transquilizer Flashcards
Homovanilic Acid
metabolite of dopamine
- 成功治療的知覺失調患者可以發現在尿液、腦脊隨液、血漿中的dopamine代謝物
(homovanillic acid, HVA)
- 因爲Catecholamine不太穩定，所以通常會測驗其代謝物來推敲身體裏Catecholamine的濃度與activity
Types of dopamine
D1 family: D1,D5
Adenylyl cyclase: Gs – increase cAMP
Function
- 在腎臟(renal)與腸道(mesenteric)的血管舒張作用(vasodilation)
- 中樞神經作用目前不明瞭
D2 family: D2,D3,D4
- Gi – decrease cAMP
Function
- 抑制basal ganglia
- 導致嘔吐(emesis)
- 控制hypothalamus抑制pituitary釋放賀爾蒙，抑制D2會造成雄性體內estrogen / prolactin分泌異常，導致雄性女乳症hyperprolactinemia
- 在basal ganglia的D2神經死亡導致Dopamine缺乏，運動協調性出現障礙
- 人類的Parkinson’s disease
- 動物的catalepsy
Mesolimbic reward pathway
- Reward-pleasure pathway在遇到快樂的事情會解除GABA對於VTA的抑制，VTA(Ventral tegmental area)則製造dopmaine，分別運輸到個個有DA受體的區域
- Hippocampus負責記憶
- Amygdala負責情緒
- Nucleus accumbens負責動作
- Prefrontal cortex負責專注
Reserpine
機制
促進biogenic amine的全數排出 (depletion，大腦的dopamine，週邊的norepinephrene；但難以控制藥效強度
中樞作用 (藥效)
- Tranquilization
- 沒有安眠效果的鎮定 (calming / sedation without sleep)
副作用
- 蛇木鹼不容易控制藥效強度: 高劑量會抑鬱、夜間惡夢、甚至少數案例有自殺
- 大腦變得比較沉鬱，需給予更大的sensory stimulation (例如講話更大聲)
History
曾經使用在人類治療高血壓 (hypertension) 與精神病 (psychosis)，不過現在有更好的藥物替代了
Phenothiazine - 藥效
機制
Dopamine（主要）, norepinephrine, 5-HT, alpha2-blocker，最強的作用是D2-blocker （因此副作用也很多）
中樞作用 (藥效)
- 中樞抑制作用：
- 抑制central stimulant (i.e., cocaine, amphetamine)
- 與barbiturate一起使用可以降低後者的使用量
- Sedation / tranquilization
- antipsychotic / neuroleptic properties : 鎮定病畜(Taming effect)，不過他們依然對於環境有感知能力
- 抑制意識性的肌肉活性：
- 低劑量可稍微放鬆肌肉
- 不過高劑量肌肉tension上升，甚至出現catalepsy， à 所以不可用作肌肉鬆弛劑
- Anti-stress effect: 運輸家畜的過程中可以減少家畜的壓力、weight losses和瘀青
- 非癲癇用藥：反而抑制Da會造成發生癲癇的threshold下降，曾有iv造成馬匹癲癇的案例
- 沒有安眠作用
- 沒有止痛 (analgesic) 的作用
- Therapeutic index很大，很安全
side effect and 禁忌 of phenothiazine
副作用
（雖然看起來很多，但基本來講是很安全的，因為動物只是在麻醉上偶爾用一次）
- 有藥物殘留問題：禁止在產食動物上使用
- 高劑量會出現癲癇catalepsy / EPS：rigidity of muscles à 使得身體長時間維持同一個姿勢（akinesia）、但並不一定代表肌肉在收缩狀態 ; Parkinsonian effects
- thermoregulation能力下降：
- 抑制體溫調節中樞 (D2, 5-HT)，注意病患不能待在過低溫或是過高溫的環境
- α2 受體被阻擋而導致vasodilation ，因此生理上是透過vasoconstriction來調控低溫 à hypothermia
- 所以手術必須要監控動物的體溫
- Hyperprolactinemia：Prolactin分泌上升，因為原先被D2抑制的pituitary gland被解除抑制作用
- Hyperglycemia: 因為a-blocker引起的低血壓讓腎上腺分泌epi，epi會使得血糖上升
- 阻斷H1造成過度安逸，生活混亂
- 有性生活品質上面的降低 (與交感副交感有關係)
- 極高劑量有觀察到呼吸抑制 （抑制medulla）
臨床用途
- 人類：精神病用藥 （antipsychotics in human medicine）
- 動物：neuroleptics / tranquilizers
- 最常使用的tranquilizers，不過他們依然對於環境有感知能力
- 化學保定: chemical restraint of animals
- Effective in zoo practice
- Antiemetic止吐的作用：干擾嘔吐的chemoreceptor trigger zone往嘔吐中心的傳導，只針對藥物造成的嘔吐作用，無法抑制對於motion sickness(暈船暈機類)的嘔吐
- Preanesthetic medication: 與barbiturate一起使用可以降低後者的使用量
