NSAID Flashcards
PGF2α
Effect on reproduction
Give an application example
Prostagladin: uterus contraction & cervix relaxation
最強導致 hyperalgesia 的 PGs (PGE1 /PGE2 too)
Reproduction:
- 非靈長類所分泌：uterine contraction。所以如果一個不小心就會造成流產。而在這裡有關的藥物為aspirin，會拉長分娩時間
- 在非靈長類 (cow, sow, mare, ewe & guinea pig)可把黃體 (corpus luteum) 溶解 (luteolytic hormone)，跟動物的繁殖週期有關
Application：Dinoprost
(1) 使早期懷孕流產
(2) 幫助胎兒出生（引產）
(3) 子宮蓄膿、感染的排除
(4) 反芻獸發情週期的控制（同步化），不建議用在母豬上
副作用：胎盤滯留、難產、劑量過高導致全身性問題（嘔吐、排便不順等）
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Dinoprostone
Used in labor induction
- PGE2的部分，有一個藥品名Dinoprostone會幫助子宮頸熟成 (ripening) ，讓子宮頸放鬆、變軟、擴張，如果孕婦到要分娩的時候(例如羊水已經破了)，若子宮頸還沒有打開，產科醫生就會用Dinoprostone做成的凝膠(一點點就可以)塗抹在子宮頸加速放鬆。而如果在懷孕中期塞入大量的PGE2(陰道塞劑)則會造成流產。
Misoprostol
保護胃黏膜用的藥 by forming a cytoprotective barrier
為PGE1的analog(類似物)，acting on EP3 cell –> 會降低cAMP的合成，hence increasing the HCO3 mucus, 跟胃黏膜的保護機制有關
副作用為大腸收縮造成的腹瀉腹痛，以及子宮收縮，因此懷孕的動物不建議使用。而Misoprostol 在人醫的婦產科會被用來催產(標籤外使用)
mifepristone
- 人早期懷孕的墮胎藥 (RU486)
- anti-progesterone(抗助孕素)，常會搭配misoprostol (PGE的analog)。人用在懷孕六周以內的墮胎，小動物也可以使用。
- glucocorticoid antagonist, so increasing ACTH and cortisol
- FDA approved for 人工流產 for 母犬
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TXA2 in cardiovascular system
released by platelet
TXA2與PGI2的作用相反, it causes vasoconstriction and 會幫助凝血。
compare the functions and potency PGE2、PGI2, PGF2α in cardiovascular
PGF2α:會讓血管收縮 of venules；
PGE2 、PGI2則都會讓動脈血管放鬆，其中 PGI2
為血管內皮釋放很重要的 autacoid。
以上都是kinin的biological effects
NOTE PGE2 and PGF2a cause uterine contraction
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LTC4、LTD4
LTC4、LTD4會大大的增加血管的通透性，有可能會造成過敏性休克，作用最顯著的地方為末梢的微血管。
how PGI2、PGE2 affect the renal system?
