NSAID Flashcards
PGF2α
Effect on reproduction
Give an application example
Prostagladin: uterus contraction & cervix relaxation
最強導致 hyperalgesia 的 PGs (PGE1 /PGE2 too)
Reproduction:
- 非靈長類所分泌：uterine contraction。所以如果一個不小心就會造成流產。而在這裡有關的藥物為aspirin，會拉長分娩時間
- 在非靈長類 (cow, sow, mare, ewe & guinea pig)可把黃體 (corpus luteum) 溶解 (luteolytic hormone)，跟動物的繁殖週期有關
Application：Dinoprost
(1) 使早期懷孕流產
(2) 幫助胎兒出生（引產）
(3) 子宮蓄膿、感染的排除
(4) 反芻獸發情週期的控制（同步化），不建議用在母豬上
副作用：胎盤滯留、難產、劑量過高導致全身性問題（嘔吐、排便不順等）
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Dinoprostone
Used in labor induction
- PGE2的部分，有一個藥品名Dinoprostone會幫助子宮頸熟成 (ripening) ，讓子宮頸放鬆、變軟、擴張，如果孕婦到要分娩的時候(例如羊水已經破了)，若子宮頸還沒有打開，產科醫生就會用Dinoprostone做成的凝膠(一點點就可以)塗抹在子宮頸加速放鬆。而如果在懷孕中期塞入大量的PGE2(陰道塞劑)則會造成流產。
Misoprostol
保護胃黏膜用的藥 by forming a cytoprotective barrier
為PGE1的analog(類似物)，acting on EP3 cell –> 會降低cAMP的合成，hence increasing the HCO3 mucus, 跟胃黏膜的保護機制有關
副作用為大腸收縮造成的腹瀉腹痛，以及子宮收縮，因此懷孕的動物不建議使用。而Misoprostol 在人醫的婦產科會被用來催產(標籤外使用)
mifepristone
- 人早期懷孕的墮胎藥 (RU486)
- anti-progesterone(抗助孕素)，常會搭配misoprostol (PGE的analog)。人用在懷孕六周以內的墮胎，小動物也可以使用。
- glucocorticoid antagonist, so increasing ACTH and cortisol
- FDA approved for 人工流產 for 母犬
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TXA2 in cardiovascular system
released by platelet
TXA2與PGI2的作用相反, it causes vasoconstriction and 會幫助凝血。
compare the functions and potency PGE2、PGI2, PGF2α in cardiovascular
PGF2α:會讓血管收縮 of venules；
PGE2 、PGI2則都會讓動脈血管放鬆，其中 PGI2
為血管內皮釋放很重要的 autacoid。
以上都是kinin的biological effects
NOTE PGE2 and PGF2a cause uterine contraction
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LTC4、LTD4
LTC4、LTD4會大大的增加血管的通透性，有可能會造成過敏性休克，作用最顯著的地方為末梢的微血管。
how PGI2、PGE2 affect the renal system?
- PGI2、PGE2會利尿，以及幫助腎臟將鈉離子排出，
- 作用機制:
- 第一個為增加腎臟血流的供應 (因為是vasodilator)，
- 第二個是在腎小管作用，跟抗利尿激素ADH作用相反。在這裡，PGI2、PGE2都不是全身性的，而是腎臟自己視情況製造出來(autacoid)。在動物有壓力的情況下，EP、NE、Renin等會讓血管收縮的物質分泌會增加，造成血管收縮，讓腎臟的血流供應大大的不足而導致功能下降，因此對於有壓力情況下，腎功能的自我保護就高度仰賴腎臟自己分泌的PGI2和PGE2。
- 若是長時間或是高劑量的去阻斷PG在腎臟的產生(例如使用NSAID)，就會造成腎毒性，動物的症狀會有水腫、急性的腎衰竭、血鉀過高，而腎毒性容易出現在腎功能不好的動物。
sulfasalazine
derivative of aspirin: anti-inflammatory + 抗菌
Structure: 為水楊酸跟磺胺劑 (抗菌劑)的組合 (salicylate-sulfonamide)
Clinical use: 潰瘍性的結腸炎(ulcerative colitis) 或是發炎性的腸道疾病(Inflammatory bowel disease, IBD)。這個藥物進到腸道後，會被腸內菌分解並釋放sulfapyridine(發揮抗菌效果)和5-aminosalicylic acid(局部抗發炎)。
Pros: 這個藥特別的是吸收到全身的比率低，所以主要作用在腸道。
Side Effects & Toxicity of NSAIDs
- NSAIDs最常出現副作用的部位為消化道，嚴重的話可能會致死 (引起急性胃黏膜損傷、出血)，機制是抑制了PG的產生。
- 藥物用注射的就不傷胃這個觀念是錯的！只要會吸收、會進到身體，就會有影響。
- 副作用的症狀：胃痛、噁心、腹瀉、潰瘍、胃穿孔、胃的灼熱感 (heartburn雖然字是心臟，但指的是心窩也就是胃那邊有著燒灼感)、duodenal ulceration、gastric erosion
- 預防消化道副作用的方式
- 跟食物一起或飯後立刻服藥；
- 使用抑制胃酸的H2-blocker；
- 使用黏膜保護劑，e.g.
- Sucralfate： by forming polymer at the ulcerative site
- Misoprostol：PGE1-analog：補充胃黏膜所需要的PG；decrease acid secretion at the same time!!!