- 禁止在產食動物上使用
Chlorpromazine
- 加上Cl，potency更強
- FDA核准使用在犬貓上的_Phenothiazine藥物_
- 臨床用途很廣泛：
- IV,IM的方式給予侵略性強的犬貓
- IM麻醉前給藥在牛隻與爬蟲上
- 捕捉野生動物
- Antiemetic for dogs
部分馬匹會出現亂踢(violent incoordiation and excitement)的作用，建議使用acepromazine代替
Acepromazine
- FDA核准使用於狗、貓、馬
- 作用與promazine相似，不過potency比chlopromazine以及promazine更強
- 麻醉前給藥
- 狗的止吐劑
- 也可以用在朱、綿羊、兔，不過不允許經濟動物上的藥效殘留
- 虛弱以及心血管缺陷動物請小心使用
Propiopromazine Hydrochloride
- 犬貓IV使用的寧神或麻醉前藥物
- 有咀嚼錠型(Chewable tablets)給狗服用，可以診間使用
- 臨床用途
- 控制kennel barking(同個空間的狗有人帶頭其他一起叫), car sickness
- 治療過度抓癢造成的皮膚炎 (dermatitis)
- Minor surgery小手術
- Prior to routine 檢查、lab & diagnostic procedures
Isopropamide
- 周邊作用，有anticholinergic作用，會降低GI的活性，是GI作用強的四級銨；atropine雖然有時可以代替isopropamide，但是專一性不夠高，會對於心臟會有副作用
* 複合配方使用: Prochlorperazine + isopropamide - 犬貓：注射劑型
- 狗：長效膠囊 (sustained-release capsule)
- Prochlorperazine：中樞作用，負責寧神
- Isopropamide：周邊作用，有anticholinergic作用，會降低GI的活性，是GI作用強的四級銨；atropine雖然有時可以代替isopropamide，但是專一性不夠高，會對於心臟會有副作用
- 治療因為心理壓力造成的腸胃不適 (Gl disturbance)
Prochlorperazine
- Piperazine derivative of phenothiazines
- D2 選擇性比較好：
- H1與alpha的作用比其他phenothiazine弱，Sedative的作用較弱，低血壓的副作用也小
- 但EPS的作用同時也會增強
- 複合配方使用
* Prochlorperazine + isopropamide - 犬貓：注射劑型
- 狗：長效膠囊 (sustained-release capsule)
- Prochlorperazine：中樞作用，負責寧神
- Isopropamide：周邊作用，有anticholinergic作用，會降低GI的活性，是GI作用強的四級銨；atropine雖然有時可以代替isopropamide，但是專一性不夠高，會對於心臟會有副作用
- 治療因為心理壓力造成的腸胃不適 (Gl disturbance)
- Neo-DarbazineR：Prochlorperazine + isopropamide + neomycin
1. 前一項藥物加上neomycin（non-absorbable antibiotics）：治療有伴隨細菌感染的腸胃不適(bacterial gastroenteritis)、加上emotional stresses in dogs
禁忌of using phenothiazine
- 與Epinephrine一同使用
- Epinephrine reversal: 因為phenothiazine具有alpha-blocker的作用，epi則是腎上腺受體選擇性極低的藥品，會同時刺激alpha-1,還有beta，當alpha已經被抑制的情況下給予epi，受到刺激的會是beta受體，造成血管舒張，低血壓，嚴重可能休克
- 曾有阿拉伯種馬(breeding stallions)因為血管擴張造成陰莖脫垂(penile prolapse)的案例
- Hyperglycemia: 因為a-blocker引起的低血壓讓腎上腺分泌epi，epi會使得血糖上升
- 與Choline esterase (ChE) 的inhibitor一同使用
- Phenothiazine本身也有一點抑制ChE的效果，如與ChE 抑製劑一同使用，造成過度抑制
- ChE inhibitor的例子：
- Organophosphate有機磷：共價結合Ach E
- Physostigmine：擬副交感作用
- 臨床上不具重要性
- 治療癲癇Seizure
- 一點用都沒有！因為癲癇並不是由dopamine造成的
- 甚至降低seizure threshold，更容易引起癲癇
- IV注射可能引起馬的癲癇
- Cholorpromazine 用於馬
- Induces violent incoordination and excitement in horses
- 請用Acepromazine代替
Butyrophenone Derivatives
different chemical structure, but 相似pharm effect，但D2選擇性更強：伴隨更強烈的EPS作用，sedation效用下降, 但是降低對於alpha-blocker造成的低血壓
Haloperidol
Haloperidol
商品名Haldol
人用精神疾病用藥，狗止吐劑
Azaperone
- Butyrophenone derivatives (more selective dopamine blocker than phenothiazine)
- 抑制豬豬的侵略性
- 可以用在馬
- 只能用IM，避免用IV給藥（東東說可能是因為避免副作用）
