inom tidsintervallet minuter), medan tillväxtfaktorer stimulerar transkription och translation (processer som leder till förändrad fenotyp över många timmar)

G-protein = snabbt

Kinasreceptor = långsam

Kärnreceptorer finns i två klasser: I och II, beskriv de olika!

Klass I:
Mekanismerna för hur inaktiva klass I receptorer i cytoplasman aktiverar genexpression efter ligandbindning:
1. Glukokortikoidreceptorerna förekommer bundna till chaperoner (Hsp90) i cytoplasman
2. Ligand (glukokortikoid hormon) binder in vilket ”frigör” receptorerna från Hsp90
3. Receptorerna transporteras sedan till kärnan där de binder till specifika element i DNA
4. Transkription

Klass II:
Klass II receptorer finns i cellkärnan och bildar heterodimerer med RXR (retinoidreceptorn)

Vilka olika typer av kärnreceptorer finns?

Agonister

Modulatorer

Antagonister

Hur kan jonkanaler påverkas?

Blockeras

Modifieras (modulering)

GABA-receptorn är ett exempel på en ligand-styrd jonkanal, hur fungerar den?

Bensodiazepiner som binder in till GABAA-receptorn som är en ligandstyrd jonkanal för Cl-

Benzodiazepiner är positiva allosteriska modulatorer av denna receptor = mer potent GABA-receptor

Benso saknar egeneffekt, hur påverkar det läkemedlets säkerhetsprofil?

Bensodiazepiner förstärker effekten av transmittorn GABA men har ingen effekt i frånvaro av GABA

Avsaknaden av egeneffekt gör att konsekvenserna av överdosering blir mindre allvarliga jämfört med exempelvis barbiturater som har en egen effekt

Olika benso har olika effekt, hur?

Olika substanser (diazepam, temazepam, oxazepam) som alla binder till samma GABA-receptor och har samma verkningsmekanism kan ha skilda indikationer Skillnaderna i indikationer beror på olika farmakokinetik

Vad är en spänningsstyrd jonkanal?

Spänningsstyrda jonkanaler har betydelse för att depolarisering/ repolarisering av nervceller (leda signalen = aktionspotentialen)

Spännings-styrda jonkanaler är målmolekyler för flera andra viktiga typer av läkemedel. Nämn två sådana typer.

Lokala bedövningsmedel Antiepileptika

Vad är ett transportprotein?

Transporterar in en specifik substans i utbyte mot något Ex: Natrium/kalium/klorid-transportör från diuretika Ex: proton-kalium-ATPas från protonpumpshämmare

Diuretika hämmar Natrium/kalium/klorid-transportör, på vilket sätt?

Båda typerna av diuretika (loop och tiazid) hämmar olika typer av natrium/ kalium/ klorid-transportörer som transporterar salt från Henles slynga in till blodet

Hur fungerar protonpumpshämmare?

H/K-ATPas transporterar H+ och K+ mot koncentrationsgradienter: energikrävande och kräver därmed ATP Det är H/K-ATPas som gör att vi får magsyra Protonpumpshämmare: Substansen är en hämmare av parietalcellernas H+/K+-ATPas

Vad finns det för olika enzymhämmare?

Substratanaloger Allosteriska hämmare

Hur kan läkemedel inhiberar enzymer?

Kompetitiva Icke-kompetitiva Reversibla Irreversibla

Hur fungerar ACE-hämmare?

ACE-hämmare hämmar enzymet ACE som krävs för att klyva ang I till ang II, därmed fås mindre nivåer ang II

Vad har ang II för funktion?

Vasokonstriktor Angiotensin II är en potent vasokonstriktor (stimulerar sammandragning av blodkärl) Kontraktion av blodkärl leder till ökat totalt perifert motstånd Detta höjer i sin tur blodtrycket Ökad utsöndring aldosteron Angiotensin II leder även till ökad volym i blodbanan genom att stimulera utsöndringen av aldosteron från binjurebarken Aldosteron stimulerar reabsorptionen av natrium och vatten från urinen till blodet Ökad reabsorption leder till ökad volym i blodbanan och det i sin tur leder till ökat blodtryck

Vilka effekter får ACE-hämmare?

Relaxtion av blodkärl Minskad reabsorption av joner och vatten i njuren

ACE har fler substrat, vilket? Vilka bieffekter får därmed ACE-hämmare?

ACE klyver bradykinin till sin inaktiva form Hämmat ACE leder därmed till ökade mängder bradykinin Ökade mängder bradykinin leder till bronkokonstriktion och torrhosta, vilket är vanliga bieffekter till ACE-hämmare

Hur kommer man runt problemet med ACE-hämmare, om man fortfarande vill påverka ang II?

Om man får dessa bieffekter hämmar man angiotensin II-receptorn istället (angiotensin II-receptorhämmare = ARB)

En annan typ av målmolekyl är antikroppar, vad använder man för typ av läkemedel för att komma åt antikroppar?

Andra antikroppar Ex för astma: Antikroppar mot IgE-antikroppar

När man tillverkar antikroppar gör man det på möss, vad ger det för problem och hur kommer man runt det?

1. Man tar TNF-alfa-proteinet och immuniserar en mus 2. Då får man ut en musantikropp 3. Men den musantikroppen kan man inte injicera i en människa (det skulle ge väldiga allergiska reaktioner mot musantikropparna) Hur kommer man runt detta? 1. Med rekombinantteknik kan man byta ut Fc-delen till ett humant immunoglobulin = humaniserad antikropp 2. Det vill säga man byter ut delar av antikroppen så att den inte känns igen av immunsystemet Då kan man ge den utan att ge upphov till allergiska reaktioner

Vad är för- och nackdelar med små molekyler versus antikroppar?

Selektivitet Antikroppar har bättre selektivitet eftersom igenkänningsstället på antikroppen är större Biotillgänglighet Små molekyler har bättre biotillgänglighet eftersom att de kan ta sig in i cellerna, och om de är fettlösliga kan de ta sig in genom ett cellmembran Farmakokinetik Antikroppar är bättre för att de har lång halveringstid i plasma efter injektion Man behöver alltså bara injicera en gång varannan vecka för att de har så lång halveringstid Produktionskostnader Små molekyler är billigare att tillverka Administrering Möjlighet att ge små molekyler i oral form