- PGI2、PGE2會利尿，以及幫助腎臟將鈉離子排出，
- 作用機制:
- 第一個為增加腎臟血流的供應 (因為是vasodilator)，
- 第二個是在腎小管作用，跟抗利尿激素ADH作用相反。在這裡，PGI2、PGE2都不是全身性的，而是腎臟自己視情況製造出來(autacoid)。在動物有壓力的情況下，EP、NE、Renin等會讓血管收縮的物質分泌會增加，造成血管收縮，讓腎臟的血流供應大大的不足而導致功能下降，因此對於有壓力情況下，腎功能的自我保護就高度仰賴腎臟自己分泌的PGI2和PGE2。
- 若是長時間或是高劑量的去阻斷PG在腎臟的產生(例如使用NSAID)，就會造成腎毒性，動物的症狀會有水腫、急性的腎衰竭、血鉀過高，而腎毒性容易出現在腎功能不好的動物。
sulfasalazine
derivative of aspirin: anti-inflammatory + 抗菌
Structure: 為水楊酸跟磺胺劑 (抗菌劑)的組合 (salicylate-sulfonamide)
Clinical use: 潰瘍性的結腸炎(ulcerative colitis) 或是發炎性的腸道疾病(Inflammatory bowel disease, IBD)。這個藥物進到腸道後，會被腸內菌分解並釋放sulfapyridine(發揮抗菌效果)和5-aminosalicylic acid(局部抗發炎)。
Pros: 這個藥特別的是吸收到全身的比率低，所以主要作用在腸道。
Side Effects & Toxicity of NSAIDs
- NSAIDs最常出現副作用的部位為消化道，嚴重的話可能會致死 (引起急性胃黏膜損傷、出血)，機制是抑制了PG的產生。
- 藥物用注射的就不傷胃這個觀念是錯的！只要會吸收、會進到身體，就會有影響。
- 副作用的症狀：胃痛、噁心、腹瀉、潰瘍、胃穿孔、胃的灼熱感 (heartburn雖然字是心臟，但指的是心窩也就是胃那邊有著燒灼感)、duodenal ulceration、gastric erosion
- 預防消化道副作用的方式
- 跟食物一起或飯後立刻服藥；
- 使用抑制胃酸的H2-blocker；
- 使用黏膜保護劑，e.g.
- Sucralfate： by forming polymer at the ulcerative site
- Misoprostol：PGE1-analog：補充胃黏膜所需要的PG；decrease acid secretion at the same time!!!
- Nephrotoxicity：NSAIDs會對腎造成毒性，因為腎臟會需要PG來保護自己。而當腎功能不好最容易觀察出來的就是水腫。
- Hepatotoxicity：有幾種NSAIDs藥物的代謝物很傷肝。
- NSAIDs會抗血液凝集，所以手術前一個禮拜要把藥物給停掉，不然手術傷口會容易出血，讓手術風險提高。
- Phenylbuyazone在人會引起骨髓的抑制(bone marrow dyscrasia惡病質)，意指骨髓造血功能下降，所以再用了一陣子，發現在人會有這個問題就下架了。
- 在年長的動物上使用NSAIDs要注意，因為牠們的肝腎功能都很差，無法代謝藥。
Side Effects & Toxicity of NSAIDs: 對酸鹼平衡造成的影響
- 水楊酸系列 (salicylate) 的NSAIDs最容易看到
- 以aspirin為例，一開始會刺激呼吸中樞，病患的呼吸會變比較高(可以幫助降溫)，但這時要注意動物的脫水狀況，因為藥物除了促進換氣，也會幫助發汗。而如果過度換氣，讓大量CO2被排掉，身體就會出現輕微的鹼中毒(respiratory alkalosis)。不過這個現象不會造成問題，因為腎臟會代償性把血液中的弱鹼bicarbonate(HCO3-)排掉，這樣子就可以平衡。
- 如果NSAIDs給的劑量過高，或是動物代謝的過慢(例如肝腎功能差的動物)，就會中毒。過多的藥物會抑制呼吸中樞，一旦抑制呼吸中樞，便會造成respiratory acidosis(因為CO2累積)，而藥物也會抑制延腦的vasomotor。Uncompensated!