- 作用效期短，約2-3小時
Droperidol
Butyrophenone derivatives (more selective dopamine blocker than phenothiazine)
Potency比haloperidol and azaperone兩個都強
狗：寧神，麻醉前給藥
商品名Innovar-vetR: 只用在獸醫上，有兩種成分
- Droperidol：精神寧神
- Fentanyl：鴉片類止痛藥
- 合拼起來有neuroleptanalgesia效果
- 用在神經痛覺過敏
Innovar-vetR
商品名Innovar-vetR: 只用在獸醫上，有兩種成分
Droperidol：精神寧神
Fentanyl：鴉片類止痛藥
合拼起來有neuroleptanalgesia效果
用在神經痛覺過敏
Chlorprothixene
Thiaxanthene Derivatives
- 藥理上與chlorpromazine相似
- Depressant能力更強
- 有更大的antimuscarinic (M1)作用，會造成腸胃更加不適
Cinical use
- 狗：麻醉前給藥
- 豬還有小型反芻獸(綿羊、山羊)：鎮定
- 母豬：曾經使用在剖腹產 (caesarean section) ，局部麻醉代替全身麻醉
Pain receptors and pathway
- 負責痛覺傳導的是spinothalamic pathway
- Opioid與α2會抑制痛覺傳遞，Dopamine不會!! (eg內生性鴉片類物質enkephaline)
- TypeA: myeline包裹，傳輸速度快，屬於急性痛覺傳導
Type C: without myeline包裹，傳輸速度慢，屬於慢性痛覺傳導
- Mediators that promote the pain perception: prostaglandins, 5-HT, leukotrienes, kinins, substance P
Effect of a2 agonist
- Cardiopulmonary Effects
- 心臟bradycardia：此時要提高心臟動力，不建議使用副交感抑制劑atropine
- 負回饋效應造成心臟血液輸出量減少
- Biphasic effect on blood pressure:
- 先短暫出現血壓升高(nonselective α1 效應)
- 再伴隨長期的低血壓(α2效應)
- 尤其針對選擇性差的藥物，如xylazine
- 因為中樞的NE被抑制，對於循環中的epi很敏感，可能出現心律不整 (arrhythmia)，不過不會出現Epi reversal
- 微乎其微的呼吸抑制
- 不過會加強其他藥物的呼吸抑制 (e.g. barbiturates)
- Hypoxemia in sheep
- Gl activity：抑制腸胃活性
- Emetic center stimulation：30%的狗、90%的貓會吐
- 可用作測試小動物的止痛藥
- 流產：牛隻流產，未見馬流產
- 高血糖：因降低insulin導致的
- 自主控溫能力 (thermoregulatory control)：下降
- 馬可能亂踢(特別是xylazine)，所以不要站在正後方，曾出現馬匹（Arab stallion）CNS興奮抽搐至死亡
- 與barbiturates混用可以降低中樞抑制需要的藥量
xylazine
alpha receptor agonist
對象:各種動物
反芻獸感受度特別高，所需劑量很少 (1/10 of dogs, cats and horses)
Receptor 選擇性差：α1α2都會作用
所以會造成一開始的血壓升高
作用
止痛
不會被naloxone拮抗
無法取代嗎啡，對於嗎啡成癮的大鼠，所以不能戒毒用
化學保定 (chemical restraints) for avians and exotic animals
Excellent synergistic properties with Etorphine, Fentanyl, Ketamine
Precaution of alpha2 agonist
- 馬：要小心handle
- 不要與Epi一同使用
- 不要用在懷孕的最後一個月 (尤其是牛！)
- 不要用在衰弱的動物上，如：有depressed respiration的, 低血壓的、有休克傾向、有 renal and liver impairment的
如有使用其他的CNS depressants，應降低其劑量
how to deal with overdose of alpha2 agonist
supply with alpha2 antagonist (antidote)
Yohimbine, tolazoline, atipamezole
Pain control methods
- NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，非類固醇消炎止痛藥)
用來治療頭痛、發燒、肌肉痠痛、關節受傷的藥物。如Aspirin、Ibuprofen之類之後會上到。
- Opioids (narcotic analgesics，鴉片類藥物)
以嗎啡為首的強效止痛劑。外科手術、住院病患、醫師處方常用
- Neurosurgery
Neurosurgery切除痛覺神經，阻斷疼痛傳導
- 壓力
Opioid receptor和痛覺傳導相關。其中處於高漲壓力的時候α2 receptor接收中樞NE神經的訊號，而動物進入戰備狀態時NE神經會暫時抑制疼痛傳導，在運動員、 和軍人可見。
- Acupuncture(針灸)
inhibitory interneuron (gate control theory)另一派認為其作為安慰劑而有效。
- 催眠：無根據
Opioid receptor
μ 1 / μ 2
通過抑制神經傳導到中腦和大腦皮質止痛、參與呼吸抑制