- Nephrotoxicity：NSAIDs會對腎造成毒性，因為腎臟會需要PG來保護自己。而當腎功能不好最容易觀察出來的就是水腫。
- Hepatotoxicity：有幾種NSAIDs藥物的代謝物很傷肝。
- NSAIDs會抗血液凝集，所以手術前一個禮拜要把藥物給停掉，不然手術傷口會容易出血，讓手術風險提高。
- Phenylbuyazone在人會引起骨髓的抑制(bone marrow dyscrasia惡病質)，意指骨髓造血功能下降，所以再用了一陣子，發現在人會有這個問題就下架了。
- 在年長的動物上使用NSAIDs要注意，因為牠們的肝腎功能都很差，無法代謝藥。
Side Effects & Toxicity of NSAIDs: 對酸鹼平衡造成的影響
- 水楊酸系列 (salicylate) 的NSAIDs最容易看到
- 以aspirin為例，一開始會刺激呼吸中樞，病患的呼吸會變比較高(可以幫助降溫)，但這時要注意動物的脫水狀況，因為藥物除了促進換氣，也會幫助發汗。而如果過度換氣，讓大量CO2被排掉，身體就會出現輕微的鹼中毒(respiratory alkalosis)。不過這個現象不會造成問題，因為腎臟會代償性把血液中的弱鹼bicarbonate(HCO3-)排掉，這樣子就可以平衡。
- 如果NSAIDs給的劑量過高，或是動物代謝的過慢(例如肝腎功能差的動物)，就會中毒。過多的藥物會抑制呼吸中樞，一旦抑制呼吸中樞，便會造成respiratory acidosis(因為CO2累積)，而藥物也會抑制延腦的vasomotor。Uncompensated!
NSAIDs禁忌症及注意事項
- 不可用在peptic ulcer消化性潰瘍。
- 病患在接受抗凝劑（anticoagulant）的治療時，如果沒有問清楚就開NSAIDs，就會抗凝過強，造成內出血。
- 手術前七天一定要把例行性使用的NSAIDs停掉，不然手術出血的風險很高。
- 肝腎功能很差的動物使用的話要很小心。(使用低劑量、觀察臨床反應)
- 要注意藥物與藥物的交互作用，NSAIDs跟血漿蛋白的結合力很高，會把別的藥物擠出來(變成自由態)，使其他藥物作用變得過強。
- 年長跟年幼 (pediatric)動物通常肝腎功能比較不好，使用上要注意。
- 退燒的反應中會發汗，所以會失水，要注意。
- 在貓使用NSAIDs是非常有挑戰性的，因為容易在貓體內產生毒性。目前美國FDA還沒核准在貓使用NSAIDs。(但aspirin會在貓上使用，只是給藥間隔會拉很長。)
Pharmacokinetics of salicylate
- Weak acid，容易被消化道吸收
- 主要的代謝方式：glucuronidation (也就是conjugation)
- 跟蛋白的結合率非常高(aspirin高達70~90%)，也會和動物自身賀爾蒙競爭，影響生理反應，也會在腎小管競爭分泌排除。
- 會跟口服的warfarin (oral coagulant抗凝劑) 產生交互作用
- PK部分：血漿蛋白結合的競爭 (warfarin會被擠出來，所以warfarin血中的free form濃度會上升，效果就會上升)，
- PD部分：additive anticoagulant effect (aspirin會抑制血小板，所以藥效上也會增加抗血液凝固的作用，如果抗凝血作用過強就會造成內出血。)
Phenylbutazone
- 核准的適應症：為馬的關節傷害(跛腳lameness)、老年動物的osteoarthritis。
- 好處：
- 這個藥物便宜有效，在國外養馬的地方會常用。
- 藥效非常好，因爲對COX的結合是不可逆的(讓COX沒有功能)
- PK and metabolism
- Phenyltutazone跟血漿蛋白結合高達99%
- 作用時間長(大於二十四小時)。
- 主要有兩個代謝物
- 有活性、作用時間也很長的oxyphenbutazone，
- 沒有活性的hydroxyphenylbutazone。
- 在不同物種的半衰期不一樣，在牛或人都是幾十個小時，在羊、山羊、駱駝則是十幾個小時。
1. Clinical use - 在人已經不用了(會造成骨髓抑制)，但在動物(狗跟馬)還是核准使用
- 在小動物上逐漸被COX-2 selective inhibitors取代。因爲比較安全
- 馬的關節傷害(跛腳) 還是有持續使用
- Side effect
- 長期使用Phenylbutazone會使本身的血中濃度下降，因為會誘導肝臟酵素（hepatic microsomal enzyme）來代謝。
- 因為在牛或羊半衰期都很長，投予這個藥物可能會造成殘留，所以避免在產食動物上使用
- 在消化道、腎臟、肝臟都會產生毒性。
- Bone marrow dyscrasia in human
Flunixin Meglumine
- 為nicotinic acid的derivative。
- 美國FDA核准可以使用在馬
- 比較特殊的一點(適合出考題)，止痛的作用非常長效(potency好)，所以對內臟疼痛或腹痛有一定的效果。Note most NSAID, including aspirin are not effective to visceral pain
- Clinical Use
- 馬：會用在手術後疼痛的控制 (postoperative algesia)。(常用的有Flunixin, carprofen, phenylbutazone)。；腹痛，可見在處理內臟疼痛很有效果
- 牛：退燒、抗發炎、處理急性的乳腺炎，但如果乳腺炎包含細菌感染，就還要加抗菌的藥物；
- 狗：可以用在敗血性休克。
- 副作用：主要產生的部位是在消化道, causing Gl disturbance。