NSAIDs禁忌症及注意事項
- 不可用在peptic ulcer消化性潰瘍。
- 病患在接受抗凝劑（anticoagulant）的治療時，如果沒有問清楚就開NSAIDs，就會抗凝過強，造成內出血。
- 手術前七天一定要把例行性使用的NSAIDs停掉，不然手術出血的風險很高。
- 肝腎功能很差的動物使用的話要很小心。(使用低劑量、觀察臨床反應)
- 要注意藥物與藥物的交互作用，NSAIDs跟血漿蛋白的結合力很高，會把別的藥物擠出來(變成自由態)，使其他藥物作用變得過強。
- 年長跟年幼 (pediatric)動物通常肝腎功能比較不好，使用上要注意。
- 退燒的反應中會發汗，所以會失水，要注意。
- 在貓使用NSAIDs是非常有挑戰性的，因為容易在貓體內產生毒性。目前美國FDA還沒核准在貓使用NSAIDs。(但aspirin會在貓上使用，只是給藥間隔會拉很長。)
Pharmacokinetics of salicylate
- Weak acid，容易被消化道吸收
- 主要的代謝方式：glucuronidation (也就是conjugation)
- 跟蛋白的結合率非常高(aspirin高達70~90%)，也會和動物自身賀爾蒙競爭，影響生理反應，也會在腎小管競爭分泌排除。
- 會跟口服的warfarin (oral coagulant抗凝劑) 產生交互作用
- PK部分：血漿蛋白結合的競爭 (warfarin會被擠出來，所以warfarin血中的free form濃度會上升，效果就會上升)，
- PD部分：additive anticoagulant effect (aspirin會抑制血小板，所以藥效上也會增加抗血液凝固的作用，如果抗凝血作用過強就會造成內出血。)
Phenylbutazone
- 核准的適應症：為馬的關節傷害(跛腳lameness)、老年動物的osteoarthritis。
- 好處：
- 這個藥物便宜有效，在國外養馬的地方會常用。
- 藥效非常好，因爲對COX的結合是不可逆的(讓COX沒有功能)
- PK and metabolism
- Phenyltutazone跟血漿蛋白結合高達99%
- 作用時間長(大於二十四小時)。
- 主要有兩個代謝物
- 有活性、作用時間也很長的oxyphenbutazone，
- 沒有活性的hydroxyphenylbutazone。
- 在不同物種的半衰期不一樣，在牛或人都是幾十個小時，在羊、山羊、駱駝則是十幾個小時。
1. Clinical use - 在人已經不用了(會造成骨髓抑制)，但在動物(狗跟馬)還是核准使用
- 在小動物上逐漸被COX-2 selective inhibitors取代。因爲比較安全
- 馬的關節傷害(跛腳) 還是有持續使用
- Side effect
- 長期使用Phenylbutazone會使本身的血中濃度下降，因為會誘導肝臟酵素（hepatic microsomal enzyme）來代謝。
- 因為在牛或羊半衰期都很長，投予這個藥物可能會造成殘留，所以避免在產食動物上使用
- 在消化道、腎臟、肝臟都會產生毒性。
- Bone marrow dyscrasia in human
Flunixin Meglumine
- 為nicotinic acid的derivative。
- 美國FDA核准可以使用在馬
- 比較特殊的一點(適合出考題)，止痛的作用非常長效(potency好)，所以對內臟疼痛或腹痛有一定的效果。Note most NSAID, including aspirin are not effective to visceral pain
- Clinical Use
- 馬：會用在手術後疼痛的控制 (postoperative algesia)。(常用的有Flunixin, carprofen, phenylbutazone)。；腹痛，可見在處理內臟疼痛很有效果
- 牛：退燒、抗發炎、處理急性的乳腺炎，但如果乳腺炎包含細菌感染，就還要加抗菌的藥物；
- 狗：可以用在敗血性休克。
- 副作用：主要產生的部位是在消化道, causing Gl disturbance。
Acetaminophen
- Pharmalogical effects
- 有止痛跟退燒效果。
- 完全沒有抗發炎的效果 (現在還是不確定為什麼，很有可能是跟抑制COX-3有關係)。
- Metabolism / side effect
- 代謝物會造成肝腎毒性。
- 主要的代謝方式為conjugation，一旦代謝物的量過多，就會進行cytochrome P450的氧化反應，這個氧化反應會產生活性代謝物，這邊的活性代謝物若是沒有清除掉，就會造成肝跟腎的毒性。
- 而acetaminophen也可跟COX反應，會產生可被glutathione中和掉的代謝物出來。
- 藥物的代謝在貓尤其重要，因為貓很快就會進行氧化反應，會很快把細胞的glutathione給耗盡，耗盡之後，這些氧化代謝物就會造成中毒(像是嘔吐)，也會影響到血液中的紅血球，造成血紅素變性(methemoglobinemia)，另外也會讓hemoglobulin denature而形成Heinz body。