Heroine
- Acetylation of both morphine hydroxyls: 用acetyl anhydride(醋酸酐)把嗎啡的兩個-OH酯化成CH3COO-即為海洛因。2個ester group導致海洛因脂溶性很高，所以很容易穿過BBB；但進入後ester group會被esterase分解回-OH，變成脂溶性較差的monoacetyl-morphine和morphine然後留在腦中，所以成癮性非常高。
- Enzyme: acetyle anhydride
Morphine
- 5環，有有編號的17個碳。3-c上的-OH(右圖左上方)容易被肝臟的glucuronide conjugation分解，所以嗎啡代謝有很強的首渡效應 (first-pass hepatic metabolism)。
- Methyl substitution at C3: 相對的codeine和oxycodone (-OH → -OCH3) 幾乎沒有首渡效應，口服效益較高。(oxycodone為codeine(anti-coagulation) 加工物)
- amphoteric雙性物質，同時具有-OH弱酸基和N弱鹼基，因此脂溶性仍有限、實際上不那麼容易跨過BBB，但還是過得去
- No Obstetric analgesia: 新生動物的BBB不完整且中樞更加敏感，加上母體攝入時藥物可以穿過胎盤進入胎兒體內，所以對孕婦使用止痛劑時要注意對嬰兒呼吸抑制的毒 Causing placental opioid transfer
狗
- 止痛
- 麻醉前給藥（減少麻醉藥用量）
- 止咳止瀉
- 緩解心衰竭（靜脈舒張，降低心臟preload）不過heart failure有專門的藥物，所以一般不常用到Morphine。
貓
- 止痛
- 全身麻醉時用於緩慢復甦
- 給藥時需要同時給tranquilizer
鼠、天竺鼠、豬
- 麻醉前止痛
馬
止痛
麻醉前給藥
緩解消化道痙攣性腹痛( spasmodic colic)
常和xylazine一起使用
給藥時需要同時給tranquilizer
反芻獸
止痛
麻醉前給藥
有文獻指出可能會抑制前胃運動（forestomach motility）
lorperamide
瀉立停！！治療diarrhea用的藥；取代Diphenoxylate （有drug abuse問題）
= imodium®
- Meperidine 衍生物 [opioid
- 治療腹瀉比 morphine 有效五十倍
- 治療劑量不會穿越 BBB：無成癮風險 –> 可當成藥OTC，方便取得
- 副作用：便秘、脹氣
- 貓可能中樞興奮、少數敏感動物會有輕微鎮靜（高劑量下有非常 少量會進BBB）
Pharm Effect of opioid
- 神經作用
- Nociceptor afferent (presynaptically): C/Aδ fiber → 造成 substance P分泌量下降
- Spinal的projection neuron (postsynaptically): 影響節前substance P的作用
- 中腦 (mid-brain) 和延腦 (medulla) 的痛覺傳導(supraspinal analgesia; μ1)
- 影響serotonin的神經傳導
- Locus ceruleus (NE neuron所在位置) → 導致精神不清、方向感下降、混亂
- 低劑量可以有效抑制連續性的內臟疼痛、持續性疼痛；高劑量可以抑制所有種類的疼痛。
- 對中樞神經造成的效果
- analgesia止痛
- antitussive 止咳
- euphoria欣快
- hallucination產生幻覺
- drowsiness and mental clouding酒醉、飄飄然
(7) 不同物種大腦opioid receptor的分佈不一樣，因此對會有不一樣的中樞效果：
a. 中樞抑制：人、猴、犬、兔（抑制的同時啟動locus ceruleus啟動reward pathway）
b. 中樞興奮：貓、馬、豬、牛、山羊。
Convulsion痙攣
- 高劑量的時候造成痙攣
- Opioid 抑制其他GABA interneuron 導致神經過度活化
- 看起來像是癲癇，但一般的anticonvulsant無法抑制
- 治療：專一性拮抗劑(naloxone)
瞳孔變化
- :人、狗、鼠、兔: mieosis
- :貓、猴、馬、綿羊: mydriasis
- 「瞳孔變化」不容易因為藥物耐受而減緩，因此吸毒者可以看到常態瞳孔縮小的狀況。猴子在中樞效果跟人都一樣是抑制，但作用在眼睛人是缩瞳猴子散瞳，表現了物種多樣性對於藥物的效果會有很不一樣的效果。
- 內分泌
* 腦下垂體也有很多opioid receptor. Morphine會影響腦下垂體的內分泌，但詳細機制與結果目前仍不清楚。已知morphine會促進狗ADH(抗利尿激素)分泌，影響其排尿（在臨床上對於小動物重要）。 - 呼吸抑制
* 在所有動物都會有的狀況。所有μ receptor被活化時都會抑制呼吸，抑制延腦對CO2的敏感度。過去一度認為κ receptor不會抑制呼吸，因此曾有藥廠嘗試研發κ agonist來迴避此副作用，但最終仍失敗。 - 消化道
(1) 可以活化CTZ(人狗貓都一樣)所以會造成嘔吐，但此狀況會因個體差異有所不同而難以預測、掌握。
(2) 由於消化道有很多μ receptor ，因此opioid有減緩腸道蠕動的作用。實際上opioid 會增加腸道平滑肌張力，但因為收縮變得沒有節律，為segmental contraction，正常 況下消化道應該要前端收縮後端舒張才能將食糜擠到後端 但現在是兩端不規律收縮 造成食糜積留，使食物與腸道接觸更久而增加水分吸收，因此可以治療腹瀉。然而過 度使用時會因水分過度吸收造成腹瀉。
(3) 注意: 腹瀉如果是為了排除汙染物就不應止瀉，如食物中毒 - 抑制子宮收縮：使分娩能力下降
- 心肺功能影響
(1) Opioid可造成bradycardia(心跳下降，通常不會太嚴重)、狗冠狀動脈收縮(人的會舒 張)，可以用atropine(anticholinergic)矯正此副作用。不能用naloxone這樣的full agonist，會一不小心消除所有藥效。但Opioid造成的副作用對血壓、心輸出的影響 通常不大，所以臨床還是比較關注呼吸抑制問題。
(2) 假如術前給予α2 agonist造成心跳下降+心律不整，就要快點用α2 antagonist矯正，因為α2 receptor活化造成的心臟問題可以致命！ (3) Morphine, meperidine: 快速IV注射會活化血液中的mast cell釋放histamine導致過敏反應(血管收縮，血壓降低等等)，因此通常為皮下注射，肌肉注射等途徑給藥。
-
臨床注意
- 會促進狗的ADH分泌、抑制排尿反射、增加膀胱括約肌收縮。因此臨床上給予狗morphine可能會排尿困難，需要注意是否要導尿。
- morphine、meperidine要避免快速IV注射，因為會活化mast cell刺激histamine分泌造成休克。因為這個風險，鴉片類藥物很少快速IV注射。
- 體溫會下降的動物(狗、兔、猴)臨床上要注意因為體溫下降造成的失溫！
- 給藥後會中樞興奮的動物__(貓、馬、豬、牛、山羊)給藥時需要和tranquilizer一起給藥(neuroleptanalgesia，重要複方)，以免中樞過度興奮。高劑量時更需要注意。
- 高劑量Opioid會抑制大腦內的GABA，造成被GABA調節的神經過度放電，引發動物全身痙攣。症狀看起來像癲癇，但因為原因不同所以不能用抗癲癇藥物，而需要專一性拮抗劑治療。
Precaution of using opioids
- Opioids一般要避免IV注射，在血液中會導致小動物和人類histamine釋放，引發低血量休克；
- 馬和貓會有中樞過度興奮的問題，要和鎮靜劑一起給予。
Oxymorphone
Opioid
- Opioid和tranquilizer一起使用的麻醉鎮靜劑，重要用藥複方。
- Neuroleptanalgesia
- Heavy sedation+analgesia，可以提供很好的化學保定，適合小手術&氣管插管；但巨大刺激仍能喚醒動物，所以要避免噪音、擾動等刺激
- -Oxymorphone + acepromazine
- -Oxymorphone + diazepam
- -Oxymorphone + midazolam
fentanyl
脂溶性很好而製成貼片transdermal absorption使用，動物醫院常用
opioid, high efficacy in analgesic effect
因為脂溶性高，可快速穿過BBB，也能在脂肪組織偵測到高濃度
- opioids會被組織中的esterase分解，舉個例子：fentanyl是ester類 opioids，如果口服fentanyl的話fentanyl會被消化道中的酸，鹼，esterase分解失去效用，因此口服無效（其他例子：heroin, remifentanil）
- potency是morphine 100倍!
- 藥效快、作用短
- 也會和droperidol一起配成Innovar-Vet®作為注射劑。
- 通常transdermal給予，藥效長達72小時，很適合手術後的疼痛控制。但因為很容易被腸胃分解所以不適合口服。
- 已經有做出專門為狗設計的止痛貼片：Recuvyra®
- 本體與衍生物potency都很強，以下為衍生物：
- Sufentanil: fentanyl 5~10倍藥效，給藥方式：IV, IM, SC, epidural
- Alfentanil: fentanyl的1/4藥效，用在貓身上（貓不適合用太強效的）
- Carfentanil: 藥效到morphine 10000倍！會用在大型野生動物，除了會過度興奮的馬類。會影響體溫調節，但因為藥效很強而不適合用短效拮抗劑如naloxone，要用長效型拮抗劑如naltrexone才足以控制其不良作用
- Remifentanil: 半衰期只有7.5min，作用時間很短
Nalbupine
- κ agonist /μ antagonist (和pentazocine類似) 原本以製作antagonist為目的開發，但臨床上出現κ agonist的身分
- 主要用來控制_輕微疼痛_(如眼角膜潰瘍corneal ulcer induced pain)
- 脂溶性很好而製成貼片transdermal absorption使用，動物醫院常用
- 鎮靜和呼吸抑制效果較輕微。
- 手邊沒有pure antagonist時會使用（butorphanol, nalbuphine）。
Buprenorphine
(1) Potency 是morphine 30 倍。
(2) μ partial agonist/κ antagonist，和受體親和力很高，結合力強，所以藥效不容易被 naloxone 解除。
(3) 注射或口腔黏膜吸收給予，因為貓口水是弱鹼性，藥物在口中不容易解離所以給貓 用口腔吸收可到 100%！
(4) 藥物半衰期長：狗 5hr，貓 7hr，人 37hr。
(5) Administration as an analgesic: IV / IM / Sc / transdermal (e.g. buccal)
Metabolism 鴉片類藥物
- Morphine會由肝臟轉換成極性代謝物，再運輸到腎臟排出
- 或是肝臟cytochrome P450代謝，代謝物glucuronide會進入膽汁，可能會有第二次吸收（肝腸循環）
- 肝臟進行氧化代謝之後由腸道 (膽汁) 排出（例子：fentanyl類藥物）。
- 主要代謝途徑為肝臟的glucuronide conjugation
5. 貓的glucuronide conjugation比較差，所以不擅長代謝Morphine
- 腎功能下降的動物在排除上可能出問題。