- 安全性：
- 這個藥在動物使用上安全性低
- 但用在人很安全，前提是每日累積劑量4g
Ibuprofen
- Non selective COX-inhibitor
- 最早出來的profen，結構簡單，Ketoprofen則是比較晚出來的，而之後又有carprofen的出現。
- 雖然potency不高，但代謝快，安全性較高(在人)。
- 不會在動物上使用，因為對動物的安全性差: Gl irritation /bleeding
- 可是在人安全性是高的，小兒科給嬰兒的退燒藥通常就是acetaminophen，可是acetaminophen沒有抗發炎的效果，而如果需要抗發炎的NSAIDs，就通常會用Ibuprofen。
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Ketoprofen
- non-selective COX inhibitor
- 在高濃度會抑制LOX，
- 增加proteoglycan的合成(對關節骨骼肌肉的問題有幫助)，除了止痛消炎，也可幫助關節中潤滑液的生成。
- 美國FDA approval：在馬的骨關節的問題 (musculoskeletal and joint disorder)，可以使用Ketoprofen
- 副作用比flunixin、phenylbutazone還要小，且半衰期短。
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Carprofen
- specific！！對COX-2的選擇性比對COX-1選擇性高達一百倍。
- FDA approval: 在狗的術後疼痛(軟組織相關關節的手術)。
- 常會用在馬手術後疼痛的控制（others: flunixin
- 止痛、抗發炎，可以吃短期也可以吃長期。
- 在狗的半衰期是五到九個小時，在貓則是二十個小時。
- protein binding一樣很高(99%)。
- 代謝先氧化反應再glucuronidation，最後再排掉。有70-80%會從糞便排出，因為代謝物會進行肝腸循環。
- 出血/Gl等消化道_副作用比較小。_
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Naproxen
- 獸醫界主要是用在馬，在馬的安全區間大，比phenylbutazone效果更好。
- 主要用在馬的關節或肌肉(不小心拉傷或是運動傷害、蹄葉炎或是跛腳)。
- 小動物少用，因為毒性比較大。
- 半衰期超過10小時！
- 在馬半衰期四個小時，服藥之後通常需要五到七天才會慢慢出現藥效
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Sulindac
- Pro-drug NSAID: Active metabolite–> long duration of acting
- Sulindac會進行肝腸循環，所以半衰期的表上會出現兩個數字。
- 會轉換成為Sulfoxide的代謝物，這個代謝物會進入到膽汁並進入到小腸，被吸收並進入到血液中。這個代謝物是有活性的，所以經由肝腸循環，半衰期會被延長。
- .藥物本身是前驅藥(半衰期較短)，而活性代謝物會進入肝腸循環，因此半衰期較長。
G
M
T
Y
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Meclofenamic Acid
- 主要用在狗跟馬。
- 特性是藥效的onset比較慢。[36~96hr]
- 由肝臟氧化代謝(P450)。
- Theroeutic window非常的窄，所以劑量要小心 (strict dosing regimen)。
- 在馬會用在關節的問題、蹄葉炎 (laminitis)、跛腳。
- 年紀大的狗會有骨關節炎 (osteoarthritis)，也會使用。
Diclofenac
- 就是夜市廣告中肌樂的成分。
- 在人是很重要的藥，因為效果非常強。Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic
- 有長效型也有注射劑型。
- Synovial fluid accumulation
- 對關節的好處是，藥會跑到關節囊液裡。
- 處理慢性發炎關節問題，包括osteoarthritis、類風溼性關節炎rheumatoid arthritis、慢性肌肉關節疼痛。
- 不良反應跟一般的NSAIDs一樣，主要是消化道問題。
- 半衰期短（1-2 hr），排除算是快。
- 曾經對禿鷹造成浩劫→Asian Vulture Crisis，在禁了有毒的用藥Diclofenac後數量便逐漸回升。減少的原因為某些國家如巴基斯坦，準用Diclofenac在產食動物如牛，如果牛死掉之後，會用天葬便會讓禿鷹吃到，就讓禿鷹中毒(急性腎毒性)了。
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Teoxalin