- Ester類的opioids會被組織中的esterase分解，舉個例子：fentanyl是ester類 opioids，如果口服fentanyl的話fentanyl會被消化道中的酸，鹼，esterase分解失去效用，因此口服無效（其他例子：heroin, remifentanil）
- Meperidine的甲基可以以N-demethylation去甲基化分解
- Morphine排除半衰期：狗1 hr、貓3 hr（肝臟代謝較差）、馬1.5 hr、人3.7 hr
- 近年有比較多動物相關的研究報告和文獻，可以提供獸醫不同物種間morphine藥物動力學的資料
Precaution and potential toxicity of opioids
-
毒性
- 新生動物BBB未發育完全且中樞敏感，容易有毒性出現
- 高劑量會廣泛性地抑制GABA，引發類似癲癇的症狀
- 年輕豬的神經系統對opioid很敏感，很容易有中樞興奮問題
- 藥物成癮和藥物濫用主要是人類問題，動物不容易發生
- 中毒時可以施用pure antagonist (如Naloxone)，可以完全拮抗掉藥效。雖然partial agonist或mix agonist/antagonist有時也可以用，但只有手邊沒有pure antagonist時才會使用。
-
注意事項
- 對延腦的呼吸抑制在大腦出血時會更危險。
- 因為呼吸抑制，換氣不及會使動脈CO2濃度增加，造成血管舒張，接著因缺氧身體反射送更多血液到腦，會讓水腫、出血更嚴重。
- 高劑量會引發某些動物中樞興奮，需要和寧神劑一起用
- 刺激狗的ADH分泌+使括約肌緊張，會降低排尿，造成尿毒症uremic and toxemic.
- 外傷休克時使用會進一步降低血壓
- 對延腦的呼吸抑制在大腦出血時會更危險。
Naloxone
pure antagonist for the opioid drug
Except: tramadol (partial effect only), buprenorphine (affinity to receptor too high)
- 中毒時可以施用pure antagonist (如Naloxone)，可以完全拮抗掉藥效。雖然partial agonist或mix agonist/antagonist有時也可以用，但只有手邊沒有pure antagonist時才會使用。
- Pure antagonist，可以拮抗呼吸抑制但屬於短效型，作用時間不長。
Naloxone的拮抗能力是Nalorphine10~30倍！臨床上廣泛使用。Naloxone還可以用於處理狗hypovolemic/hemorrhagic shock低血壓休克 & endotoxic shock內毒素中毒 休克。also treat convulsion caused by opioid
Naltrexone：長效型拮抗劑，才足以應付Carfentanil造成的副作用
Diprenorphine：通常只用在野生動物身上，作為Etorphine的解藥
Oxymorphone
- Potency為morphine 10倍。
- 可以做為麻醉前給藥，用在人、小動物手術疼痛控制。
- 可以和acepromazine一起作為Neuroleptanalgesia給予容易中樞興奮的動物。
- 給貓時要考慮代謝問題，劑量要低一點；
- 豬可以和xylazine/ketamine一起給。
- 可以IV/IM/SC給予(嗎啡不建議IV)
- 在狗體內半衰期1小時，人2~3小時。
codeine
- Potency只有morphine的1/10，基本不拿來當止痛藥，而是做為止咳藥使用（抑制咳嗽中樞）。
- 因為同樣會影響GI tract造成腸道蠕動不規則，加上止咳藥物往往一次用上1~2星期，因此有時會造成便秘。
- 以前有些感冒糖漿會加codeine，結果因為成癮性造成癮君子大量購買飲用。現在比較少加。
- Hydromorphone
(1) Potency = morphine 5倍
(2) oxymorphone/morphine 類似的藥理作用
Meperdine
- Potency介於morphine和codeine之間，理論上藥用價值不高。
- 但因為所有opioid中它對子宮收縮抑制最小，所以非常適合用於人類和動物的分娩止痛。也可以處理馬的腹痛，但要注意靜脈注射時四肢移動使針亂跑。
- 常用在貓狗術前給藥
- 牛：分娩止痛，對牛沒有子宮收縮的抑制。
- 因為具有刺激性，主要用肌肉注射給予，皮下會造成注射部位疼痛、刺激。
Tramadol
- 比較新的鴉片類藥 【止痛止咳】
- 人工合成的μ agonist，可以抑制5-HT和NE的reuptake，進而抑制這些
- neurotransmitter相關的疼痛傳導
- Norepinephrine 活化α2 receptor有不錯的止痛效果。
- 藥理作用與副作用類似morphine，通常用在人和小動物的口服止痛劑，人類用藥還會和NSAID做成複方，對止咳也有效。
- 狗對此藥物的吸收達到65%。
- 肝臟代謝
- 因有部分對norepinephrine的功能導致_naloxone只能對tramadol部分拮抗。_
- 其代_謝物O-desmethyltramadol對receptor的親和力為tramadol 20倍，止痛效果tramadol 6倍_。
- 在狗體內半衰期是2 hr，貓是4 hr。
- 因為在美國管制程度低於morphine所以近年來使用變得廣泛。
Methadone
- 合成的μ agonist，也是NMDA antagonist。因為半衰期很長(個體差大，8~10小時)，可以用來作為戒毒用藥品給予吸毒者，幫助緩解戒斷症狀。之後再緩慢降低劑量戒除。
- 獸醫也有拿來使用的報告。用於供止痛/麻醉，鎮靜效果/嘔吐副作用較弱。
- 肝臟代謝
- (4 )狗的半衰期為3hr，基本上和morphine類似。
Etorphine
- potency是morphine 10000倍!
- 獸醫專用，通常以肌肉注射(吹箭/注射槍)鎮靜大型野生動物(犀牛、象之類)，具有很強的鎮靜、止痛，保定效果。但因為藥效很強，非常危險。
- 會和diprenophine(解藥)一起包裝使用，沒解藥時不可使用！因為藥效太強所以不用正確解藥時必然會造成動物死亡。野外環境下通常是溫度調節出問題引發失溫/過熱。
- 雖然可以和精神安定劑(acepromazine/xylazine)一起用，但藥效太強基本沒這個需求。斑馬1.5 mg, 非洲象6 mg就可以倒
butorphanol
- Potency是morphine 4~7倍。
- μ partial agonist / κ full agonist。單獨存在時是μ agonist，有其他pure μ agonist在時會變成μ antagonist。可以在施用時同時調節其他藥物作用，還能有一定止痛效果。所以可以作為morphine鎮靜的解藥，同時還能保留止痛的效果（κ作用）
- 可以處理內臟疼痛，主要針對κ receptor作用。
- 有止痛、止咳，potency又比codeine和morphine好，可以作為codeine的替代品。
pentazocine
- Mixed Agonist/ Antagonist
藥廠原本想開發針對κ receptor的藥物來迴避μ receptor造成的副作用。如pentazocine (Sosegon®)原本作為止痛用藥(人、狗、馬)，對呼吸抑制比較小，但後來被人類和tripelennamine一起用會產生欣快感而作為毒品廣泛濫用，最後失敗
nalbuphine
- κ agonist /μ antagonist (和pentazocine類似)
- 主要用來控制輕微疼痛(如眼角膜潰瘍)
- 鎮靜和呼吸抑制效果較輕微。
- 原本以製作antagonist為目的開發，但臨床上出現κ agonist的身分
buprenorphine
- Potency是morphine 30倍。
- μ partial agonist/κ antagonist，和受體親和力很高，結合力強，所以藥效不容易被naloxone解除。
- 注射或口腔黏膜吸收給予，因為貓口水是弱鹼性，藥物在口中不容易解離所以給貓用口腔吸收可到100%！
- 藥物半衰期長：狗5hr，貓7hr，人37hr。
- Administration as an analgesic: IV / IM / Sc / transdermal (e.g. buccal)
nalorphine
Partial agonist: 止痛、止咳、第二次會有點危險
- Morphine衍生物，將morphine的N-methyl group替換為N-allyl group (N-CH2CH=CH2)製成。
- 屬於Mixed agonist/antagonist。在Naloxone (pure antagonist)研發成功之前主要使用的antagonist，但具有部分partial agonist特性。
- 雖然可以拮抗呼吸抑制，但臨床給第二次劑量時可能會變成agonist導致患者死更快，所以使用上要注意。
- 對中樞神經系統具有止痛、止咳(antitussive)效果
- not important now
Diprenorphine
diphrenophine
antidote for etorphine
- Etorphine (M99®)
- potency是morphine 10000倍!
- 獸醫專用，通常以肌肉注射(吹箭/注射槍)鎮靜大型野生動物(犀牛、象之類)，具有很強的鎮靜、止痛，保定效果。但因為藥效很強，非常危險。
- 會和diprenophine(解藥)一起包裝使用，沒解藥時不可使用！因為藥效太強所以不用正確解藥時必然會造成動物死亡。野外環境下通常是溫度調節出問題引發失溫/過熱。
- 雖然可以和精神安定劑(acepromazine/xylazine)一起用，但藥效太強基本沒這個需求。斑馬1.5 mg, 非洲象6 mg就可以倒
tripelennamine
後來被人類和pentazocine (Sosegon®)一起用會產生欣快感而作為毒品廣泛濫用
anti-histamine effect
hisotory of pentazocine: 藥廠原本想開發針對κ receptor的藥物來迴避μ receptor造成的副作用(respiratory depression)。如pentazocine (Sosegon®)原本作為止痛用藥(人、狗、馬)，對呼吸抑制比較小，但後來被人類和tripelennamine（anti-histamine）一起用會產生欣快感而作為毒品廣泛濫用，最後失敗
naltrexone
- long-lasting opioid antagonist
- 才足以應付Carfentanil造成的immobilizing effect;
- also respiratory depression reversing
Ketamine
- NMDA antagonists
- glutamate1和疼痛有關，NMDA拮抗劑減少神經元glutamate的釋放
- Ketamine
- 屬於NMDA receptor blocker(減少Ca2+進入細胞，抑制neurotransmitter釋放)
- 分離性麻醉劑，止痛效果很好。雖然臨床上有幫助止痛效果但不適合使用。另一方面作為麻醉劑很不適合當作門診處方。
2.