- 會抑制COX跟LOX (lipoxygenase)，也就是抑制PG和leukotriene的生成。
- FDA approval: 在狗的控制疼痛跟發炎 caused by musculoskeletal disorders
- 有可能對過敏性的症狀有效。
- 跟血漿蛋白結合率極高(99%)。
- 產生_active metabolit_e: TPA(tepoxalin pyrazole acid)，半衰期很長(十三個小時)。
- 本身的半衰期較短，為兩小時。
- 在消化道的副作用比其他的NSAIDs普遍還少→優勢。
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Etodolac
- COX-2 SELECTIVE (有一定的選擇性)。
- 用在狗的退化性關節問題。（musculoskeletal and joint disorders）
- 代謝主要是glucuronidation，由膽汁分泌再進入肝腸循環。
- long half life in dogs在狗的半衰期為十到十四個小時。
- 可能會造成角膜乾眼症 (Keratoconjunctivitis sicca)
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Firocoxib
針對COX-2
- Deracoxib 經常用在狗的 osteoarthritis。
- 也可以用在術後疼痛，有一定的效果，因為傷口的疼痛也跟發炎有關係。
- 在狗，deracoxib 半衰期是三小時，firocoxib 是八小時。
- .與血漿蛋白的結合率一樣很高(超過 90%)。
- 優點是副作用比較小
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Deracoxib &
針對COX-2
- Deracoxib 經常用在狗的 osteoarthritis。
- 也可以用在術後疼痛，有一定的效果，因為傷口的疼痛也跟發炎有關係。
- 在狗，deracoxib 半衰期是三小時，firocoxib 是八小時。
- .與血漿蛋白的結合率一樣很高(超過 90%)。
- 優點是副作用比較小，缺點是貴
G
M
T
Y
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Meloxicam
- 主要抑制COX-2。
- long half life (12~36 for dogs and 37 for cats)
- DOG: 用在狗的骨關節的發炎和疼痛。
- 貓：
- 也可以用，作為術後疼痛、發言的控制。
- postoperative pain and inflammation associated with orthopedic surgery, ovariohysterectomy, and castration when administered prior to surgery
- 但若是在貓重複使用，有報告指出會造成腎衰竭，甚至死亡。
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osteoarthritis簡介與其用藥
- steoarthritis為退化性關節炎，在狗越來越多，就是軟骨漸行性退化(磨損速度大於合成速度)，就會接受NSAIDs治療。
- 也有一個說法，NSAIDs對骨關節炎的幫助是因為疼痛有改善，而不是抗發炎的效果。
- 治療策略有好幾個，第一個為清除自由基的藥物；第二個是想辦法增加軟骨或關節潤滑液的產生。
- Therapeutic Strategies
- 自由基的清除(superoxide dismutase)的藥物為orgotein，它是一個酵素，所以需要關節內注射。
- 可以補充polysulfated glycosaminoglycan，就是類似軟骨的成分，但效果有限，因為還要經過消化吸收，通過血液再送到關節。
- 可使用Hyaluronic acid玻尿酸來補充關節內的潤滑液 synovial fluid。
- 一種便宜的化學溶劑DMSO，局部塗抹在馬的關節部位，據教科書說，有輕微抗發炎、止痛和清除自由基的效果。
Orgotein
- for treatment of osteoarthritis退化性關節炎
- 是一種metalloprotein，含有copper跟zinc。
- endogenous superoxide dismutase: 為內生性酵素，可清除自由基。
- 一般來講，需要_二到六週_來發揮作用。
- 當馬的關節出問題，越早治療(關節內注射)越有效。【otherwise free radicals would aggregate too much!!!】
- 如果拖太久(超過兩個禮拜)才給藥，藥效只剩下49%。
- Wide margin of safety: 因為是身體內生性天然的酵素，所以若是正確的施打在關節內，安全性很高。
DMSO
一種便宜的化學溶劑DMSO，局部塗抹在馬的關節部位，據教科書說，有輕微抗發炎、止痛和清除自由基的效果。