- Ketamine
dextromethorphan
- NMDA antagonists
- glutamate1和疼痛有關，NMDA拮抗劑減少神經元glutamate的釋放
- Dextromethorphan
- 有一定止痛效果，半衰期很短。因為口服吸收差不適合門診處方。現在止咳效果也不見得好。
- Dextromethorphan
amantadine
- NMDA antagonists
- glutamate1和疼痛有關，NMDA拮抗劑減少神經元glutamate的釋放
- Amantadine
- 可作為antiviral drug
- 可作為犬貓止痛輔助、當病患不能用tramadol/NSAID時可考慮的消炎止痛藥。可以opioids一起給予來增強止痛效果。
- 主要經由腎臟代謝(肝臟不那麼重要)，因此要注意腎衰竭病患可能有排除問題。
- 因為可以抑制dopamine的reuptake，所以也可以治療Parkinson’s disease。
- Amantadine
drug that could treat Parkinson’s disease
- l-dopa: precursor of dopamine; able to cross BBB and form dopamine there
- amantadine: originally an NMDA antagonist (block the glutamate effect so can act as a anagelsic drug); also inhibit the reuptake of dopamine; mainly renal excretion; hepatic metabolism is not that significant
- Selegiline: MAO-B inhibitor, so raising the concentration of Dopamine (which is also used to treat PDHC and cognitive/neurodegernatiing/emotional disease
gabapentin
- 有部分抗癲癇作用
- GABA類似物 (analog)，可穿過BBB。原本開發目的是增強GABA作用，但實際不和GABA receptor結合，而是和dorsal horn神經細胞的α2δ subunit結合來干擾Ca2+ channel、降低glutamate release來抑制glutamate相關的疼痛傳導。
- PK: 主要由腎臟排出。
- 因為沒有複雜交互作用，很安全所以不用監測血中濃度。對小發作有效，但動物通常是大發作才會送到醫院所以獸醫不太用。可以用在神經病變疼痛、癌變疼痛等。
- 注意：不可以突然停藥，要慢慢停藥，不然疼痛很快會回來而且很強
tricyclic antidepressant
Amitriptyline
• Amitriptyline: a tricyclic antidepressant
– Analgesic potential in cats and dogs
– Inhibits monoamine reuptake (NE & 5-HT),
– Activates opioid κ-receptors
– Blocks Na+ channels & NMDA receptors
- 治療貓的心因性脫毛
Innovar-vetR
只用在獸醫上，有兩種成分
- Droperidol：精神寧神 [potent Butyrophenone Derivatives[
- Fentanyl：鴉片類止痛藥 [potent]
- 合拼起來有neuroleptanalgesia效果
- 用在神經痛覺過敏
compare the potency of chlorpromazine, acepromazine and phenothiazine
phenothiazine < chlorpromazine < acepromazine
note chlorpromazine may cause excitement of horse, so acepromazine should be used instead
how opioid participate in inhibition of neurotransmission
- 鴉片類藥物會抑制以下神經傳導：
- Nociceptor afferent (presynaptically): C/Aδ fiber → 造成 substance P分泌量下降
- Spinal的projection neuron (postsynaptically): 影響節前__substance P的作用
- 中腦 (mid-brain) 和延腦 (medulla) 的痛覺傳導(supraspinal analgesia; μ1)
- 影響serotonin的神經傳導
- Locus ceruleus (NE neuron所在位置) → 導致精神不清、方向感下降、混亂
(6)
- analgesia止痛
- antitussive 止咳
- euphoria欣快
- hallucination產生幻覺
- drowsiness and mental clouding酒醉、飄飄然
(7) 不同物種大腦opioid receptor的分佈不一樣，因此對會有不一樣的中樞效果：
a. 中樞抑制：人、猴、犬、兔（抑制的同時啟動locus ceruleus啓動reward pathway）
b. 中樞興奮：貓、馬、豬、牛、山羊
(8) 低劑量可以有效抑制連續性的內臟疼痛、持續性疼痛；高劑量可以抑制所有種類
*
Propoxyphene
- opioid agonist
- 止痛處方藥 (Opioid + NSAID) : Propoxyphene/ Aspirin
- 部分種類可和消炎藥組合使用，同時達到止痛與消炎效果。
